Hatóanyagok: Ranolazin
Ranexa 375 mg retard tabletta
Ranexa 500 mg retard tabletta
Ranexa 750 mg retard tabletta
Miért alkalmazzák a Ranexa -t? Mire való?
A Ranexa olyan gyógyszer, amelyet más gyógyszerekkel kombinálva alkalmaznak az angina pectoris kezelésére, amely a mellkas fájdalmával vagy kellemetlen érzésével járó rendellenesség, amely a törzs felső részén található, a nyak és a has felső része között, gyakran edzés hatására. fizikai vagy túlzott "tevékenység.
Beszéljen orvosával, ha nem érzi magát jobban vagy rosszabbul.
Ellenjavallatok Amikor a Ranexa -t nem szabad alkalmazni
Ne szedje a Ranexa -t
- ha allergiás a ranolazinra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére
- ha súlyos veseproblémái vannak.
- ha mérsékelt vagy súlyos májbetegsége van.
- ha bizonyos gyógyszereket használ bakteriális fertőzések (klaritromicin, telitromicin), gombás fertőzések (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV -fertőzés (proteázgátlók), depresszió (nefazodon) vagy szívritmuszavarok kezelésére (pl. kinidin, dofetilid vagy szotalol) ).
Tudnivalók a Ranexa szedése előtt
A Ranexa szedése előtt beszéljen kezelőorvosával:
- ha enyhe vagy közepesen súlyos veseproblémái vannak.
- ha enyhe májproblémái vannak.
- ha valaha kóros elektrokardiogram (EKG) volt.
- ha Ön idős.
- ha kicsi a súlya (60 kg vagy kevesebb).
- ha szívelégtelensége van. Ezekben az esetekben kezelőorvosa dönthet úgy, hogy kisebb adagot ad, vagy más óvintézkedéseket tesz.
Kölcsönhatások Milyen gyógyszerek vagy ételek módosíthatják a Ranexa hatását
Ne használja a következő gyógyszereket, ha Ranexa -t szed:
- bizonyos gyógyszerek bakteriális fertőzések kezelésére (klaritromicin, telitromicin), gombás fertőzések (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV -fertőzés (proteázgátlók), depresszió (nefazodon) vagy szívritmuszavarok (pl. kinidin, dofetilid vagy szotalol).
Tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a Ranexa szedése előtt, ha az alábbiakat alkalmazza:
- bizonyos gyógyszerek "bakteriális fertőzés (eritromicin) vagy" gombás fertőzés (flukonazol) kezelésére, átültetett szerv kilökődésének megelőzésére használt gyógyszer (ciklosporin), vagy ha szívtablettát, például diltiazemet vagy verapamilt szed. Ezek a gyógyszerek növelhetik azoknak a mellékhatásoknak a számát, mint a szédülés, hányinger vagy hányás, amelyek a Ranexa lehetséges mellékhatásai lehetnek.
- epilepszia vagy más neurológiai rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin vagy fenobarbitál); ha rifampicint szed "fertőzés (pl. tuberkulózis) kezelésére" vagy gyógynövénykészítmény "orbáncfű", mivel ezek a gyógyszerek csökkenthetik a Ranexa hatékonyságát .
- digoxint vagy metoprololt tartalmazó szívgyógyszereket, mivel orvosa dönthet úgy, hogy megváltoztatja ezen gyógyszerek adagját a Ranexa szedése alatt.
- bizonyos allergiás gyógyszerek (pl. terfenadin, asztemizol, mizolasztin), szívritmuszavarok (pl. disopiramid, prokainamid) és depresszió (pl. "imipramin, doxepin vagy" amitriptilin), mivel ezek a gyógyszerek megváltoztathatják az EKG -t.
- bizonyos gyógyszerek depresszió (bupropion), pszichózis, HIV -fertőzés (efavirenz) vagy rák (ciklofoszfamid) kezelésére.
- bizonyos gyógyszerek a magas vérkoleszterinszint kezelésére (pl. szimvasztatin, lovasztatin, atorvasztatin). Ezek a gyógyszerek fájdalmat és izomkárosodást okozhatnak. Orvosa dönthet úgy, hogy megváltoztatja ezen gyógyszerek adagját a Ranexa szedése alatt.
- bizonyos gyógyszerek, amelyek a szervátültetés kilökődésének megelőzésére szolgálnak (pl. takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz, everolimusz), mivel orvosa dönthet úgy, hogy megváltoztatja ezen gyógyszerek adagját a Ranexa szedése alatt.
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.
A Ranexa egyidejű bevétele étellel és itallal
A Ranexa étellel vagy anélkül is bevehető. A Ranexa -kezelés alatt nem szabad grapefruitlevet inni.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség
Ne szedje a Ranexa -t, ha terhes, kivéve, ha orvosa ezt tanácsolja.
Etetési idő
Ne szedje a Ranexa -t, ha szoptat. Kérjen tanácsot orvosától, ha szoptat. Ha Ön terhes, vagy ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatokat a Ranexa gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. Kérjen tanácsot orvosától a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges tanácsokkal kapcsolatban.
A Ranexa olyan mellékhatásokat okozhat, mint a szédülés (gyakori), homályos látás (nem gyakori), zavartság (nem gyakori), hallucinációk (nem gyakori), kettős látás (nem gyakori), kóros koordináció (ritka), amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket . Ha ezeket a tüneteket észleli, ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket, mielőtt azok teljesen megszűntek.
A Ranexa 750 mg retard tabletta E102 azoszínező anyagot tartalmaz. Ez a színezőanyag allergiás reakciókat válthat ki.
A Ranexa 750 mg retard tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy „bizonyos típusú cukrot nem érzékel, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Ranexa alkalmazása: Adagolás
Ezt a gyógyszert mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
A tablettákat mindig egészben, vízzel kell lenyelni. Ne törje össze, ne szopja vagy rágja szét a tablettákat, vagy ne törje őket ketté, mert ez befolyásolhatja a gyógyszer felszabadulását a szervezetből.
A felnőttek kezdő adagja naponta kétszer egy 375 mg-os tabletta. 2-4 hét elteltével az orvos növelheti az adagot a kívánt hatás elérése érdekében. A Ranexa maximális adagja naponta kétszer 750 mg.
Fontos, hogy tájékoztassa orvosát, ha olyan mellékhatásokat tapasztal, mint a szédülés, hányinger vagy hányás. Kezelőorvosa csökkentheti az adagot, vagy ha ez nem elég, abbahagyhatja a Ranexa -kezelést.
Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél
Gyermekek és 18 év alatti serdülők nem szedhetik a Ranexa -t.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Ranexa -t vett be?
Ha az előírtnál több Ranexa -t vett be
Ha véletlenül túl sok Ranexa tablettát vett be, vagy az orvos által javasoltnál nagyobb adagot vett be, fontos, hogy azonnal mondja el nekik. Ha nem tudja felvenni a kapcsolatot orvosával, menjen a legközelebbi sürgősségi osztályra. Vigyen magával minden maradék tablettát, beleértve a tartályt és a dobozt is, hogy a kórházi személyzet könnyen megértse, mit szed.
Ha elfelejtette bevenni a Ranexa -t
Ha elfelejtett bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut, kivéve, ha már majdnem itt az ideje a következő adagnak (ha kevesebb, mint 6 óra van hátra). Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.
Mellékhatások Melyek a Ranexa mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
Hagyja abba a Ranexa szedését és azonnal keresse fel orvosát, ha az alábbi angioneurotikus ödéma tüneteit tapasztalja, amely ritka, de néha súlyos állapot:
- az arc, a nyelv vagy a torok duzzanata
- nyelési nehézség
- csalánkiütés vagy légzési nehézség.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha gyakori mellékhatásokat tapasztal, például szédülést, hányingert vagy hányást. Kezelőorvosa csökkentheti az adagot, vagy abbahagyhatja a Ranexa -kezelést.
Egyéb mellékhatások, amelyeket tapasztalhat:
Gyakori mellékhatások (100 -ból 1-10 beteget érint):
székrekedés
szédülés
fejfájás
hányinger,
Visszahúzódott
gyengeség érzése.
Nem gyakori mellékhatások (1000 -ből 1-10 beteget érint):
károsodott érzékenység
szorongás, alvászavar, zavartság, hallucinációk
homályos látás, látászavarok, érzékszervek megváltozása (tapintás vagy ízlelés), remegés, fáradtság vagy lelassulás, zsibbadás vagy álmosság, ájulás vagy ájulás, szédülés felálláskor
sötét vizelet, vér a vizeletben, vizelési nehézség
kiszáradás
légzési nehézség, köhögés, orrvérzés
kettős látás
túlzott izzadás, viszketés
duzzanat vagy teltségérzet
hőhullámok, alacsony vérnyomás
a kreatinin nevű anyag emelkedése vagy a vér karbamidszintjének emelkedése, a vérlemezkék vagy fehérvérsejtek számának növekedése a vérben, a szív EKG nyomának megváltozása
ízületi duzzanat, fájdalom a végtagokban
étvágytalanság és / vagy fogyás
izomgörcsök
fülcsengés és / vagy szédülés érzése
gyomorfájdalom vagy kellemetlen érzés, emésztési zavar, szájszárazság vagy béllevegő.
Ritka mellékhatások (10 000 -ből 1-10 beteget érint):
normális vizelési nehézség
a máj laboratóriumi értékeinek megváltozása
akut veseelégtelenség
megváltozott szaglás, a száj vagy az ajkak zsibbadása, halláskárosodás
hideg izzadás, kiütés
koordinációs problémák
vérnyomásesés felálláskor, eszméletvesztés vagy -vesztés
dezorientáció
hideg érzés a kezekben és a lábakban, csalánkiütés, allergiás bőrreakció
impotencia
járási nehézségek az egyensúly hiánya miatt
a hasnyálmirigy vagy a belek gyulladása
emlékezet kiesés
szorító érzés a torokban.
A következő mellékhatásokat is jelentették: Izomgyengeség
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszeren keresztül.
A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
Ne használja ezt a gyógyszert a tabletták buborékcsomagolásán, valamint a dobozon és a palackon feltüntetett lejárati idő (EXP) után.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Mit tartalmaz a Ranexa?
A Ranexa hatóanyaga a ranolazin. 375 mg, 500 mg vagy 750 mg ranolazin tablettánként.
Egyéb összetevők: hipromellóz, magnézium -sztearát, etil -akrilát és metakrilsav kopolimerje, mikrokristályos cellulóz, nátrium -hidroxid, titán -dioxid és karnauba viasz.
A tabletta erősségétől függően a bevonat a következőket is tartalmazza:
375 mg tabletta: makrogol, poliszorbát 80, kék No. 2 / E132 indigókármin alumínium tó
500 mg tabletta: makrogol, talkum, részben hidrolizált polivinil -alkohol, sárga vas -oxid (E172), vörös vas -oxid (E172)
750 mg tabletta: glicerin -triacetát, laktóz -monohidrát, kék 1 / E133 fényes kék FCF alumínium lakk és sárga sz. 5 / E102 tartrazin alumínium tó
Milyen a Ranexa külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
A Ranexa retard tabletta ovális tabletta.
A 375 mg -os tabletta világoskék, egyik oldalán 375 bevéséssel.
Az 500 mg -os tabletta világos narancssárga színű, egyik oldalán 500 -as mélynyomással.
A 750 mg -os tabletta világoszöld, egyik oldalán 750 jelzéssel.
A Ranexa 30, 60 vagy 100 tablettát tartalmazó buborékcsomagolásban, vagy 60 tabletta dobozban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
RANEXA 375 MG BŐVÍTETT TABLETTA
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
375 mg ranolazin tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Elnyújtott hatóanyag-leadású tabletta
Világoskék, ovális tabletta, egyik oldalán CVT375 vagy 375 mélynyomással.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
A Ranexa felnőtteknél kiegészítő terápiaként javallt stabil angina pectorisban szenvedő betegek tüneti kezelésében, akik nem megfelelően kontrolláltak vagy nem tolerálják az első vonalbeli antianginális terápiákat, például a béta-blokkolókat és / vagy a kalciumcsatorna-blokkolókat.
04.2 Adagolás és alkalmazás
A betegeknek meg kell adni a Ranexa betegtájékoztatót és a betegbiztonsági kártyát azzal a figyelmeztetéssel, hogy minden látogatáskor mutassák be az egészségügyi szakembernek a gyógyszerek listáját.
Adagolás
A Ranexa 375 mg, 500 mg és 750 mg retard tabletta formájában kapható.
Felnőttek
A Ranexa ajánlott kezdő adagja 375 mg naponta kétszer. 2-4 hét elteltével az adagot naponta kétszer 500 mg-ra kell emelni, és a beteg válaszára alapozva tovább kell emelni a napi kétszeri, 750 mg-os ajánlott maximális adagra (lásd 5.1 pont).
Ha a beteg kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket tapasztal, például szédülést, hányingert vagy hányást, előfordulhat, hogy a Ranexa adagját naponta kétszer 500 mg-ra vagy 375 mg-ra kell csökkenteni. Ha a tünetek nem szűnnek meg az adag csökkentése után, a kezelést abba kell hagyni.
Egyidejű kezelés CYP3A4 és P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal
A dózis gondos módosítása javasolt azoknál a betegeknél, akiket mérsékelt CYP3A4 inhibitorokkal (pl. Diltiazem, flukonazol, eritromicin) vagy P-gp inhibitorokkal (pl. Verapamil, ciklosporin) kezelnek (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Erős CYP3A4 inhibitorok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Veseelégtelenség
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (30-80 ml / perc kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél óvatos dózismódosítás javasolt (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). A Ranexa ellenjavallt súlyos veseelégtelenségben (kreatinin -clearance) szenvedő betegeknél
Májelégtelenség
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag gondos módosítása javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Ranexa ellenjavallt mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Idős államporgárok
Óvatosan kell eljárni idős betegek dózisának módosításakor (lásd 4.4 pont). A ranolazin-expozíció idős korban megnövekedhet a vesefunkció életkorral összefüggő csökkenése miatt (lásd 5.2 pont). lásd a 4.8 pontot).
Alulsúlyos betegek
A mellékhatások gyakorisága alacsonyabb súlyú (≤ 60 kg) betegeknél volt magasabb. Óvatossággal kell eljárni az adag súlycsökkentésében (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).
Pangásos szívelégtelenség (SCC)
Óvatosan kell eljárni a dózismódosításban mérsékelt vagy súlyos SCC-ben (NYHA III-IV. Osztály) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekpopuláció
A Ranexa biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél nem igazolták.
Nincs adat.
Az alkalmazás módja
A Ranexa tablettát egészben kell lenyelni, összetörés, törés vagy rágás nélkül. Ezeket étellel vagy anélkül is be lehet venni.
04.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
Súlyos veseelégtelenség (kreatinin -clearance
Közepes vagy súlyos májkárosodás (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Erős CYP3A4 inhibitorok (pl. Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, HIV proteáz inhibitorok, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) egyidejű alkalmazása (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Az Ia.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Óvatosan kell eljárni a ranolazin felírása vagy dózisának növelése esetén azoknál a betegeknél, akiknél "magasabb expozíció várható":
• mérsékelt CYP3A4 inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 4.2 és 4.5 pont)
• P-gp inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 4.2 és 4.5 pont)
• enyhe májelégtelenség (lásd 4.2 és 5.2 pont)
• enyhe vagy közepes fokú veseelégtelenség (kreatinin clearance 30-80 ml / perc) (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
• idős betegek (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont)
• alulsúlyos betegek (≤ 60 kg) (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
• közepesen súlyos vagy súlyos SCC-vel (NYHA III-IV. Osztály) rendelkező betegek (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél a fenti tényezők közül egynél több van, az expozíció további növekedése várható.Valószínűleg dózisfüggő mellékhatások jelentkeznek. Ha a Ranexa -t olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a fenti tényezők közül több kombinálódik, gyakori monitorozás szükséges a mellékhatások szempontjából, az adag csökkentése és szükség esetén a kezelés abbahagyása.
A nemkívánatos eseményekhez vezető fokozott expozíció kockázata ezekben a különböző alcsoportokban nagyobb a gyenge CYP2D6 aktivitású betegeknél (gyenge metabolizálók, ML), mint a jó CYP2D6 metabolizálókkal (extenzív metabolizálók, MR) rendelkező betegeknél. (Lásd 5.2 pont). A fenti óvintézkedések a CYP2D6 ML -es betegeknél jelentett kockázaton alapulnak, és akkor szükségesek, ha a CYP2D6 állapota ismeretlen. CYP2D6 MR -állapotú betegeknél ezek az óvintézkedések kevésbé szükségesek. , A Ranexa óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknél a fenti kockázati tényezők közül több kombinálódik.
QT -megnyúlás
A betegek és egészséges önkéntesek összesített adatainak populációanalízise azt mutatta, hogy a plazmakoncentráció és a QTc arány görbebecslése 2,4 ms / 1000 ng / ml volt, ami nagyjából a plazmakoncentráció -tartomány 2,7 ms -os növekedésével egyenlő. napi kétszer 500-1000 mg ranolazinnak felel meg. Ezért óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésében, akiknek személyes vagy családi kórtörténetében veleszületett hosszú QT-szindróma szerepel, valamint a szerzett QT-intervallum megnyúlásával és a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel kezelt betegek kezelésében (lásd még 4.5. szakasz).
A gyógyszerek közötti kölcsönhatások
Gyenge hatékonyság várható CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén. A Ranexa nem alkalmazható CYP3A4 induktorokkal (pl. Rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).
Veseelégtelenség
A veseműködés az életkor előrehaladtával csökken, ezért fontos, hogy a ranolazin -kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót (lásd 4.2, 4.3, 4.8 és 5.2 pont).
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Más gyógyszerek hatása a ranolazinra
CYP3A4 vagy P-gp inhibitorok
A ranolazin a citokróm CYP3A4 szubsztrátja. A CYP3A4 inhibitorok növelik a ranolazin plazmakoncentrációját. A plazmakoncentráció növekedésével a dózistól függő nemkívánatos események (pl. Hányinger, szédülés) kockázata is nőhet A napi kétszer 200 mg ketokonazollal történő egyidejű kezelés a ranolazin AUC értékét 3,0-3,9-szeresére növelte a kezelés során. A ranolazin és erős CYP3A4 inhibitorok (pl. Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteáz inhibitorok, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A grapefruitlé a CYP3A4 erős inhibitora is.
A diltiazem, közepes hatású CYP3A4-gátló, napi egyszeri 180-360 mg-os dózisokban dózisfüggő, 1,5-2,4-szeres emelkedést okoz az egyensúlyi állapotú ranolazin átlagos koncentrációjában. A diltiazemmel és más közepes hatású CYP3A4 inhibitorokkal, például eritromicinnel vagy flukonazollal kezelt betegeknél a Ranexa adagjának gondos módosítása javasolt. A Ranexa adagját csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A ranolazin a P-gp szubsztrátja. A P-gp inhibitorok, például a ciklosporin vagy a verapamil növelik a ranolazin plazmaszintjét. A verapamil napi háromszor 120 mg-os dózisban 2,2-szeresére növeli a ranolazin egyensúlyi állapotát. A Ranexa dózisának gondos módosítása javasolt a P-gp inhibitorokkal kezelt betegeknél. A Ranexa adagját csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).
CYP3A4 induktorok
A napi egyszeri 600 mg-os rifampicin körülbelül 95%-kal csökkenti a ranolazin egyensúlyi állapotát. A Ranexa -kezelést kerülni kell a CYP3A4 -induktorok (pl. Rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) beadása során (lásd 4.4 pont).
CYP2D6 inhibitorok
A ranolazint részben a CYP2D6 metabolizálja, ezért ezen enzim gátlói növelhetik a gyógyszer plazmakoncentrációját. A paroxetin, a CYP2D6 erős inhibitora, napi egyszeri 20 mg-os dózisban napi kétszer 1000 mg-os dózisban átlagosan 1,2-szeresére növelte a ranolazin egyensúlyi plazmakoncentrációját. Nincs szükség az adagolás módosítására. A napi kétszeri 500 mg -os dózis mellett egy erős CYP2D6 -gátló egyidejű alkalmazása a ranolazin AUC -értékének körülbelül 62%-os növekedését eredményezheti.
A ranolazin hatása más gyógyszerekre
A ranolazin a P-gp közepes / erős inhibitora és a CYP3A4 enyhe inhibitora, és növelheti a P-gp vagy CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációját. A P-gp által hordozott gyógyszerek szöveti eloszlása növelhető.
Szükség lehet a CYP3A4 -érzékeny szubsztrátok (pl. Szimvasztatin, lovasztatin) és a keskeny terápiás indexű CYP3A4 -érzékeny szubsztrátok (pl. Ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz) adagjának módosítására, mivel a RANEXA növelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját.
A rendelkezésre álló adatok alapján úgy tűnik, hogy a ranolazin a CYP2D6 enyhe inhibitora. A naponta kétszer 750 mg Ranexa 1,8-szorosára növeli a metoprolol plazmakoncentrációját. Ezért a Ranexa -val történő egyidejű alkalmazás során fokozódhat a metoprolol vagy más CYP2D6 szubsztrátok (pl. Propafenon és flekainid, vagy kisebb mértékben triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok) expozíciója, és szükség lehet ezen gyógyszerek alacsonyabb dózisaira.
A CYP2B6 gátló képességét nem értékelték. Óvatosság szükséges a CYP2B6 szubsztrátokkal (pl. Bupropion, efavirenz, ciklofoszfamid) történő egyidejű alkalmazás során.
Digoxin
A plazma digoxin-koncentrációjának átlagosan 1,5-szereséről számoltak be a Ranexa és a digoxin együttes alkalmazása után. Következésképpen a Ranexa -kezelés megkezdése és befejezése után a digoxinszint monitorozása szükséges.
Szimvasztatin
A szimvasztatin metabolizmusa és clearance -e nagymértékben függ a CYP3A4 -től. A naponta kétszer 1000 mg Ranexa körülbelül kétszeresére növelte a szimvasztatin lakton és sav koncentrációját. A rabdomiolízist nagy dózisú szimvasztatinnal hozták összefüggésbe, és a forgalomba hozatalt követően a Ranexa-t és szimvasztatint kapó betegeknél rhabdomyolysis eseteket figyeltek meg. Korlátozza a szimvasztatin adagját napi egyszer 20 mg -ra azoknál a betegeknél, akik bármilyen dózisban szedik a Ranexa -t.
Atorvasztatin
A napi kétszer 1000 mg Ranexa napi egyszeri 80 mg atorvasztatin Cmax- és AUC-értékét 1,4-szeresére, illetve 1,3-szorosára növelte, és az atorvasztatin-metabolitok Cmax- és AUC-értékét kevesebb mint 35%-kal módosította. A Ranexa egyidejű alkalmazása esetén ajánlott az atorvasztatin dózisának korlátozása és megfelelő klinikai ellenőrzés.
A Ranexa egyidejű alkalmazása esetén ajánlott korlátozni más CYP3A4 által metabolizált sztatinok (pl. Lovasztatin) dózisát.
Takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz, everolimusz
A ranolazin beadását követően a betegeknél a takrolimusz, a CYP3A4 szubsztrát emelkedett plazmakoncentrációját figyelték meg. Javasolt a takrolimusz vérszintjének ellenőrzése a Ranexa és a takrolimusz együttadása során, és a takrolimusz adagjának ennek megfelelő módosítása. Ez más szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok (pl. Ciklosporin, szirolimusz, everolimusz) esetében is ajánlott.
OCT2 (szerves kation transzporter-2) által szállított gyógyszerek: a metformin (napi kétszer 1000 mg) plazma expozíciója 1,4-szeresére és 1,8-szorosára emelkedett 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, 500 mg és 1000 mg RANEXA egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer, ill. Más OCT2 szubsztrátok - például pindolol és vareniklin - expozíciója hasonló mértékben befolyásolható.
Elméleti kockázata van annak, hogy a ranolazinnal és más QTc -intervallumot meghosszabbító gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés farmakodinámiás kölcsönhatást indukál, és növeli az esetleges kamrai aritmiák kockázatát. Ezek a gyógyszerek közé tartoznak bizonyos antihisztaminok, például terfenadin, asztemizol vagy mizolasztin, egyes antiaritmiás szerek, például kinidin, disopiramid vagy prokainamid, eritromicin és triciklikus antidepresszánsok, például imipramin, doxepin vagy amitriptilin.
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Nincsenek megfelelő adatok a ranolazin terhes nőkön történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek nem elegendőek a terhességre és az embrionális / magzati fejlődésre gyakorolt hatások kimutatására (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. A Ranexa csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges.
Etetési idő
Nem ismert, hogy a ranolazin kiválasztódik -e az anyatejbe. A ranolazin anyatejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták, a Ranexa nem alkalmazható szoptatás alatt.
Termékenység
Állatokon a reprodukciós vizsgálatok nem mutattak semmilyen káros hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont). A ranolazin emberi termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatokat a Ranexa gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. A Ranexa szédülést, homályos látást, diplopiát, zavart állapotot, rendellenes koordinációt és hallucinációkat okozhat (lásd 4.8 pont), amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek használatával.
04.8 Nemkívánatos hatások
A Ranexa -t szedő betegeknél a mellékhatások általában enyhék vagy mérsékeltek, és gyakran a kezelés első két hetében jelentkeznek. Ezeket a III. Fázisú klinikai fejlesztési programban jelentették, összesen 1030 Ranexa -val kezelt, krónikus anginás beteg bevonásával.
Az alábbiakban felsoroljuk azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyek legalább lehetségesnek tekinthetők a kezeléssel kapcsolatban, rendszer, szerv és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakoriság nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100,
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek
Ritka: étvágytalanság, étvágytalanság, kiszáradás.
Pszichiátriai rendellenességek
Ritka: szorongás, álmatlanság, zavartság, hallucinációk.
Ritka: dezorientáció.
Idegrendszeri betegségek
Gyakori: szédülés, fejfájás.
Ritka: letargia, ájulás, hipoesztézia, aluszékonyság, remegés, testhelyzeti szédülés, paresztézia.
Ritka: amnézia, csökkent tudatosság, eszméletvesztés, kóros koordináció, kóros járás, parosmia.
Szembetegségek
Ritka: homályos látás, látászavar, diplopia.
Fül- és labirintuszavarok
Ritka: szédülés, fülzúgás.
Ritka: A halláskárosodás.
Érpatológiák
Ritka: hőhullám, hipotenzió.
Ritka: hideg a végtagokban, ortosztatikus hipotenzió.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek
Ritka: nehézlégzés, köhögés, orrvérzés.
Ritka: szorító érzés a torokban.
Emésztőrendszeri betegségek
Gyakori: székrekedés, hányás, hányinger.
Ritka: hasi fájdalom, szájszárazság, dyspepsia, puffadás, gyomorpanaszok.
Ritka: hasnyálmirigy -gyulladás, eróziós duodenitis, orális hypoesthesia.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
Ritka: viszketés, hyperhidrosis.
Ritka: angioödéma, allergiás dermatitis, csalánkiütés, hideg verejték, kiütés.
A csont -izomrendszer és a kötőszövet betegségei
Ritka: végtagfájdalom, izomgörcs, ízületi duzzanat.
Vese- és húgyúti betegségek
Ritka: dysuria, hematuria, kromaturia.
Ritka: akut veseelégtelenség, vizeletvisszatartás.
A reproduktív rendszer és a mell betegségei
Ritka: merevedési zavar.
Általános betegségek és az alkalmazás helyén fellépő állapotok
Gyakori: aszténia.
Ritka: fáradtság, perifériás ödéma.
Diagnosztikai tesztek
Ritka: megnövekedett vér kreatininszint, fokozott vér karbamid nitrogén, meghosszabbított korrigált QT intervallum, megnövekedett vérlemezkeszám vagy fehérvérsejtszám, súlycsökkenés.
Ritka: a májenzimek emelkedése.
A nemkívánatos események profilja általában hasonló volt a MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban. Ebben a hosszú távú vizsgálatban akut veseelégtelenséget is jelentettek, előfordulási gyakorisága kevesebb, mint 1% mind a ranolazin, mind a placebóval kezelt betegek körében. más antianginális gyógyszerekkel, például cukorbetegekkel, I. és II. osztályú szívelégtelenségben vagy obstruktív légúti betegségben szenvedő betegek kezelésének során a legveszélyeztetettebbnek kell tekinteni a nemkívánatos eseményeket, és megerősítették, hogy ezek a feltételek nem járnak klinikailag szignifikáns növekedéssel mellékhatások.
Idős betegek, veseelégtelenségben vagy alulsúlyban
Általában a nemkívánatos események gyakrabban fordultak elő idős betegek és veseelégtelenségben szenvedő betegek körében; azonban ezekben az alcsoportokban az események típusa hasonló volt az általános populációban megfigyeltekhez. A leggyakrabban jelentett események közül a következők fordultak elő a Ranexa -val (korrigált gyakoriság a placebóval szemben) gyakrabban idős betegeknél (≥ 75 év), mint fiatalabb betegeknél (
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30-80 ml / perc) szenvedő betegekben a normális veseműködésű betegekhez (kreatinin-clearance> 80 ml / perc) képest a leggyakrabban jelentett események, gyakorisága a placebóhoz képest korrigált, a következők: székrekedés (8% vs 4%), szédülés (7% vs 5%) és hányinger (4% vs 2%).
Általában az alacsony testtömegű (≤ 60 kg) betegek által jelentett mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a magasabb testtömegű (> 60 kg) betegekéhez; azonban a következő gyakori mellékhatások placebóval korrigált gyakorisága alacsonyabb súlyú betegeknél magasabb volt, mint a nehezebb súlyú betegeknél: hányinger (14% vs 2%), hányás (6% vs 1%) és hipotenzió (4%) vs 2%).
Laboratóriumi eredmények
Egészséges alanyoknál és a Ranexa -val kezelt betegeknél nem észleltek klinikai jelentőségű, kismértékű, reverzibilis szérum kreatininszint -emelkedést, amelyhez nem társult vese toxicitás. Egy egészséges önkénteseken a veseműködésről szóló tanulmány kimutatta a kreatinin -clearance csökkenését anélkül, hogy megváltoztatná a glomeruláris szűrési sebességet, ami összeegyeztethető a kreatinin -szekréció gátlásával a vesetubulusokban.
04.9 Túladagolás
Az anginás betegek nagy dózisú orális tolerálhatósági vizsgálatában a szédülés, az émelygés és a hányás gyakorisága dózisfüggő módon nőtt. Ezen mellékhatásokon kívül egy egészséges önkéntesek intravénás túladagolásával végzett vizsgálatban. Diplopia, letargia és szinkóp túladagolás esetén a beteget gondosan ellenőrizni kell, és tüneti és támogató kezelést kell kapnia.
A ranolazin körülbelül 62% -a kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízissel történő teljes kiürülés nem valószínű.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb szívkészítmények, ATC -kód: C01EB18
A cselekvés mechanizmusa
A ranolazin hatásmechanizmusa nagyrészt ismeretlen. A ranolazin egyes antianginális hatásai a késői nátriumáram gátlásából eredhetnek a szívsejtekben, ami csökkentené az intracelluláris nátrium -felhalmozódást, következésképpen csökkenti a kalcium intracelluláris túlterhelését A késői nátriumáram csökkentésével úgy gondolják, hogy csökkenti ezeket az intracelluláris ionos egyensúlyhiányokat az ischaemia során. Feltételezhető, hogy ez az intracelluláris kalcium -túlterhelés csökkenése javítja a szívizom ellazulását, és ezért a diasztoleban a bal kamra kisebb merevségéhez vezet. A ranolazin késői nátriumáramlás gátlásának klinikai bizonyítékát egy nyílt vizsgálat képezi 5, hosszú QT-szindrómában szenvedő (LQT3 SCN5A δKPQ génmutációval rendelkező) betegen, amely a QTc-intervallum jelentős csökkenését és a diasztolés relaxáció javulását mutatja.
Ezek a hatások nem kapcsolódnak a szívfrekvencia vagy a vérnyomás változásához vagy az értágulathoz.
Farmakodinámiás hatások
Hemodinamikai hatások
Az átlagos pulzusszám (ütés / perc) és az átlagos szisztolés vérnyomás minimális csökkenése (
Elektrokardiográfiai hatások
A dózistól és a plazmakoncentrációtól függő QTc -intervallum megnyúlást (kb. 6 ms másodpercenként 1000 mg -mal), a T -hullám amplitúdójának csökkenését és egyes esetekben a T -hullámokat figyelték meg a Ranexával kezelt betegeknél. Úgy véli, hogy a ranolazin ezen hatásai a felszíni elektrokardiogramra következményei a gyors kálium -kiegyenlítő áram gátlása, amely meghosszabbítja a kamrai akciós potenciált, és a késői nátriumáram gátlása, amely lerövidíti az akciós potenciált. "1308 beteg és egészséges önkéntes adatainak populációanalízise azt mutatta, hogy a QTc átlagos értéke 2,4 ms -os emelkedést mutat a kiindulási értékhez képest 1000 ng / ml plazma ranolazin -koncentráció esetén. Ez az érték összhangban van a kulcsfontosságú klinikai vizsgálati adatokkal, amelyekben az átlagos változások a kiindulási értékhez képest A QTcF (Fridericia -korrekció) napi kétszer 500 és 750 mg közötti dózisok után 1,9, illetve 4,9 ms volt. A gradiens klinikailag jelentős májelégtelenségben szenvedő betegeknél magasabb.
Egy nagy kimenetelű vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) 6560 ACS UA / NSTEMI-ben szenvedő betegen, nem volt különbség a Ranexa és a placebo között az összes halálozás kockázatában (relatív kockázat ranolazin: placebo 0,99), hirtelen szívhalálban (relatív kockázat kockázati ranolazin: placebo 0,87) vagy a dokumentált tüneti aritmiák gyakoriságában (3,0% vs 3,1%).
A MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban 762 napos Holter-monitorozás alapján 3162 Ranexa-val kezelt betegnél nem észleltek proarritmiás hatásokat. Az aritmiák gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a Ranexával kezelt betegeknél (80%), mint a placebóval kezelt betegeknél (87%), beleértve a ≥ 8 ütésű kamrai tachycardiát (5%vs 8%).
Klinikai hatékonyság és biztonság
Klinikai vizsgálatok igazolták a Ranexa hatékonyságát és biztonságosságát krónikus anginában szenvedő betegek kezelésében, akár önmagában, akár akkor, ha más antianginális gyógyszerekkel elért előny nem volt optimális.
A kulcsfontosságú CARISA vizsgálatban a Ranexát napi 50 mg atenolollal, 5 mg amlodipinnel vagy 180 mg diltiazemmel kezelték. Nyolcszázhuszonhárom beteget (23% nő) randomizáltak napi kétszer 750 mg-os vagy 1000 mg-os Ranexa-val vagy placebóval 12 héten keresztül. Mindkét adagban a kiegészítő terápiaként alkalmazott Ranexa hatékonyabb volt, mint a placebo, hogy meghosszabbította a terhelés időtartamát a mélyponton 12 hétre, de a két adag között nem volt különbség a gyakorlatok időtartamában. (24 másodperc a placebóval szemben) ; p ≤ 0,03).
A Ranexa a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a heti anginás rohamok számát és a gyorsan ható nitroglicerin fogyasztását. A kezelés során nem alakult ki tolerancia a ranolazinnal szemben, és nem figyeltek meg anginás rohamok visszapattanását a hirtelen abbahagyást követően. A napi kétszeri 1000 mg -os dózisnál a nők edzésidejének javulása a férfiaknál tapasztalt javulás hozzávetőleg 33% -a volt. Mindazonáltal a férfiak és a nők hasonlóan csökkenték az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin -fogyasztást. Figyelembe véve a dózisfüggő mellékhatásokat és a hasonló hatékonyságot a napi kétszeri 750 és 1000 mg-os adagolás esetén, a maximális napi kétszeri 750 mg-os adag javasolt.
Egy második, ERICA nevű vizsgálatban a Ranexa -t napi 10 mg amlodipinnel (a maximális jelzett dózis) kezelték. Ötszázhatvanöt beteget randomizáltak a kezdeti kezelésre napi kétszer 500 mg Ranexa-val vagy 1 hétig placebóval, majd 6 hetes Ranexa-kezeléssel, napi kétszer 1000 mg-os dózissal vagy placebóval. napi 10 mg amlodipinnel történő egyidejű kezelés mellett. Ezenkívül a vizsgált populáció 45% -a hosszú hatású nitrátokat is szedett. A Ranexa a placebóhoz képest jelentősen csökkentette az anginás rohamok számát hetente (p = 0,028) és a gyorsan ható nitroglicerin fogyasztását (p = 0,014). Az anginás rohamok és a nitroglicerin -tabletták átlagos száma hetente körülbelül egyre csökkent.
A MARISA nevű fő dózismegállapító vizsgálatban a ranolazint önmagában alkalmazták. Százkilencvenegy beteget randomizáltak napi kétszeri 500 mg-os, napi kétszeri 1000 mg-os, napi kétszeri 1500 mg-os Ranexa-kezelésre és a megfelelő placebót, 1 hétre, keresztezéskor. A Ranexa minden vizsgált dózisnál szignifikánsan jobb volt a placebónál a gyakorlatok időtartamának meghosszabbításában, az anginához és az 1 mm -es ST szegmens depresszióig eltelt időben; összefüggést figyeltek meg a dózis és a válasz között.Az edzés időtartamának javulása statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest mind a három ranolazin adag esetében, 24 másodperctől 500 mg naponta kétszer, 46 másodpercig 1500 mg naponta kétszer, ami a dózistól függő választ mutat. Ebben a vizsgálatban az edzés maximális időtartama elérték az 1500 mg -os csoportban; ez azonban a nemkívánatos hatások túlzott növekedéséhez vezetett, ezért az 1500 mg -os adagot nem vizsgálták tovább.
Egy nagy kimenetelű vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) 6560 ACS UA / NSTEMI-ben szenvedő betegben nem volt különbség az összes okból származó halálozás (relatív kockázat ranolazin: placebo 0,99), hirtelen szívhalál (kockázati relatív ranolazin: placebo) kockázatában 0,87) vagy a dokumentált tüneti ritmuszavarok gyakoriságában (3,0% vs 3,1%) a Ranexa és a placebo között, ha a szokásos orvosi terápiához (béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, nitrátok, vérlemezke-gátló szerek, lipidcsökkentő szerek és ACE-gátlók) adják . A MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban a betegek körülbelül felénél volt anginás anamnézis Az eredmények azt mutatták, hogy a terhelés időtartama 31 másodperccel volt hosszabb a ranolazint szedő betegeknél, mint a placebót szedő betegeknél (p = 0,002). A Seattle -i angina kérdőív jelentős hatásokat mutatott ki több szempontból, beleértve az angina gyakoriságát is
A kontrollált klinikai vizsgálatokban a nem kaukázusi népesség korlátozott arányban képviseltette magát, így nem lehet következtetéseket levonni a betegek hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan.
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Orális adagolás után a Ranexa csúcskoncentrációját (Cmax) általában 2-6 óra különbséggel figyelik meg. Az egyensúlyi állapot rendszerint 3 napon belül alakul ki napi kétszeri adagolás esetén.
Abszorpció
Az azonnali hatóanyag-leadású ranolazin tabletták szájon át történő beadása után az átlagos abszolút biohasznosulás 35 és 50%között volt, "széles személyenkénti variabilitással". A Ranexa expozíció több, mint a dózissal arányos. Az adag 500 mg-ról napi kétszer 1000 mg-ra történő emelésével az egyensúlyi állapot AUC 2,5-3-szorosára nőtt. Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a napi kétszeri 500 mg-os adag beadását követően az egyensúlyi állapot Cmax átlag 1770 (SD 1040) ng / ml és az egyensúlyi állapot AUC0-12 értéke átlagosan 13 700 (SD 8290) ng xh / ml. Az étel nem befolyásolja a ranolazin felszívódásának sebességét és mértékét.
terjesztés
A ranolazin körülbelül 62% -a kötődik a plazmafehérjékhez, túlnyomórészt az alfa-1 savas glikoproteinhez, és gyengén az albuminhoz. Az átlagos egyensúlyi állapotú eloszlási térfogat (Vss) körülbelül 180 liter.
Kiküszöbölés
A ranolazin elsősorban metabolizmus útján eliminálódik. Az adag kevesebb mint 5% -a változatlan formában ürül a vizelettel és a széklettel. Egészséges önkénteseknek egyetlen 500 mg [14C] -ranolazin dózis orális beadását követően a radioaktivitás 73% -a a vizeletben, 25% -a pedig a székletben volt kimutatható.
A ranolazin clearance-e dózisfüggő, és csökken, ahogy "növekszik". Az eliminációs felezési idő intravénás beadás után körülbelül 2-3 óra, míg a végső felezési idő egyensúlyi állapotban a ranolazin orális beadása után körülbelül 7 óra, mivel az eliminációt az abszorpció sebessége korlátozza.
Biotranszformáció
A ranolazin gyorsan és nagymértékben metabolizálódik. Egészséges fiatal felnőtteknél a ranolazin a plazma radioaktivitásának körülbelül 13% -át teszi ki 500 mg [14C] -ranolazin egyszeri orális beadása után. Emberben számos metabolitot azonosítottak a plazmában, a vizeletben (több mint 100) és a székletben. 14 fő útvonalat azonosítottak, amelyek közül a legfontosabbak az O-demetilezés és az N-dealkiláció. In vitro Az emberi máj mikroszómáival végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a ranolazint elsősorban a CYP3A4, de a CYP2D6 is metabolizálja. Naponta kétszer 500 mg -os dózisban a gyenge CYP2D6 -aktivitással rendelkező (gyenge metabolizálók, ML) alanyok 62% -kal magasabb AUC -értékről számoltak be, mint azok, akik jó CYP2D6 -metabolizálókkal rendelkeznek (extenzív metabolizálók, MR). A megfelelő különbség a napi kétszeri 1000 mg -os adag esetén %.
Különleges betegpopulációk
Több tényező hatását a ranolazin farmakokinetikájára vizsgálták populáció farmakokinetikai értékelésében 928 anginás betegben és egészséges alanyban.
típus: a nem nem mutatott klinikailag releváns hatást a farmakokinetikai paraméterekre.
Idős betegek: Az életkor önmagában nem mutatott klinikailag releváns hatást a farmakokinetikai paraméterekre, azonban a ranolazin-expozíció időskorban megnövekedhet a vesefunkció életkorral összefüggő csökkenése miatt.
Testsúly: A 70 kg testtömegű alanyokhoz képest az expozíció becslések szerint körülbelül 1,4 -szer nagyobb volt a 40 kg testtömegű alanyoknál.
SCC: NYHA III. és IV.
Veseelégtelenség: A vesefunkciónak a ranolazin farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő tanulmányban a ranolazin AUC-értéke átlagosan 1,7-2-szer magasabb volt enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint normál vesefunkciójú betegeknél. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC "nagy egyének közötti variabilitását" figyelték meg. A metabolitok AUC-ja a veseműködés csökkenésével nőtt, a ranolazin farmakológiailag aktív metabolitjának AUC-ja ötszörösére nőtt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A populáció farmakokinetikai elemzésében a ranolazin-expozíció 1,2-szeres növekedését becsülték közepesen károsodott (40 ml / perc kreatinin-clearance) alanyoknál. Súlyos veseelégtelenségben (10–30 ml / perc kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél a ranolazin-expozíció 1,3–1,8-szorosára növekedett.
A dialízis hatását a ranolazin farmakokinetikájára nem vizsgálták.
Májelégtelenség: A ranolazin farmakokinetikáját enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél értékelték. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. A ranolazin AUC értéke változatlan volt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél, de 1,8-szorosára nőtt a közepesen károsodott betegeknél.
Gyermekpopuláció: A ranolazin farmakokinetikai paramétereit nem vizsgálták gyermekpopulációban (
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A klinikai vizsgálatok során nem észlelt, de állatoknál a klinikai expozícióhoz hasonló szinteken észlelt mellékhatások a következők: patkányokban és kutyákban a ranolazin görcsökkel és fokozott mortalitással járt együtt, körülbelül háromszoros plazmakoncentrációnál magasabb, mint a javasolt maximális klinikai szint dózis.
Patkányokon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a kezelés mellékvese -elváltozásokhoz kapcsolódik, az expozíció kissé magasabb, mint a betegeknél. Ez a hatás a plazma koleszterin koncentrációjának növekedésével jár. Emberben nem észleltek hasonló elváltozásokat vagy hatásokat a mellékvesekéreg tengelyére.
A hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokban a ranolazin napi 50 mg / kg / nap (150 mg / m2 / nap) dózisa egerekben és 150 mg / kg / nap (900 mg / m2 / nap) dózisban patkányokban nem szignifikáns növekedés Bármilyen típusú rákos megbetegedések előfordulási gyakoriságát figyelték meg mg / m2 -ben kifejezve, ezek az adagok 0,1, illetve 0,8 -szorosa a maximális ajánlott 2 gramm humán dózisnak, és az emberekben tolerálható maximális dózist jelentik.
Az embrionális és anyai toxicitás jeleit, de nem teratogenitást észleltek, patkányokban legfeljebb 400 mg / kg / nap (2400 mg / m2 / nap) és 150 mg / kg / nap (1800 mg / nap) dózisú ranolazin dózisok mellett . m2 / nap) a nyúlban. Ezek az adagok a javasolt maximális emberi dózis 2,7, illetve 2 -szeresének felelnek meg.
Állatkísérletek nem utalnak a ranolazin férfi vagy nőstény termékenységére gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatására.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Az összes retard ranolazin tabletta segédanyagai:
karnauba viasz
hipromellóz
magnézium-sztearát
etil -akrilát és metakrilsav kopolimerje (1: 1)
mikrokristályos cellulóz
nátrium-hidroxid
titán-dioxid
A 375 mg -os tabletta kiegészítő segédanyagai:
makrogol
poliszorbát 80
kék n. 2 / E132 indigókármin alumínium tó
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
Buborékcsomagolás: 5 év.
Palack: 4 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
PVC / PVDC / alumínium buborékcsomagolás 10 tablettánként buborékcsomagolásonként. Minden doboz 3, 6 vagy 10 buborékfóliát (30, 60 vagy 100 tabletta) vagy 60 tablettát tartalmazó HDPE palackot tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
Nincsenek speciális utasítások
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxemburg
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/08/462/001 60 tabletta buborékcsomagolásban - AIC: 038917011
EU/1/08/462/002 60 tabletta palackban - AIC: 038917023
EU/1/08/462/007 30 tabletta buborékcsomagolásban - AIC: 038917074
EU/1/08/462/008 100 tabletta buborékcsomagolásban - AIC: 038917086
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedély kiadásának dátuma: 2008. július 09
Az utolsó megújítás dátuma: 2013. március 06
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2013 április