Hatóanyagok: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg filmtabletta
Miért alkalmazzák a Sovaldit? Mire való?
A Sovaldi hatóanyaga a sofosbuvir, amelyet a hepatitis C vírusfertőzés kezelésére alkalmaznak 18 éves és idősebb felnőtteknél.
A hepatitis C vírus által okozott májfertőzés. Ez a gyógyszer úgy működik, hogy csökkenti a hepatitis C vírus mennyiségét a szervezetben, és egy bizonyos idő elteltével eltávolítja a vírust a vérből.
A Sovaldit mindig más gyógyszerekkel együtt kell szedni, mivel önmagában nincs hatása.
Általában a következőkkel szedik:
- ribavirin, vagy
- alfa -peginterferon és ribavirin
Nagyon fontos, hogy elolvassa a Sovaldival együtt szedett egyéb gyógyszerek betegtájékoztatóját is.
Ha kérdése van a gyógyszereivel kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Ellenjavallatok Amikor a Sovaldi -t nem szabad használni
Ne szedje a Sovaldit
- ha allergiás a szofoszbuvirra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére
- Ha ez vonatkozik Önre, azonnal értesítse orvosát.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Sovaldi szedése előtt?
A Sovaldit mindig más gyógyszerekkel együtt kell szedni (lásd a fenti 1. szakaszt). A gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével, ha:
- ha májbetegsége van a hepatitis C -n kívül, például ha májátültetésre vár
- ha hepatitisz B -ben szenved, mivel kezelőorvosa alaposabban ellenőrizheti Önt
- veseproblémái vannak. Beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével, ha súlyos veseproblémái vannak, vagy vese dialízis alatt áll, mert a Sovaldi hatásait súlyos veseproblémákban szenvedő betegeknél nem vizsgálták teljes mértékben.
Vérvizsgálat
Orvosa bizonyos vérvizsgálatokat végez a Sovaldi -kezelés előtt, alatt és után. Ilyen módon az orvos:
- döntse el, hogy mely gyógyszereket és milyen hosszú ideig vegyen be a Sovaldi -val;
- győződjön meg arról, hogy a kezelés hatékony volt, és már nem rendelkezik hepatitis C vírussal.
Gyermekek és serdülők
Ne adja ezt a gyógyszert gyermekeknek és 18 év alatti serdülőknek. A Sovaldi gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazását még nem vizsgálták.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják a Sovaldi hatást
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, beleértve a növényi gyógyszereket és a vény nélkül kapható gyógyszereket is.
Különösen ne szedje a Sovaldi -t, ha az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi:
- rifampicin (antibiotikum fertőzések, például tuberkulózis kezelésére);
- Orbáncfű (Hypericum perforatum, depresszió kezelésére használt gyógynövény);
- karbamazepin és fenitoin (epilepszia kezelésére és görcsök megelőzésére használt gyógyszerek), mivel ezek a gyógyszerek csökkenthetik a Sovaldi hatékonyságát.
További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és fogamzásgátlás
A Sovaldi és ribavirin együttes alkalmazása miatt kerülni kell a terhességet. A ribavirin nagyon káros lehet a magzatra. Ön és partnere köteles különleges óvintézkedéseket tenni a szexuális tevékenység során, ha fennáll a terhesség lehetősége.
- A Sovaldit általában ribavirinnel együtt alkalmazzák. A ribavirin károsíthatja a magzatot. Ezért nagyon fontos, hogy Ön (vagy partnere) elkerülje a teherbeesést a kezelés alatt.
- Önnek vagy partnerének hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezelés alatt és után. Nagyon fontos, hogy nagyon figyelmesen olvassa el a ribavirin betegtájékoztatójának "Terhesség" című részét. Kérdezze meg kezelőorvosát, hogy melyik hatékony fogamzásgátló módszer alkalmas az Ön számára.
- Ha Ön vagy partnere teherbe esik a Sovaldi -kezelés alatt vagy az azt követő hónapokban, azonnal forduljon orvosához.
Etetési idő
A Sovaldi-kezelés alatt nem szabad szoptatnia. Nem ismert, hogy a Sofosbuvir, a Sovaldi hatóanyaga bejut -e az anyatejbe.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Sovaldi és a hepatitis C fertőzés kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazás során a betegek fáradtságot, szédülést, homályos látást és csökkent figyelmet tapasztaltak. Ha ezen mellékhatások bármelyikét észleli, ne vezessen gépjárművet, és ne használjon szerszámokat vagy gépeket.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Sovaldi alkalmazása: Adagolás
Ezt a gyógyszert mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Ajánlott adag
Az ajánlott adag naponta egyszer egy tabletta, étkezés közben. Kezelőorvosa megmondja, mennyi ideig kell szedni a Sovaldit.
A tablettát egészben, rágás, törés vagy törés nélkül nyelje le, mert nagyon keserű íze van. Tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha nehezen tudja lenyelni a tablettákat.
A Sovaldi -t mindig a hepatitis C kezelésére használt egyéb gyógyszerekkel együtt kell szedni.
Ha a Sovaldi bevételét követő 2 órán belül hány, vegyen be egy másik tablettát. Ha 2 óra bevétel után hány, ne vegyen be újabb tablettát a következő adagig a kijelölt időpontban.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Sovaldit vett be?
Ha az előírtnál több Sovaldit vett be
Ha véletlenül az ajánlottnál nagyobb adagot vett be, azonnal forduljon orvosához vagy a legközelebbi sürgősségi osztályhoz. Vigye magával a tablettákat tartalmazó üveget, hogy könnyen elmagyarázza, mit vett be.
Ha elfelejtette bevenni a Sovaldi -t
Fontos, hogy ne felejtsük el a gyógyszer egyetlen adagját sem.
Ha kihagyott egy adagot:
- és ha a Sovaldi szokásos bevételétől számított 18 órán belül észreveszi, akkor a lehető leghamarabb vegye be a tablettát. Ezután vegye be a következő adagot a szokásos időben.
- és ha 18 vagy több órát észlel a Sovaldi szokásos bevétele után, várjon, és vegye be a következő adagot a szokásos időben.Ne vegyen be kétszeres adagot (két adagot egymás közelében).
Ne hagyja abba a Sovaldi szedését
Ne hagyja abba a gyógyszer szedését, hacsak kezelőorvosa nem mondja. Nagyon fontos a teljes kezelés befejezése, hogy a gyógyszerek esélyt kapjanak a hepatitis C vírusfertőzés leküzdésére.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Mellékhatások Melyek a Sovaldi mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Amikor a Sovaldi -t ribavirinnel vagy alfa -peginterferonnal és ribavirinnel együtt szedik, az alábbi mellékhatások közül egyet vagy többet tapasztalhat:
Nagyon gyakori mellékhatások
(10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet)
- láz, hidegrázás, influenzaszerű tünetek
- hasmenés, hányinger, hányás
- alvászavar (álmatlanság)
- fáradtnak és ingerültnek érzi magát
- fejfájás
- kiütés, viszketés
- étvágytalanság
- szédül
- izomfájdalmak, ízületi fájdalmak
- légszomj, köhögés A vérvizsgálatok a következőket mutathatják:
- alacsony vörösvérsejtszám (vérszegénység); a jelek lehetnek fáradtságérzet, fejfájás, légszomj fizikai terhelés során
- alacsony fehérvérsejtszám (neutropenia); A tünetek közé tartozhat több fertőzés, láz és hidegrázás vagy torokfájás vagy szájfekély
- alacsony vérlemezkeszám
- májváltozások (ezt a bilirubin nevű anyag nagyobb mennyisége mutatja a vérben)
Gyakori mellékhatások
(10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet)
- hangulatváltozások, depressziós hangulat, szorongás és izgatottság
- homályos látás
- súlyos fejfájás (migrén), memóriavesztés, koncentrációvesztés
- fogyás
- légszomj fizikai terhelés alatt
- gyomorfájdalom, székrekedés, szájszárazság, emésztési zavarok, savas reflux
- hajhullás és hajhullás
- száraz bőr
- hátfájás, izomgörcsök
- mellkasi fájdalom, gyengeség érzése
- megfázás (nasopharyngitis)
- Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, tájékoztassa kezelőorvosát.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszer segítségével. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A palackon és a dobozon feltüntetett lejárati idő ({EXP}) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Mit tartalmaz a Sovaldi?
- A készítmény hatóanyaga a sofosbuvir. 400 mg szofoszbuvirt tartalmaz filmtablettánként.
- A többi összetevő az
- A tabletta magja: mannit, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz -nátrium, vízmentes kolloid szilícium -dioxid, magnézium -sztearát.
- Bevonó film: polivinil -alkohol, titán -dioxid, makrogol 3350, talkum, sárga vas -oxid.
A Sovaldi megjelenésének leírása és a csomag tartalma
A filmtabletta sárga, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán "GSI", másik oldalán "7977" mélynyomással.
Minden palack szilikagél szárítószert tartalmaz, amelynek a tabletták védelme érdekében a palackban kell maradnia.
A következő csomagolási méretek állnak rendelkezésre: külső dobozok, amelyek 1 üveg 28 filmtablettát és 84 (3 palack 28) filmtablettát tartalmaznak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
SOVALDI 400 MG TABLETTA FÓLIÁVAL BEVONATT
▼ A gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors azonosítását. Kérjük az egészségügyi szakembereket, hogy jelentsék fel a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8. Szakaszt.
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
400 mg szofoszbuvirt tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Kapszula alakú, sárga filmtabletta, 20 mm x 9 mm méretű, egyik oldalán "GSI", másik oldalán "7977" mélynyomással.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
A Sovaldi más gyógyszerekkel kombinálva javallt krónikus hepatitis C kezelésére (krónikus hepatitis CFelnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
A hepatitis C vírus (HCV) genotípusának specifikus aktivitását lásd a 4.4 és 5.1 pontban.
04.2 Adagolás és alkalmazás
A Sovaldi -kezelést a CHC -ben szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és ellenőriznie.
Adagolás
Az ajánlott adag naponta egyszer egy 400 mg -os tabletta, szájon át, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont).
A Sovaldit más gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni. A Sovaldi monoterápia nem javasolt (lásd 5.1 pont). Kérjük, olvassa el a Sovaldi -val együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A Sovaldi -val együtt adandó ajánlott gyógyszer (ek) és a kombinált terápia időtartama az 1. táblázatban látható.
1. táblázat: A Sovaldival együtt alkalmazandó ajánlott gyógyszer (ek) és a kombinált terápia kezelésének időtartama
* Ide tartoznak a humán immunhiányos vírussal (HIV) együtt fertőzött betegek is.
a Korábban kezelt 1. genotípusú HCV -vel fertőzött betegek esetében nincs adat a Sovaldi, a ribavirin és az alfa -peginterferon kombinációjáról (lásd 4.4 pont).
b Fontolóra kell venni a terápia időtartamának meghosszabbítását 12 hét és 24 hét között, különösen azoknál az alcsoportoknál, amelyek egy vagy több olyan tényezővel rendelkeznek, amelyek történelmileg összefüggésben állnak az interferon-alapú terápiák alacsony válaszarányával (pl. előrehaladott fibrózis / cirrhosis, emelkedett bazális víruskoncentráció) , fekete etnikai hovatartozás, nem CC IL28B genotípus, előzetes válaszhiány az alfa-peginterferon és ribavirin kezelésre).
c Lásd Különleges betegpopulációk: Májtranszplantációra váró betegek.
A Sovaldi -val együtt alkalmazott ribavirin adagja a testtömegtől függ (szájon át, két adagra osztva, étkezés közben.
Más HCV közvetlen hatású vírusellenes szerekkel történő egyidejű alkalmazásról lásd a 4.4 pontot.
Az adag módosítása
A Sovaldi adagjának csökkentése nem javasolt.
Ha a szofoszbuvirt alfa -peginterferonnal kombinálva alkalmazzák, és a beteg súlyos mellékhatást tapasztal, amely potenciálisan ezzel a gyógyszerrel kapcsolatos, akkor az alfa -peginterferon adagját csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni. Az alfa -peginterferon adagjának csökkentésével és / vagy abbahagyásával kapcsolatos további információkért tekintse meg az alfa -peginterferon alkalmazási előírását.
Ha a beteg súlyos mellékhatást tapasztal, amely potenciálisan a ribavirinnel kapcsolatos, a ribavirin adagját meg kell változtatni, vagy szükség esetén abba kell hagyni, amíg a mellékhatás megszűnik vagy kevésbé súlyos. A 2. táblázat a beteg hemoglobin -koncentrációja és a szívműködés alapján dózismódosításokkal és megszakításokkal kapcsolatos tanácsokat tartalmaz.
2. táblázat: Tanácsok a ribavirin adagjának módosításához, ha Sovaldi -val együtt alkalmazzák
Miután a ribavirin abbahagyását laboratóriumi rendellenesség vagy klinikai megnyilvánulás miatt abbahagyták, megkísérelhető a ribavirin napi 600 mg -os adagjának folytatása, majd az adag napi 800 mg -ra történő emelése. Azonban ajánlott a ribavirin adagját eredeti értéke (1000 mg-1200 mg naponta).
Az adminisztráció megszakítása
Ha a Sovaldi -val kombinált egyéb gyógyszerekkel történő kezelést véglegesen leállítják, a Sovaldi alkalmazását is abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).
Speciális betegpopulációk
Idős államporgárok
Idős betegeknél az adag módosítása nem indokolt (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a Sovaldi adagjának módosítására. A Sovaldi biztonságosságát és megfelelő adagját nem állapították meg súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomeruláris szűrési arány [becsült glomeruláris szűrési sebesség, eGFR] 2) vagy végstádiumú vesebetegség (végstádiumú vesebetegségHemodialízist igénylő betegek (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B vagy C osztály) nincs szükség a Sovaldi adagjának módosítására (lásd 5.2 pont). A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél nem igazolták.
Májtranszplantációra váró betegek
A májtranszplantációra váró betegeknél a Sovaldi -kezelés időtartamát az egyes betegekre vonatkozó lehetséges előnyök és kockázatok értékelése alapján kell meghatározni (lásd 5.1 pont).
Májtranszplantált betegek
A Sovaldi -t ribavirinnel kombinálva 24 hétig ajánlják májtranszplantált betegeknél. A ribavirin kezdő adagja 400 mg szájon át, két adagra osztva, étkezés közben. Ha a ribavirin kezdő adagja jól tolerálható, az adag fokozatosan emelhető napi maximum 1000-1200 mg-ra (1000 mg 75 kg-nál kisebb súlyú betegeknél és 1200 mg 75 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél és 1200 mg 75 kg -nál kisebb testtömegű betegek). 75 kg -ig). Ha a ribavirin kezdő adagját nem jól tolerálják, az adagot a klinikailag indokolt módon csökkenteni kell a hemoglobinszint alapján (lásd 5.1 pont).
Gyermekpopuláció
A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták.
Az alkalmazás módja
A filmtabletta szájon át alkalmazható. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a tablettát egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad rágni vagy összetörni, mivel a hatóanyag keserű ízű. A tablettát étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).
Tájékoztatni kell a betegeket, hogy ha az új tabletta bevételét követő 2 órán belül hánynak, vagy ha több mint 2 órával hánynak, akkor nincs szükség további adagra. Ezek az ajánlások a sofosbuvir és a GS-331007 abszorpciós kinetikáján alapulnak, ami azt sugallja, hogy az adag nagy része az adagolást követő 2 órán belül felszívódik.
Ha egy adag kimarad, és ez a szokásos beviteli idő után 18 órán belül következik be, a betegeket tanácsolni kell, hogy a lehető leghamarabb vegye be a tablettát; a következő adagot a szokásos időben kell bevenni. Ha ez több mint 18 óra elteltével következik be, a betegeket tanácsolni kell, hogy várjanak, és a szokásos időben vegye be a következő adagot. A betegeket tanácsolni kell, hogy ne vegyenek be kétszeres adagot.
04.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Általános figyelmeztetések
A Sovaldi nem javallt monoterápiaként, és más gyógyszerekkel együtt kell felírni a hepatitis C vírusfertőzés kezelésére. Ha a Sovaldi -val kombinált egyéb gyógyszerekkel történő kezelést véglegesen abbahagyják, a Sovaldi alkalmazását is meg kell szakítani (lásd. 4.2. szakasz). A Sovaldi -kezelés megkezdése előtt olvassa el a közösen előírt gyógyszerek alkalmazási előírását.
Súlyos bradycardia és szívblokk
Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a Sovaldi -t Daklinza -val és amiodaronnal együtt alkalmazzák, más, szívritmust csökkentő gyógyszerekkel együtt vagy anélkül. A mechanizmust nem hozták létre.
Az amiodaron egyidejű alkalmazását a sofosbuvir és a közvetlen hatású vírusellenes szerek (DAA) klinikai fejlődése korlátozta. Az esetek halálosak lehetnek, ezért a Sovaldi + Daklinza -val kezelt betegeknél az amiodaront csak akkor szabad alkalmazni, ha alternatív antiaritmiás terápiák nem állnak rendelkezésre. Tolerálható vagy ellenjavallt .
Ha szükségesnek ítélik az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor a Sovaldi + Daklinza -kezelés megkezdésekor a betegeket gondosan ellenőrizni kell. Azokat a betegeket, akiknél magas a bradyarritmia kockázata, 48 órán keresztül folyamatosan monitorozni kell megfelelő klinikai körülmények között.
Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt megfelelő megfigyelést kell előírni azoknál a betegeknél is, akik az elmúlt hónapokban abbahagyták az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a Sovaldi-kezelést a Daklinza-val kombinálva.
Valamennyi beteget, akiket a Sovaldi + Daklinza -val amiodaronnal kombinálva, más, szívritmust csökkentő gyógyszerekkel együtt vagy anélkül kezelnek, figyelmeztetni kell a bradycardia és a szívblokk tüneteire is, és javasolni kell, hogy sürgős orvosi segítséget kérjenek, ha azok megjelennek.
Korábban kezelt, 1., 4., 5. és 6. genotípusú HCV -fertőzésben szenvedő betegek
A Sovaldit nem vizsgálták a 3. fázisú vizsgálatban, korábban kezelt, 1., 4., 5. és 6. genotípusú HCV -fertőzésben szenvedő betegeknél. Ezért ebben a populációban nem állapították meg a kezelés optimális időtartamát (lásd még 4.2 és 5.1 pont).
Fontolóra kell venni ezeknek a betegeknek a kezelését és a szofoszbuvir, alfa-peginterferon és ribavirin-kezelés időtartamának meghosszabbítását 12 hét és legfeljebb 24 hét között, különösen azoknál az alcsoportoknál, amelyek egy vagy több olyan tényezővel rendelkeznek, amelyek történelmileg összefüggésben állnak az interferon-alapú terápiák alacsony válaszarányával. (előrehaladott fibrózis / cirrhosis, emelkedett bazális víruskoncentráció, fekete etnikum, nem CC IL28B genotípus).
5. vagy 6. genotípusú HCV -fertőzésben szenvedő betegek kezelése
A Sovaldi alkalmazását az 5. és 6. genotípusú HCV -fertőzésben szenvedő betegeknél alátámasztó klinikai adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont).
Interferonmentes terápia az 1., 4., 5. és 6. genotípusú HCV fertőzéshez
Az 1., 4., 5. és 6. genotípusú HCV-fertőzött betegek interferonmentes Sovaldi-kezelési rendjét nem értékelték a 3. fázisú vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Az optimális kezelési rendet és a kezelés időtartamát nem állapították meg. Ezeket a kezelési rendeket csak olyan betegeknél szabad alkalmazni, akik intoleránsak vagy nem jogosultak az interferon terápiára, és sürgős kezelést igényelnek.
Más vírusellenes szerekkel kombinációban történő alkalmazás, közvetlen hatással a HCV -re
A Sovaldi -t csak akkor szabad más közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerekkel együtt adni, ha a rendelkezésre álló adatok alapján az előnyök meghaladják a kockázatokat. Nincs olyan adat, amely alátámasztaná a Sovaldi és a telaprevir vagy a boceprevir együttes alkalmazását. Az ilyen együttes alkalmazás nem javasolt (lásd még 4.5 pont).
Terhesség és a ribavirin egyidejű alkalmazása
Ha a Sovaldit ribavirinnel vagy alfa-peginterferon / ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, a fogamzóképes nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés utáni időszakban, amelyet a ribavirin alkalmazási előírásában javasolnak. További információkért lásd a ribavirin alkalmazási előírását.
Erős P-gp induktorokkal használható
Gyógyszerek, amelyek erősen indukálják a P-glikoproteint (P-gp) a bélben (pl. Rifampicin, orbáncfű) [Hypericum perforatum], karbamazepin és fenitoin) jelentősen csökkentheti a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi terápiás hatásának csökkenését eredményezi. Ezeket a gyógyszereket nem szabad a Sovaldi -val együtt használni (lásd 4.5 pont).
Vesekárosodás
A Sovaldi biztonságosságát nem állapították meg súlyos vesekárosodásban (eGFR 2) vagy hemodialízist igénylő ESRD -s betegeknél. A megfelelő dózist szintén nem állapították meg. Ha a Sovaldi -t ribavirinnel vagy alfa -peginterferon / ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, olvassa el a A ribavirin alkalmazási előírása kreatinin -clearance (CrCl) betegeknél
HCV / HBV (hepatitisz B vírus) társfertőzés
Nincsenek adatok a Sovaldi HCV / HBV-vel fertőzött betegeknél történő alkalmazásáról.
Gyermekpopuláció
A Sovaldi alkalmazása gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem javasolt, mivel a biztonságosságot és a hatásosságot ebben a populációban nem igazolták.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
A Sofosbuvir egy nukleotid prodrug. A Sovaldi szájon át történő beadása után a szofoszbuvir gyorsan felszívódik, és kiterjedt első májbeli metabolizmuson és kiterjedt bél metabolizmuson megy keresztül. Az enzimek, például karboxil-észteráz 1 által katalizált prodrug intracelluláris hidrolitikus hasítása és a nukleotid-kinázok által katalizált foszforilezési lépések a farmakológiailag aktív nukleozid-trifoszfát-analóg képződését eredményezik. 331007, amely a gyógyszer szisztémás expozíciójának több mint 90% -áért felelős, az aktív metabolit képződéséhez vezető szekvenciális és párhuzamos utakon keresztül alakul ki. A szofoszbuvir kiindulási molekula a szisztémás gyógyszer expozíció körülbelül 4% -át teszi ki (lásd 5.2 pont).
A Sofosbuvir a gyógyszer-transzporter P-gp és az emlőrák-rezisztencia fehérje (mellrák rezisztencia fehérje, BCRP), szemben a GS-331007. Azok a gyógyszerek, amelyek erőteljesen indukálják a bélben a P-gp-t (pl. Rifampicin, orbáncfű, karbamazepin és fenitoin), csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi terápiás hatásának csökkenéséhez vezethet, ezért nem alkalmazható Sovaldi (lásd 4.4 pont) A Sofosbuvir és a GS-331007 nem gátolják a P-gp-t és a BCRP-t, ezért nem várható az ezen transzporterek szubsztrátjaként ható gyógyszerek expozíciójának növekedése.
A szofoszbuvir sejten belüli metabolikus aktivációját a hidroláz és a nukleotid-foszforilációs útvonalak közvetítik, amelyek általában alacsony affinitással és nagy kapacitással rendelkeznek, és amelyekre az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása nem valószínű (lásd 5.2 pont).
Egyéb interakciók
A Sovaldi és az együtt adható gyógyszerek közötti gyógyszerkölcsönhatásokat a 3. táblázat foglalja össze (ahol a konfidencia intervallum (megbízhatósági intervallum, CI) a legkisebb négyzetek geometriai átlagának 90% -ánál (geometriai legkisebb négyzetek átlaga, GLSM) a „↔” -on belül maradt, vagy a „↑” felett vagy a „↓” alatt volt a megállapított egyenértékűségi határértéken). A táblázat nem teljes.
3. táblázat: A Sovaldi és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások
NA = nem áll rendelkezésre / nem releváns
a szofoszbuvirral / anélkül beadott gyógyszer farmakokinetikájának átlagos aránya (90% CI) és a sofoszbuvir és a GS-331007 átlagos aránya együttesen beadott gyógyszerrel / anélkül. Nincs hatás = 1,00
b Minden interakciós vizsgálatot egészséges önkénteseken végeztek
c Összehasonlítás történelmi ellenőrzésen alapul
d Atripla néven adminisztrálva
e Bioekvivalencia határ 80% -125%
f Egyenértékűségi határ 70% -143%
Azok a gyógyszerek, amelyek erőteljesen indukálják a P-gp-t a bélben (rifampicin, orbáncfű, karbamazepin és fenitoin), jelentősen csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami csökkent terápiás hatást eredményez. Ezért a szofoszbuvirt nem szabad együtt alkalmazni -ismert P-gp induktorokkal együtt adva.
04.6 Terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Ha a Sovaldi -t ribavirinnel vagy alfa -peginterferon / ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, rendkívül óvatosnak kell lenni a terhesség elkerülésére nőkben és férfi betegek partnereiben. Jelentős teratogén és / vagy embriocid hatásokat igazoltak minden állatfajban, amelyet ribavirinnek tettek ki (lásd 4.4 pont). A fogamzóképes nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés utáni időszakban, a ribavirin alkalmazási előírásában javasolt módon. További információkért lásd a ribavirin alkalmazási előírását.
Terhesség
A szofoszbuvir terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, vagy korlátozottak (kevesebb mint 300 terhesség).
Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásokra a reprodukciós toxicitás tekintetében. Patkányokban és nyulakban nem észleltek hatást a magzat fejlődésére a legnagyobb vizsgált dózisoknál. Mindazonáltal nem lehetett pontosan megbecsülni a patkányoknál a sofoszbuvirral elért expozíciós határértékeket az ajánlott klinikai dózisú emberekhez viszonyított expozícióhoz viszonyítva (lásd 5.3 pont).
Elővigyázatosságból célszerű kerülni a Sovaldi alkalmazását terhesség alatt.
Ha azonban a ribavirint sofoszbuvirral kombinálva alkalmazzák, akkor a ribavirin terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatos ellenjavallatok érvényesek (lásd még a ribavirin alkalmazási előírását).
Etetési idő
Nem ismert, hogy a szofoszbuvir és metabolitjai kiválasztódnak -e az anyatejbe.
Az állatokon rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a metabolitok kiválasztódnak a tejbe (részletekért lásd az 5.3 pontot).
Az újszülöttekre / csecsemőkre gyakorolt kockázat nem zárható ki. Ezért a Sovaldi nem alkalmazható szoptatás alatt.
Termékenység
Nincsenek adatok a Sovaldi emberi termékenységre gyakorolt hatásáról.
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Sovaldi mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fáradtságról, figyelemzavarról, szédülésről és homályos látásról számoltak be a sofoszbuvirral alfa -peginterferonnal és ribavirinnel kombinált kezelés során (lásd 4.8 pont).
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
A szofoszbuvirral ribavirinnel vagy peginterferon alfa -val és ribavirinnel kombinált kezelés során a leggyakrabban jelentett mellékhatások összhangban voltak a ribavirinnel és alfa -peginterferonnal végzett kezelés várható biztonságossági profiljával, a mellékhatások gyakorisága vagy súlyossága nélkül .
A mellékhatások értékelése öt, 3. fázisú (kontrollált és nem kontrollált) klinikai vizsgálat összesített adatain alapul.
Azok a betegek aránya, akik a mellékhatások miatt véglegesen abbahagyták a kezelést, 1,4% volt azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak, 0,5% azoknál az alanyoknál, akik 12 hétig sofoszbuvirt + ribavirint kaptak, 0% azoknál, akik 16 hétig sofoszbuvirt + ribavirint kaptak, 11,1% azoknál az alanyoknál, akik 24 hétig peginterferon alfa + ribavirint kaptak, és 2,4% -ot azoknál az alanyoknál, akik 12 héten keresztül sofoszbuvirt + alfa -peginterferont + ribavirint kaptak.
A mellékhatások táblázata
A Sovaldit elsősorban ribavirinnel kombinálva, alfa -peginterferonnal vagy anélkül vizsgálták. Ebben az összefüggésben nem találtak specifikus mellékhatásokat a sofosbuvir esetében. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a sofosbuvirt és ribavirint vagy a sofosbuvirt, a ribavirint és az alfa -peginterferont kapó alanyoknál a fáradtság, fejfájás, hányinger és álmatlanság.
A következő mellékhatásokról számoltak be a sofosbuvir és ribavirin kombinációjával, vagy peginterferon alfa és ribavirin kombinációjával (4. táblázat). A mellékhatásokat alább felsoroljuk szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakoriságot az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1 / 10), gyakori (≥1 / 100,
4. táblázat: Szofoszbuvirral ribavirinnel vagy peginterferon alfa -val és ribavirinnel kombinációban jelentett mellékhatások.
a SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirin;
c PEG = alfa -peginterferon
Egyéb konkrét populáció (k)
HIV / HCV társfertőzés
A sofoszbuvir és a ribavirin biztonsági profilja HCV / HIV-vel fertőzött egyénekben hasonló volt ahhoz, amit a 3. fázisú klinikai vizsgálatokban sofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt HCV-vel fertőzött egyéneknél megfigyeltek (lásd 5.1 pont).
Májtranszplantációra váró betegek
A szofoszbuvir és a ribavirin biztonsági profilja HCV-fertőzött személyeknél a májtranszplantáció előtt hasonló volt ahhoz, amit a 3. fázisú klinikai vizsgálatok során a sofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt betegeknél megfigyeltek (lásd 5.1 pont).
Májtranszplantált betegek
A szofoszbuvir és a ribavirin biztonságossági profilja krónikus hepatitis C -ben szenvedő májtranszplantált betegeknél hasonló volt ahhoz, mint amit a 3. fázisú klinikai vizsgálatokban sofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.1 pont). A 0126 vizsgálatban a kezelés során a hemoglobinszint csökkentése nagyon gyakori volt, az alanyok 32,5% -ánál (13/40) csökkent a hemoglobin epoetinné és / vagy vérkészítményké. Öt alanynál (12,5%) a vizsgálati gyógyszereket abbahagyták, megváltoztatták vagy abbahagyták a mellékhatások miatt.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Szívritmuszavarok
Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a Sovaldi -t Daklinza -val kombinálva, valamint amiodaronnal és / vagy más, szívritmust csökkentő gyógyszerekkel együtt alkalmazzák (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a nemzeti bejelentési rendszeren keresztül:
Olasz Gyógyszerügynökség Weboldal: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Túladagolás
A sofoszbuvir legnagyobb dokumentált dózisa egyetlen 1200 mg -os szupraterápiás dózis volt, amelyet 59 egészséges alanynak adtak be. Ebben a dózisban ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg káros hatásokat, és a mellékhatások gyakorisága és súlyossága hasonló volt a placebóval és a 400 mg szofoszbuvirral kezelt csoportokban jelentettekhez. A nagyobb adagok hatásai nem ismertek.
A Sovaldi túladagolására nincs specifikus ellenszer. Túladagolás esetén a beteget figyelni kell a toxicitás jeleire. A Sovaldi túladagolás kezelése általános támogató intézkedésekből áll, beleértve a létfontosságú jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. A GS-331007 fő keringő metabolitja hemodialízissel sikeresen eltávolítható (53% -os extrakciós sebesség). 4 órás hemodialízis eltávolítva 18 a beadott dózis % -a.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: közvetlen hatású vírusellenes szerek.
ATC kód: J05AX15.
A cselekvés mechanizmusa
A Sofosbuvir a HCV NS5B RNS-függő RNS-polimeráz pán-genotípusos inhibitora, amely elengedhetetlen a vírus replikációjához. A Sofosbuvir egy intracelluláris metabolizmusnak kitett nukleotid prodrug, amely farmakológiailag aktív uridin-analóg-trifoszfátot (GS-461203) eredményez, amelyet NS5B polimeráz beépíthet a HCV RNS-be, és lánc-terminátorként működhet. Egy biokémiai vizsgálatban a GS-461203 gátolta az 1b, 2a, 3a és 4a HCV genotípus rekombináns NS5B polimeráz aktivitását, gátló koncentrációja 50% (gátló koncentráció, IC50) 0,7 és 2,6 mcM között. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja a humán DNS- és RNS-polimerázokat, sem a mitokondriális RNS-polimeráz inhibitorát.
Vírusellenes aktivitás
A HCV -replikonokkal végzett vizsgálatok során a tényleges koncentrációértékek (hatékony koncentráció, EC50) a sofosbuvir az 1a, 1b, 2a, 3a és 4a genotípusok teljes replikonjaival szemben 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 és 0,04 mcM, a sofosbuvir EC50 értéke pedig az 2b, 5a vagy 6a NS5B genotípusokat kódoló 1b kiméra replikonokkal szemben 0,014-0,015 mcM. A Sofosbuvir átlaga ± SD EC50 a klinikai izolátumok NS5B szekvenciáit kódoló kiméra replikonokkal szemben 0,068 ± 0,024 mcM az 1a genotípusnál (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM az 1b genotípusnál (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM a 2. genotípusnál (n = 15) és 0,085 ± 0,034 mcM a 3a genotípusnál (n = 106). Ezekben a tesztekben a vírusellenes aktivitás in vitro A sofosbuvir mennyisége a kevésbé gyakori 4., 5. és 6. genotípusokkal szemben hasonló volt az 1., 2. és 3. genotípushoz.
A 40% humán szérum jelenléte nem volt hatással a sofosbuvir anti-HCV aktivitására.
Ellenállás
Sejtkultúrákban
A Sofosbuvir -ra csökkent érzékenységű HCV -replikonokat sejtkultúrákban választottuk ki több genotípus, köztük az 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a és 6a esetében. A sofoszbuvir iránti csökkent érzékenység az elsődleges NS5B S282T szubsztitúcióval járt minden vizsgált replikon genotípusban. Az S282T szubsztitúció helyspecifikus mutagenezise 8 genotípusú replikonokban 2-18-szor csökkentette a szofoszbuvir iránti érzékenységet, és 89- 99% -hoz képest vad típus megfelelő. A biokémiai elemzések során az 1b, 2a, 3a és 4a genotípusú, S282T szubsztitúciót expresszáló rekombináns NS5B NS5B polimeráz csökkent érzékenységet mutatott a GS-461203-mal szemben vad típus tudósítók.
Klinikai vizsgálatokban
A 3. fázisú vizsgálatokban 991 alany szofoszbuvirt kapott összesített elemzésében 226 alany volt alkalmas rezisztencia-elemzésre virológiai kudarc vagy a vizsgálati gyógyszer korai abbahagyása és HCV-szintjük miatt. RNS> 1000 NE / ml. Az NS5B szekvenciák a 226 alanyból 225 -nél voltak elérhetőek, és 221 -ből hatalmas szekvenálási adatokat kaptunk (mély szekvenálás). Ennek az alanynak kevesebb volt, mint 1% HCV S282T a kiinduláskor, és 4 héttel a kezelés után kifejlődött az S282T pótlása (> 99%), ami a sofosbuvir EC50 értékének 13,5-szeres változását és a vírusreplikációs kapacitás csökkenését eredményezte. Az S282T csere visszatér vad típus a következő 8 hétben, és a kezelés után 12 héttel már nem volt kimutatható masszív szekvenálással.
A 3. fázisú klinikai vizsgálatokban két NS5B -szubsztitúciót, az L159F -et és a V321A -t mutattak ki számos, 3 -as genotípusú HCV -vel fertőzött alanyból származó mintában, amelyek a kezelés után kiújultak. Ezekkel a helyettesítésekkel az izolátumok szofoszbuvirra vagy ribavirinnel szembeni fenotípusos érzékenysége nem változott. S282R és L320F szubsztitúciókat is észleltek a kezelés során, masszív szekvenálással transzplantált recipiensben, részleges választ adva a kezelésre. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.
A kiindulási HCV polimorfizmusok hatása a kezelés kimenetelére
A fázis 3 vizsgálatokba bevont 1292 alany esetében az NS5B kiindulási szekvenciákat populációszekvenálással kapták, és az S282T szubsztitúciót egyetlen alanynál sem találták meg a rendelkezésre álló kiindulási szekvenciában. A kiindulási polimorfizmusoknak a kezelés kimenetelére gyakorolt hatását meghatározó elemzés során nem észleltek statisztikailag szignifikáns összefüggést a HCV NS5B bármely változatának jelenléte és a kezelés kimenetele között.
Keresztellenállás
A Sofosbuvir rezisztenciához kapcsolódó S282T szubsztitúciót kifejező HCV replikonok teljes mértékben érzékenyek voltak más anti-HCV gyógyszerekre. A Sofosbuvir aktív maradt az NS5B L159F és L320F szubsztitúciókkal szemben, amelyek más nukleozid inhibitorokkal szembeni rezisztenciával járnak. A Sofosbuvir teljes mértékben aktív volt a rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókkal szemben, amelyek más hatásmechanizmusú, közvetlen hatású vírusellenes szerek, például NS5B nem nukleozid inhibitorok, NS3 proteáz inhibitorok és NS5A inhibitorok.
Klinikai hatékonyság és biztonság
A szofoszbuvir hatékonyságát öt, 3. fázisú vizsgálatban határozták meg, összesen 1568 1-6 genotípusú krónikus hepatitis C alanyon. Egy vizsgálatot az 1-es genotípusú, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C, 4, 5 vagy 6 krónikus hepatitiszben szenvedő alanyokkal végeztek. peginterferon alfa 2a és ribavirin, a másik négy vizsgálatot pedig krónikus, 2. vagy 3. genotípusú hepatitis C-ben szenvedő alanyokban végezték ribavirinnel kombinálva, közülük egyet a korábban nem kezelt alanyokban, egyet intoleráns alanyokban, akik nem jogosultak az interferonkezelésre, vagy nem , egy azoknál az alanyoknál, akiket korábban interferon-alapú kezelési renddel kezeltek, és egyet minden alanynál, függetlenül a korábbi kezelésüktől vagy az interferon-alapú kezelésre való képességüktől. Ezekbe a vizsgálatokba bevont betegek kompenzált májbetegségben szenvedtek, beleértve a májzsugorodást is. napi egyszeri 400 mg -os adag A ribavirin adagja az a napi 1000–1200 mg volt a testtömeg alapján, két részre osztva, és az alfa-2a-peginterferon adagja adott esetben heti 180 mcg. Minden vizsgálatban a kezelés időtartama előre meghatározott volt, és nem függött az alanyok HCV RNS-szintjétől (nincs válaszfüggő algoritmus).
A plazma HCV RNS értékeit klinikai vizsgálatokban, a High Pure System rendszerrel használt COBAS TaqMan HCV teszttel (2.0 verzió) mérték. A teszt alsó mérési határa volt (számszerűsítés alsó határa(LLOQ) 25 NE / ml. Valamennyi vizsgálatban a tartós virológiai válasz (tartós virológiai válasz, SVR) volt az elsődleges végpont a HCV gyógyulási arány meghatározásában, és úgy határoztuk meg, hogy a kezelés befejezése után 12 héttel (SVR12) az LLOQ alatti HCV RNS -szint (SVR12).
Klinikai vizsgálatok 1., 4., 5. és 6. genotípusú krónikus hepatitis C -ben szenvedő betegeknél
Kezeletlen alanyok - NEUTRINE (110. vizsgálat)
A NEUTRINO nyílt, egykaros vizsgálat volt, amely 12 hetes, szofoszbuvirral, peginterferon alfa 2a-val és ribavirinnel kombinált kezelést értékelt 1, 4, 5 vagy 6 genotípusú, korábban nem kezelt alanyokban.
A kezelt alanyok (n = 327) átlagos életkora 54 év (tartomány: 19-70); az alanyok 64% -a férfi; 79% -a fehér, 17% -a fekete; 14% -a spanyol vagy latin -amerikai származású; átlagos testalkatú tömegindex 29 kg / m2 (tartomány: 18-56 kg / m2); 78% -uknál a kiindulási HCV RNS -szint nagyobb volt, mint 6 log10 NE / ml; 17% -uk cirrhosisban szenvedett; 89% -uk 1. genotípusú HCV -vel, 11% -uk 4., 5. vagy 6. genotípusú volt.
5. táblázat: A válaszok aránya a NEUTRINO vizsgálatban
a A visszaesés nevezője a HCV RNS -ben szenvedő alanyok száma
b "Egyéb" magában foglalja azokat az alanyokat, akik nem érték el az SVR12 értéket, és nem feleltek meg a virológiai kudarc kritériumainak (pl. elvesztették a nyomon követést).
A kiválasztott alcsoportok válaszarányait a 6. táblázat tartalmazza.
6. táblázat: SVR12 százalék a kiválasztott alcsoportokban a NEUTRINO -ban
Az SVR12 arány hasonlóan emelkedett az IL28B C / C alléllel [94/95 (99%)] és nem C / C (C / T vagy T / T) allélben [202/232 (87%)] szenvedő alanyokban.
27/28 4. genotípusú HCV -fertőzésben szenvedő beteg ért el SVR12 -et. Ebben a vizsgálatban csak egy 5 -ös genotípusú HCV -fertőzött alany és mind a 6 -os 6 -os HCV -fertőzött alany ért el SVR12 -et.
Klinikai vizsgálatok 2. és 3. genotípusú krónikus hepatitis C -ben szenvedő betegeknél
Kezelésben nem részesült felnőttek - FISSION (1231 -es tanulmány)
A FISSION egy randomizált, nyílt, aktív, kontrollált vizsgálat volt, amelyben 12 hetes sofoszbuvir- és ribavirin-kezelést értékeltek, összehasonlítva egy 24 hetes peginterferon alfa 2a-val és ribavirinnel végzett kezelésben korábban vagy korábban HCV 2-es vagy 3-as genotípusú betegeknél. A sofosbuvir + ribavirin és a peginterferon alfa 2a + ribavirin karokban alkalmazott ribavirin mennyisége 1000-1,200 mg / nap volt a testtömeg alapján, és 800 mg / nap testtömegtől függetlenül. Az alanyokat 1: 1 arányban randomizálták, és cirrhosis szerint rétegezték (jelenlétük) ellen hiánya), a HCV genotípusra (2 ellen 3) és a kiindulási HCV RNS szint (≥6 log10 NE / ml). A 2. vagy 3. genotípusú HCV -s alanyokat körülbelül 1: 3 arányban vettük fel.
A kezelt alanyok (n = 499) átlagos életkora 50 év (tartomány: 19-77); az alanyok 66% -a férfi, 87% -a fehér, 3% -a fekete; 14% -uk spanyol vagy latin -amerikai származású volt; az átlagos testtömeg -index 28 kg / m2 (tartomány: 17–52 kg / m2); 57% -uknál a kiindulási HCV RNS szintje meghaladta a 6 log10 NE / ml -t; 20% -uknál volt cirrhosis; 72% -uknál volt a 3. genotípusú HCV. 7. táblázat válaszarányok a sofosbuvir + ribavirin és peginterferon alfa + ribavirin kezelési csoportokban.
7. táblázat: Válaszadási arányok a FISSION vizsgálatban
a A hatékonysági elemzés 3 alanyt foglal magában rekombináns 2/1 genotípusú HCV fertőzésben.
b A visszaesés nevezője a HCV RNS -ben szenvedő alanyok száma
c Az "Egyéb" kifejezés magában foglalja azokat az alanyokat, akik nem érték el az SVR12-et, és nem feleltek meg a virológiai kudarc kritériumainak (pl. elvesztették a nyomon követést).
A sofosbuvir + ribavirin és a peginterferon alfa + ribavirin kezelési csoportok közötti általános SVR12 százalékos különbség 0,3% volt (95% -os konfidencia intervallum: -7,5% és 8,0% között), és a vizsgálat megfelelt az előre meghatározott nem -inferioritás kritériumnak.
A kiindulási cirrhosisban szenvedő betegek válaszadási arányát a 8. táblázat mutatja HCV genotípus szerint.
8. táblázat: Az SVR12 aránya cirrhosis és genotípus szerint a FISSION vizsgálatban
3. genotípusnak nek. A hatékonysági elemzés 3 alanyt foglal magában rekombináns 2/1 genotípusú HCV fertőzésben.
Felnőttek, akik nem tolerálják, nem jogosultak vagy nem hajlandók interferonkezelésre - POSITRON (107. tanulmány)
A POSITRON egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyben 12 hetes szofoszbuvirral és ribavirinnel végzett kezelést (n = 207) értékeltek a placebóval (n = 71) szemben, intoleranciában, alkalmatlanságban vagy nem beleegyezésben az interferonkezeléssel. Az alanyokat 3: 1 arányban randomizálták, és cirrhosis (réteg) szerint rétegezték ellen hiány).
A kezelt alanyok (n = 278) átlagéletkora 54 év volt (21-75 év); az alanyok 54% -a férfi, 91% -a fehér, 5% -a fekete; 11% -a spanyol vagy latin -amerikai származású; az átlagos testtömeg -index 28 kg / m2 (tartomány: 18–53 kg / m2); 70% -uk HCV -RNS -szintje magasabb volt, mint 6 log10 NE / ml; 16% -uk cirrhosisban szenvedett; 49% -uk 3 -as genotípussal rendelkezett. Az interferon -kezeléssel szemben intolerancia, alkalmatlanság vagy nem hajlandó személyek aránya 9%, 44%és 47%volt. A 9. táblázat a szofoszbuvir + ribavirin és a placebo kezelési csoportok válaszarányát mutatja be.
9. táblázat: Válaszarányok a POSITRON vizsgálatban
a A visszaesés nevezője a HCV RNS -ben szenvedő alanyok száma
b "Egyéb" magában foglalja azokat az alanyokat, akik nem érték el az SVR12 értéket, és nem feleltek meg a virológiai kudarc kritériumainak (pl. elvesztették a nyomon követést).
Az SVR12 százalékos aránya a sofosbuvir + ribavirin csoportban statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest (p
A 10. táblázat beszámol az alcsoportok elemzéséről a genotípus szerint cirrhosison és interferonkezelésen alapuló, nem jogosult, intoleráns, nem beleegyező alanyokban.
10. táblázat: SVR12 százalékok genotípus szerint kiválasztott alcsoportok szerint a POSITRON vizsgálatban
Korábban kezelt felnőttek - FUSION (108. vizsgálat)
A FUSION egy randomizált, kettős vak vizsgálat, amelyben 12 vagy 16 hetes szofoszbuvir- és ribavirin-kezelést értékeltek olyan alanyoknál, akik nem értek el SVR-t korábbi interferon-alapú kezeléssel (relapszusos vagy nem reagáló betegek). Az alanyokat 1: 1 arányban randomizálták, és cirrhosis (réteg) szerint rétegezték ellen hiánya) és a HCV genotípusa (2 ellen 3).
A kezelt alanyok (n = 201) átlagos életkora 56 év (tartomány: 24–70); az alanyok 70% -a férfi, 87% -a fehér, 3% -a fekete; 9% -uk spanyol vagy latin -amerikai származású volt; az átlagos testtömeg -index 29 kg / m2 (tartomány: 19–44 kg / m2); 73% -uknál a kiindulási HCV RNS -szint meghaladta a 6 log10 NE / ml -t; 34% -uk cirrhosisban szenvedett; 63% -uk 3 -as genotípussal rendelkezett; 75% -uknál már kiújult. A 11. táblázat a sofosbuvir + ribavirin kezelési csoportok válaszarányát tartalmazza 12 héten és 16 héten keresztül.
11. táblázat: A FUSION vizsgálat válaszarányai
a A hatékonysági elemzés 6 alanyt foglal magában, akik rekombináns 2/1 genotípusú HCV fertőzésben szenvedtek.
b A visszaesés nevezője a HCV RNS -ben szenvedő alanyok száma
c Az "Egyéb" kifejezés magában foglalja azokat az alanyokat, akik nem érték el az SVR12-et, és nem feleltek meg a virológiai kudarc kritériumainak (pl. elvesztették a nyomon követést).
A 12. táblázatban az alcsoportok genotípusonkénti elemzését közöljük a cirrhosis és a korábbi HCV-kezelésre adott válasz alapján.
12. táblázat: SVR12 százalékok genotípus szerint kiválasztott alcsoportok szerint a FUSION vizsgálatban
Kezeletlen és korábban kezelt felnőttek - VALENCE (133. tanulmány)
A VALENCE egy 3. fázisú vizsgálat volt, amelyben a sofoszbuvirt súlyalapú ribavirinnel kombinálva értékelték a 2. vagy 3. genotípusú HCV-fertőzés kezelésére korábban nem kezelt alanyokban, vagy olyan személyekben, akik nem értek el SVR-t korábbi interferon-alapú kezeléssel, beleértve a kompenzált betegeket is. cirrhosis. A vizsgálat a sofosbuvir és a ribavirin közvetlen összehasonlítását jelentette a placebóval 12 héten keresztül. A feltörekvő adatok alapján azonban a vizsgálatot már nem elvakultan hajtották végre. és minden HCV 2 genotípusú alany továbbra is sofosbuvirt és ribavirint kapott 12 hétig, míg a HCV 3 genotípusú alanyok kezelését 24 hétre hosszabbították meg.
A kezelt alanyok (n = 419) átlagos életkora 51 év (tartomány: 19–74); az alanyok 60% -a férfi; a testtömeg -index mediánja 25 kg / m2 (tartomány: 17–44 kg / m2); a HCV RNS átlagos kiindulási szintje 6,4 log10 NE / ml volt; 21% -uk cirrhosisban szenvedett; 78% -uk 3. genotípusú HCV -vel rendelkezett; 65% -uk már beszámolt visszaesésről. A 13. táblázat a sofoszbuvir + ribavirin kezelési csoportokra adott válaszarányokat mutatja be 12 és 24 héten keresztül.
A placebót kapott alanyok nem szerepeltek a táblázatokban, mivel egyikük sem érte el az SVR12 -et.
13. táblázat: Válaszadási arányok a VALENCE vizsgálatban
a A visszaesés nevezője a HCV RNS -ben szenvedő alanyok száma
b "Egyéb" magában foglalja azokat az alanyokat, akik nem érték el az SVR12-et, és nem feleltek meg a virológiai kudarc kritériumainak (pl. elvesztették a nyomon követést).
A 14. táblázatban az alcsoportok genotípusonkénti elemzését közöljük a májzsugorodás és a korábbi HCV-kezelésnek való kitettség tekintetében.
14. táblázat: SVR12 százalékos arány a genotípus által kiválasztott alcsoportok szerint a VALENCE vizsgálatban
SVR12-SVR24 egyeztetés
Az SVR12 és az SVR24 (az SVR 24 héttel a kezelés befejezése után) közötti összhang a sofosbuvir -kezelés után ribavirinnel vagy ribavirinnel és pegilált interferonnal kombinálva pozitív 99% -os prediktív értéket és 99% -os negatív prediktív értéket mutat.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság speciális populációkban
HCV / HIV társfertőzésben szenvedő betegek-PHOTON-1 (123. vizsgálat)
A Sofosbuvir-t egy nyílt klinikai vizsgálatban értékelték annak érdekében, hogy meghatározzák a 12 vagy 24 hetes szofoszbuvir- és ribavirin-kezelés klinikai hatékonyságát és biztonságosságát 1, 2 vagy 3 genotípusú krónikus hepatitis C-vel és HIV-1-vel fertőzött alanyokban.A 2. A kezelés időtartama 12 hét volt a korábban nem kezelt, 2. vagy 3. genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, és 24 hét a korábban kezelt, 3. genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, valamint a HCV-fertőzött személyeknél. 1. genotípus. Az alanyok 400 mg szofoszbuvirt és ribavirin naponta a testtömeg alapján (1000 mg 75 kg -nál kisebb testtömegű személyeknél vagy 1200 mg 75 kg -os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél). Az alanyok nem részesültek antiretrovirális terápiában, és a CD4 + sejtek száma meghaladta az 500 sejt / mm3 értéket, vagy a HIV-1 és a CD4 + sejtek virológiai szuppressziója nagyobb volt, mint 200 sejt / mm3. A betegek 95% -a antiretrovirális terápiát kapott a vizsgálatba való felvételkor. Az előzetes SVR12 adatok 210 alanyról állnak rendelkezésre.
A 15. táblázat a válaszarányokat mutatja be genotípusonként és a korábbi anti-HCV kezelésnek való kitettség szerint.
15. táblázat: A válaszadási arányok a PHOTON-1 vizsgálatban
a A visszaesés nevezője a HCV RNS -ben szenvedő alanyok száma
b "Egyéb" magában foglalja azokat az alanyokat, akik nem érték el az SVR12-et, és nem feleltek meg a virológiai kudarc kritériumainak (pl. elvesztették a nyomon követést).
A 16. táblázat a májcirrózis szempontjából genotípusonkénti alcsoport -elemzést közli.
16. táblázat: SVR12 százalékos arány genotípus szerint kiválasztott alcsoportok szerint a PHOTON-1 vizsgálatban
NT = naiv kezelés; PT = korábban kezelt.
Májátültetésre váró betegek - 2025 -ös tanulmány
A Sofosbuvir-t HCV-fertőzött alanyokon tanulmányozták, akik májtranszplantációra várnak, egy nyílt klinikai vizsgálatban, hogy megállapítsák a transzplantáció előtt beadott sofosbuvir és ribavirin biztonságosságát és hatékonyságát a transzplantáció utáni HCV-újrafertőzés megelőzése érdekében. A vizsgálat elsődleges végpontja -transzplantációs virológiai válasz (transzplantáció utáni virológiai válasz, pTVR, HCV RNS 17. táblázat: A transzplantáció utáni virológiai válasz HCV RNS-ben szenvedő alanyokban a Értékelhető alanyok értelemszerűen azok, akik elérték az előzetes elemzéskor meghatározott megfigyelési intervallumot. b pTVR: transzplantáció utáni virológiai válasz (HCV RNS)
Azoknál a betegeknél, akik 24 hét után abbahagyták a kezelést, a protokoll szerint a visszaesés aránya 11/15 volt. Májtranszplantált betegek - 0126 A Sofosbuvir-t nyílt klinikai vizsgálatban tanulmányozták, hogy meghatározzák a 24 hetes szofoszbuvir- és ribavirin-kezelés biztonságosságát és hatékonyságát krónikus hepatitis C-ben szenvedő májtranszplantált betegekben. a szűrés előtt 150 hónappal. Az alanyok HCV RNS -értéke ≥104 NE / ml volt a szűrésen, és dokumentált bizonyítékuk volt a krónikus HCV -fertőzésről a transzplantáció előtt. A ribavirin kezdő adagja 400 mg volt, két napi adagra osztva. Ha az alanyok hemoglobinszintje ≥ 12 g / dl, a ribavirin adagját a 2., 4. és legfeljebb 4 hetes időközönként növeltük, amíg el nem értük a megfelelő adagot a testtömeg alapján (napi 1000 mg 75 kg -nál kisebb testtömegű személyeknél, 1200 mg naponta az alanyoknál 75 kg vagy annál nagyobb súly) sörény 4-24. Negyven alanyt vontak be (33-an az 1-es genotípusú HCV-fertőzéssel, 6 a 3-as genotípusú HCV-fertőzéssel és 1 a 4-es genotípusú HCV-fertőzéssel), közülük 35-nél a korábbi interferon-alapú kezelés sikertelen volt, míg 16-an cirrhosisban szenvedtek. A 40 beteg közül huszonnyolc (70%) érte el az SVR12-et: 22/33 (73%) 1-es genotípusú HCV-fertőzéssel, 6/6 (100%) 3-as genotípussal és 0/1 HCV-fertőzés (0%) HCV-genotípussal fertőzött 4. Minden alany, aki elérte az SVR12 -et, elérte az SVR24 -et és az SVR48 -at. Az eredmények áttekintése a kezelési rend és a kezelés időtartama szerint, a vizsgálatok összehasonlítása A következő táblázatok (18. táblázat - 21. táblázat) a 2. és 3. fázisú vizsgálatok adagolási adatait mutatják be, hogy segítsenek a klinikusoknak meghatározni az egyes betegek számára a legjobb kezelési rendet. 18. táblázat: Eredmények terápiás séma és kezelés időtartama szerint, összehasonlítás az 1. genotípusú HCV -fertőzéssel végzett vizsgálatok között n = az alanyok száma SVR12 válasz; N = az alanyok száma csoportonként. a Korábban kezelt, HCV 1 -es genotípusú fertőzésben szenvedő betegek esetében nincsenek adatok a szofoszbuvir, az alfa -peginterferon és a ribavirin kombinációjáról. Fontolóra kell venni ezen betegek kezelését, valamint a szofoszbuvir, alfa -peginterferon és ribavirin kezelés időtartamának meghosszabbítását. és legfeljebb 24 hétig, különösen azoknál az alcsoportoknál, amelyeknél egy vagy több olyan tényező van, amelyek történelmileg összefüggésben állnak az interferon-alapú terápiák alacsony válaszarányával (az alfa-peginterferon- és ribavirin-kezelésre adott válasz előző hiánya, fibrózis / előrehaladott cirrhosis, emelkedett bazális víruskoncentráció, fekete etnikum, nem CC IL28B genotípus). b Feltáró vagy 2. fázisú vizsgálatok Az eredményeket óvatosan kell értelmezni, mivel az alanyok száma kicsi, és az SVR arányát befolyásolhatja a beteg választása. c Mindkét tanulmány összefoglaló adatai. 19. táblázat: Eredmények terápiás séma és kezelés időtartama szerint, összehasonlítás a 2. genotípusú HCV fertőzéssel végzett vizsgálatok között n = az alanyok száma SVR12 válasz; N = az alanyok száma csoportonként. a Ezek az adatok előzetesek. b Feltáró vagy 2. fázisú vizsgálatok Az eredményeket óvatosan kell értelmezni, mivel az alanyok száma kicsi, és az SVR arányát befolyásolhatja a beteg választása. Az ELECTRON vizsgálatban (N = 11) az alfa -peginterferon és a sofoszbuvir + ribavirin kombinációval végzett kezelés időtartama 4 és 12 hét között változott. c Ebben a két vizsgálatban minden beteg nem volt cirrhoticus. 20. táblázat: Eredmények terápiás séma és kezelés időtartama szerint, összehasonlítás a 3. genotípusú HCV fertőzéssel végzett vizsgálatok között n = az alanyok száma SVR12 válasz; N = az alanyok száma csoportonként. a Ezek az adatok előzetesek. b Feltáró vagy 2. fázisú vizsgálatok Az eredményeket óvatosan kell értelmezni, mivel az alanyok száma kicsi, és az SVR arányát befolyásolhatja a beteg választása. Az ELECTRON vizsgálatban (N = 11) az alfa -peginterferon és a sofoszbuvir + ribavirin kombinációval végzett kezelés időtartama 4 és 12 hét között változott. c. Ebben a két vizsgálatban minden beteg nem volt cirrózisos. 21. táblázat: Eredmények a terápiás rend és a kezelés időtartama szerint, a 4., 5. vagy 6. genotípusú HCV -fertőzéssel végzett vizsgálatok összehasonlítása n = az alanyok száma SVR12 válasz; N = az alanyok száma csoportonként. Gyermekpopuláció Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a szofoszbuvirral végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget a gyermekpopulációk egy vagy több alcsoportjában a krónikus hepatitis C kezelésére (lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat). A Sofosbuvir egy nukleotid prodrug, amely nagymértékben metabolizálódik. Az aktív metabolit a hepatocitákban képződik, és nem figyelhető meg a plazmában. A fő (> 90%) metabolit, a GS-331007 inaktív, és az aktív metabolit képződéséhez vezető szekvenciális és párhuzamos utakon keletkezik. Abszorpció A szofoszbuvir és a fő keringő GS-331007 metabolit farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőttekben és krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegekben határozták meg. Orális adagolás után a szofoszbuvir gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációját a beadás után kb. 0,5-2 órával figyelték meg, függetlenül a dózistól. A GS-331007 plazma csúcskoncentrációját 2-4 órával az alkalmazás után figyelték meg. Az 1-6. Genotípusú HCV-fertőzött alanyok populáció farmakokinetikai elemzése alapján (n = 986) a sofosbuvir és a GS-331007 egyensúlyi állapotú AUC0-24 értéke 1010 ng • h / ml és 7200 ng • h / ml volt. Az egészséges alanyokhoz képest (n = 284) a sofosbuvir és a GS-331007 AUC0-24 értéke 57% -kal, illetve 39% -kal volt alacsonyabb a HCV-fertőzött alanyokban. Az étkezés hatása A böjtöléshez képest a szofoszbuvir egyetlen adagjának egységes, magas zsírtartalmú étellel történő beadása lelassította a szofoszbuvir felszívódását. A szofoszbuvir felszívódásának mértéke körülbelül 1,8-szorosára nőtt, korlátozott hatással a csúcskoncentrációra. GS-331007 nem változott magas zsírtartalmú étkezés jelenlétében. terjesztés A Sofosbuvir nem a májfelvételi transzporterek szubsztrátja, a szerves anionszállító polipeptid (szerves anionszállító polipeptid, OATP) 1B1 vagy 1B3 és a szerves kation transzporter (szerves kation transzporter1. Bár a GS-331007 aktív tubuláris szekréciónak van kitéve, nem szubsztrátja a vesetranszportereknek, például szerves anionszállítónak (szerves anionszállító, OAT) 1 vagy 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP vagy MATE1. A Sofosbuvir és a GS-331007 nem gátolják a P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 és OCT1 gyógyszer-transzportereket. A GS-331007 nem az OAT1, OCT2 és MATE1 inhibitor. A szofoszbuvir körülbelül 85% -ban kötődik humán plazmafehérjékhez (adatok ex vivo) és a kötődés független a gyógyszer koncentrációjától 1 mcg / ml és 20 mcg / ml között. A GS -331007 fehérje kötődése az emberi plazmában minimális volt. Egészséges alanyok egyetlen 400 mg -os [14C] -szofoszbuvir adagja után, a 14C radioaktivitás vér-plazma aránya megközelítőleg 0,7 volt. Biotranszformáció A szofoszbuvir nagymértékben metabolizálódik a májban, és létrehozza a GS-461203 farmakológiailag aktív nukleozid analóg trifoszfátot. A metabolikus aktiválási út magában foglalja a karbonsav-észter maradék szekvenciális hidrolízisét, amelyet a katepszin A (CatA) vagy karboxil-észteráz 1 (CES1) humán enzimek katalizálnak. És a foszforamidát hasítása a HINT1 fehérje által (hisztidin-triád nukleotid-kötő fehérje 1), majd a pirimidin -nukleotid bioszintézis útján végzett foszforilezés. A defoszforilezés a GS-331007 nukleozid metabolit képződését idézi elő, amely nem hatékonyan re-foszforilálható, és nincs anti-HCV aktivitása. in vitro. A Sofosbuvir és a GS-331007 nem szubsztrátjai vagy gátlói az UGT1A1 vagy CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 enzimeknek. Egyszeri 400 mg szájon át adott [14C] -szofoszbuvir dózis után a sofoszbuvir és a GS-331007 volt felelős a gyógyszerekkel kapcsolatos szisztémás expozíció körülbelül 4% -áért és> 90% -áért (a szofoszbuvir és metabolitjai súlyhoz igazított AUC összege) ). Kiküszöbölés Egyszeri 400 mg -os [14C] -szofoszbuvir orális adagja után az átlagos teljes dózis -visszanyerés nagyobb volt, mint 92%, és megközelítőleg 80%, 14%és 2,5%volt a vizeletben, a székletben és a kilélegzett levegőben. A vizeletben kimutatott sofosbuvir-adag nagy része GS-331007 (78%), míg 3,5% -a sofosbuvir formájában nyerhető ki. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a GS-331007 eliminációjának fő útja a renális clearance, és nagy százalékban aktívan kiválasztódik. A sofoszbuvir és a GS-331007 terminális felezési időinek mediánja 0,4 és 27 óra volt. Linearitás / nemlinearitás A szofoszbuvir és fő metabolitja, a GS-331007 dózis-linearitását éhgyomorú egészséges alanyokban határozták meg. A sofosbuvir és a GS-331007 AUC értéke közel dózissal arányos a 200 mg és 400 mg közötti tartományban. Farmakokinetikai tulajdonságok bizonyos populációkban Nem és etnikai hovatartozás A sofosbuvir és a GS-331007 esetében nem találtak klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket nem vagy etnikai hovatartozás miatt. Idős államporgárok A populáció farmakokinetikai elemzése HCV-fertőzött alanyokban kimutatta, hogy az elemzett korcsoportban (19-75 év) az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása a sofoszbuvir és a GS-331007 expozícióra. A sofoszbuvirral végzett klinikai vizsgálatokban 65, 65 év feletti alany vett részt. A 65 év feletti alanyoknál megfigyelt válaszarányok hasonlóak voltak a fiatalabbakéhoz minden kezelési csoportban. Vesekárosodás A szofoszbuvir farmakokinetikáját HCV -negatív alanyokon vizsgálták enyhe (eGFR ≥ 50 és 2), közepes (eGFR ≥ 30 és 2) és súlyos (eGFR 2) vesekárosodásban, valamint ESRD -ben szenvedő betegeknél, akiknél egyszeri dózis után hemodialízisre van szükség. mg szofoszbuvirt. A normál vesefunkciójú alanyokkal összehasonlítva (eGFR> 80 ml / perc / 1,73 m2), a szofoszbuvir AUC0-inf 61% -kal, 107% -kal és 171% -kal volt magasabb enyhe vesekárosodásban, közepes és súlyos, míg az AUC0-inf A GS-331007 55%, 88% és 451% -kal volt magasabb. Az ESRD-ben szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú alanyokkal összehasonlítva a sofosbuvir AUC0-inf értéke 28% -kal magasabb volt, ha a sofosbuvirt 1 órával a hemodialízis előtt adták be, és 60% -kal magasabb volt, ha a sofosbuvirt 1 órával a hemodialízis után adták be. megbízhatóan meghatározni a GS-331007 AUC0-inf értékét ESRD-ben szenvedő betegeknél. Az adatok azonban azt mutatják, hogy ESRD-ben szenvedő betegeknél legalább 10-szer és 20-szor nagyobb volt a GS-331007 expozíciója, mint az egészségeseknél, amikor a Sovaldi-t 1 órával a hemodialízis előtt vagy 1 órával a kezelés után adták be. Hemodialízissel sikeresen eltávolítható (53% -os extrakciós sebesség) a GS-331007 fő keringő metabolitja. Egy 4 órás "hemodialízis" eltávolította a beadott adag körülbelül 18% -át. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A Sovaldi biztonságosságát nem állapították meg súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont) ). Májkárosodás A Sofosbuvir farmakokinetikáját tanulmányozták 400 mg szofoszbuvir 7 napon át történő alkalmazása után HCV -fertőzésben és közepes vagy súlyos májkárosodásban (CPT B és C osztály) szenvedő betegeknél. A normál májfunkciójú alanyokkal összehasonlítva a sofosbuvir AUC0-24 126% -kal, illetve 143% -kal volt magasabb közepes és súlyos májkárosodásban, míg a GS-331007 AUC0-24 magasabb volt, mint 18% és 9%. A populáció farmakokinetikai elemzése HCV-vel fertőzött személyekben kimutatta, hogy a cirrhosisnak nincs klinikailag jelentős hatása a sofosbuvir és a GS-331007 expozícióra. Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt az adag módosítása (lásd 4.2 pont). Gyermekpopuláció A sofosbuvir és a GS-331007 farmakokinetikáját gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg (lásd 4.2 pont). Farmakokinetikai (melyik) / farmakodinamikai (melyik) kapcsolat A hatékonyság, a gyors virológiai válasz tekintetében, igazoltan összefügg a sofosbuvir és a GS-331007 expozíciójával. Mindazonáltal ezek az entitások nem bizonyultak a hatékonyság általános helyettesítő jelzőinek (SVR12) a 400 mg -os terápiás dózisban. Patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatokban az 1: 1 arányú diasztereoizomer keverék nagy dózisa káros máj- (kutya) és szív- (patkány) hatásokat, valamint gyomor-bélrendszeri reakciókat (kutya) okozott. A sofosbuvir expozíciót rágcsáló vizsgálatokban nem lehetett kimutatni valószínűleg a magas észteráz aktivitás miatt; azonban a GS-331007 fő metabolitjának expozíciója kedvezőtlen dózisban 29-szer (patkány) és 123-szor (kutya) volt, mint a 400 mg-os szofoszbuvir klinikai expozíciója. Krónikus toxicitási vizsgálatokban nem észleltek máj- és szívkárosodást a klinikai expozíciónál 9 -szer (patkány) és 27 -szer (kutya) magasabb expozíciónál. A Sofosbuvir vizsgálatok során nem volt genotoxikus in vitro vagy in vivo beleértve a bakteriális mutagén hatást, a kromoszóma -rendellenességet az emberi perifériás vér limfocitáival és az egér mikronukleusz vizsgálatával in vivo. Az egereken és patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak rákkeltő potenciált a sofosbuvir esetében, amelyet egerekben legfeljebb 600 mg / kg / nap dózisban és patkányokban 750 mg / kg / nap dózisban adtak be. A GS-331007 expozíció ezekben a vizsgálatokban akár 30-szor (egér) és 15-ször (patkány) volt magasabb, mint a klinikai expozíció 400 mg szofoszbuvir esetén. A Sofosbuvir nem volt hatással patkányok embrió-magzati életképességére vagy termékenységére, és nem volt teratogén a patkányokon és nyulakon végzett fejlődési vizsgálatok során. Patkányokon nem jelentettek káros hatást a viselkedésre, a szaporodásra vagy az utódok fejlődésére. Nyúlvizsgálatokban a szofoszbuvir expozíció 9 -szerese volt a várt klinikai expozíciónak. A szofoszbuvir expozíciót patkányos vizsgálatokban nem lehetett meghatározni, de a fő humán metaboliton alapuló expozíciós határértékek a 400 mg szofoszbuvir klinikai expozíciójának 8-28 -szorosa között mozogtak. A szofoszbuvirból származó anyag vemhes patkányokon átjutott a méhlepényen és a laktáló patkányok tejébe. A tabletta magja Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz (E460 (i)) Kroskarmellóz -nátrium Kolloid vízmentes szilícium -dioxid (E551) Magnézium -sztearát (E470b) Bevonó film Polivinil -alkohol (E1203) Titán -dioxid (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talkum (E553b) Sárga vas -oxid (E172) Nem releváns. 3 év. Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket. A Sovaldi tabletta gyermekbiztos lezárású nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palackokban kapható, 28 filmtablettát tartalmaz, szilikagél szárítószerrel és poliészter spirállal. A következő csomagolási méretek állnak rendelkezésre: 1 doboz 28 filmtablettát tartalmazó külső dobozok és 84 (3 palack 28) filmtablettát tartalmazó külső kartondobozok. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Egyesült Királyság EU/1/13/894/001 043196017 EU/1/13/894/002 043196029 Az első engedélyezés időpontja: 2014. január 16 10/2015
12. hét a transzplantáció után (pTVR) b
Virológiai válasz értékelhető alanyokban 23/37 (62%)
Betegpopuláció (vizsgálat száma / neve) Rendszer / Időtartam Alcsoport Az SVR12 százalékos aránya (n / N) Kezelés naiv (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 hét Globális 90% (262/292) Genotípus 1a 92% (206/225) Genotípus 1b 83% (55/66) Nem cirrhoticus 93% (253/273) Cirrhotikus 80% (43/54) Kezeletlen és HIV-vel fertőzött (PHOTON-1) SOF + RBV 24 hét Globális 76% (87/114) Genotípus 1a 82% (74/90) Genotípus 1b 54% (13/24) Nem cirrhoticus 77% (84/109) Cirrhotikus 60% (3/5) Kezeletlen kezelés (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 hét Globalec 65% (104/159) Genotípus 1ac 69% (84/121) 1bc genotípus 53% (20/38) Nem cirrotikus 68% (100/148)
Cirrotikus 36% (4/11)
Betegpopuláció (vizsgálat száma / neve) Rendszer / Időtartam Alcsoport Az SVR12 százalékos aránya (n / N) Kezelés naiv (FISSION) SOF + RBV 12 hét Globális 95% (69/73) Nem cirrhoticus 97% (59/61) Cirrhotikus 83% (10/12) Intolerancia, alkalmatlan vagy nem hajlandó interferonnal (POSITRON) kezelni SOF + RBV 12 hét Globális 93% (101/109) Nem cirrhoticus 92% (85/92) Cirrhotikus 94% (16/17) Korábban kezelt (FUSION) SOF + RBV 12 hét Globális 82% (32/39) Nem cirrhoticus 90% (26/29) Cirrhotikus 60% (6/10) Kezelés naiv (VALENCE) SOF + RBV 12 hét Globális 97% (31/32) Nem cirrhoticus 97% (29/30) Cirrhotikus 100% (2/2) Korábban kezelt (VALENCE) SOF + RBV 12 hét Globális 90% (37/41) Nem cirrhoticus 91% (30/33) Cirrhotikus 88% (7/8) Korábban kezelt (FUSION) SOF + RBV 16 hét Globális 89% (31/35) Nem cirrhoticus 92% (24/26) Cirrhotikus 78% (7/9) Kezeletlen és HIV-vel fertőzött (PHOTON-1) SOF + RBV 12 hét Globális 88% (23/26) Nem cirrhoticus 88% (22/25) Cirrhotikus 100% (1/1) Korábban kezelt és HIV-vel fertőzött (PHOTON-1) SOF + RBV 24 hét Globalea 93% (14/15) Nem cirrhoticia 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Kezeletlen kezelés (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 hét Globális 96% (25/26) c Korábban kezelt (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 hét Globális 96% (22/23) Nem cirrhoticus 100% (9/9)
Cirrhotikus 93% (13/14)
Betegpopuláció (vizsgálat száma / neve) Rendszer / Időtartam Alcsoport Az SVR12 százalékos aránya (n / N) Kezelés naiv (FISSION) SOF + RBV 12 hét Globális 56% (102/183) Nem cirrhoticus 61% (89/145) Cirrhotikus 34% (13/38) Intolerancia, alkalmatlan vagy nem hajlandó interferonnal (POSITRON) kezelni SOF + RBV 12 hét Globális 61% (60/98) Nem cirrhoticus 68% (57/84) Cirrhotikus 21% (3/14) Korábban kezelt (FUSION) SOF + RBV 12 hét Globális 30% (19/64) Nem cirrhoticus 37% (14/38) Cirrhotikus 19% (5/26) Korábban kezelt (FUSION) SOF + RBV 16 hét Globális 62% (39/63) Nem cirrhoticus 63% (25/40) Cirrhotikus 61% (14/23) Kezelés naiv (VALENCE) SOF + RBV 24 hét Globális 93% (98/105) Nem cirrhoticus 94% (86/92) Cirrhotikus 92% (12/13) Korábban kezelt (VALENCE) SOF + RBV 24 hét Globális 77% (112/145) Nem cirrhoticus 85% (85/100) Cirrhotikus 60% (27/45) Kezeletlen és HIV-vel fertőzött (PHOTON-1) SOF + RBV 12 hét Globális 67% (28/42) Nem cirrhoticus 67% (24/36) Cirrhotikus 67% (4/6) Korábban kezelt és HIV-vel fertőzött (PHOTON-1) SOF + RBV 24 hét Globalea 92% (12/13) Nem cirrhoticia 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Kezeletlen kezelés (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 hét Globalec 97% (38/39) Korábban kezelt (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 hét Globális 83% (20/24) Nem cirrhoticus 83% (10/12)
Cirrhotikus 83% (10/12)
Betegpopuláció (vizsgálat száma / neve) Rendszer / Időtartam Alcsoport Az SVR12 százalékos aránya (n / N) Kezelés naiv (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 hét Globális 97% (34/35) Nem cirrhoticus 100% (33/33)
Cirrhotikus 50% (1/2)
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
06.2 Inkompatibilitás
06.3 Érvényességi idő
06.4 Különleges tárolási előírások
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
06.6 Használati utasítás
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
11.0 RÁDIÓGYÓGYÁK, TELJES ADATOK A BELSŐ RADIÁCIÓS DOSIMETRIARÓL
12.0 RÁDIÓGYÓGYÁSZATOKHOZ, KIEGÉSZÍTŐ RÉSZLETES UTASÍTÁSOK A KIVÉTELES ELŐKÉSZÍTÉSRE ÉS A MINŐSÉG -ELLENŐRZÉSRE
