Hatóanyagok: Ezetimibe, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg tabletta
Indikációk Miért alkalmazzák a Goltort? Mire való?
A GOLTOR hatóanyaga az ezetemib és a szimvasztatin. A GOLTOR egy gyógyszer, amelyet az összes koleszterin, a „rossz” koleszterin (LDL -koleszterin) és a triglicerideknek nevezett zsíros anyagok szintjének csökkentésére használnak. Ezenkívül a GOLTOR növeli a "jó" koleszterin (HDL -koleszterin) szintjét.
A GOLTOR kétféle módon csökkenti a koleszterinszintet. Az ezetimib hatóanyag csökkenti az emésztőrendszerben felszívódó koleszterint. A "sztatinok" osztályába tartozó szimvasztatin hatóanyag gátolja a szervezet által szintetizált koleszterin termelését.
A koleszterin a véráramban található számos zsíros anyag egyike. A teljes koleszterin főleg LDL- és HDL -koleszterinből áll. Az LDL -koleszterint gyakran "rossz" koleszterinnek nevezik, mert felhalmozódhat az artériák falában és plakkokat képezhet. Idővel ez a lepedéklerakódás az artériák szűkületéhez vezethet. Ez a szűkület lelassíthatja vagy blokkolhatja a létfontosságú szervek, például a szív és az agy véráramlását. Ez a véráramlás elzáródása szívrohamot vagy stroke -ot okozhat.
A HDL -koleszterint gyakran "jó" koleszterinnek nevezik, mert segít megelőzni a rossz koleszterin felhalmozódását az artériákban és véd a szívbetegségekkel szemben.
A trigliceridek egy másik vérzsírforma, amely növelheti a szívbetegségek kockázatát.
A GOLTOR -t olyan betegeknél alkalmazzák, akik nem tudják diétával szabályozni a koleszterinszintet. A gyógyszer szedése során továbbra is kövesse a koleszterinszint csökkentő étrendet.
A GOLTOR-t étrend-kiegészítőként használják a koleszterinszint csökkentésére, ha:
- emelkedett vér koleszterinszint (primer hiperkoleszterinémia) [családi és nem családi heterozigóta] vagy emelkedett vérzsírszint (vegyes hiperlipidémia):
- akiket csak egy sztatin nem tud jól kontrollálni;
- amelyre sztatint és ezetimibet külön tablettaként szedett;
- örökletes betegség (homozigóta családi hiperkoleszterinémia), amely növeli a vér koleszterinszintjét. Lehetséges, hogy más kezelésekkel is kezelik.
A GOLTOR nem segít a fogyásban.
Ellenjavallatok Amikor a Goltor -t nem szabad alkalmazni
Ne szedje a GOLTOR -t, ha:
- - ha allergiás (túlérzékeny) az ezetimibre, a szimvasztatinra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére
- jelenleg májproblémái vannak
- terhes vagy szoptat
- ha az alábbi hatóanyagok közül egyet vagy többet tartalmazó gyógyszert szed:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol vagy vorikonazol (gombás fertőzések kezelésére használják)
- eritromicin, klaritromicin vagy telitromicin (fertőzések kezelésére használják)
- HIV proteáz inhibitorok, például indinavir, nelfinavir, ritonavir és sakvinavir (a HIV proteáz inhibitorokat HIV fertőzések kezelésére használják)
- boceprevir vagy telaprevir (hepatitisz C vírusfertőzések kezelésére használják)
- nefazodon (depresszió kezelésére használják)
- kobicisztát
- gemfibrozil (a koleszterinszint csökkentésére használják)
- ciklosporin (gyakran szervátültetett betegeknél alkalmazzák)
- danazol (az ember által termelt hormon, amelyet az endometriózis kezelésére használnak, amely állapot a méhnyálkahártya a méhen kívül nő).
- ha fuzidinsav nevű gyógyszert szed (vagy az elmúlt 7 napban szedett vagy kapott) (bakteriális fertőzés kezelésére használják).
Ne vegyen be több mint 10 mg / 40 mg GOLTOR -t, ha lomitapidot szed (súlyos és ritka genetikai koleszterin -állapot kezelésére használják).
Kérje orvosa tanácsát, ha nem biztos abban, hogy az Ön által használt gyógyszer a fent felsoroltak közé tartozik -e.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Goltor szedése előtt?
Mondja el orvosának:
- minden egészségügyi állapota, beleértve az allergiát is.
- ha nagy mennyiségű alkoholt fogyaszt, vagy ha valaha májbetegsége volt. Ebben az esetben előfordulhat, hogy a GOLTOR nem megfelelő az Ön számára.
- ha műtétre van szüksége. Előfordulhat, hogy rövid időre abba kell hagynia a GOLTOR szedését.
- ha ázsiai, mivel más adag is megfelelő lehet az Ön számára.
Orvosának vérvizsgálatot kell végeznie a GOLTOR szedése előtt, és ha májproblémái vannak a GOLTOR szedése alatt. Ez az elemzés azért történik, hogy megtudja, a máj megfelelően működik -e.
Orvosa vérvizsgálatokat is rendelhet a májfunkció ellenőrzésére a GOLTOR -kezelés megkezdése után.
Amíg ezzel a gyógyszerrel kezelik, kezelőorvosa gondosan ellenőrizni fogja, hogy nincs -e cukorbetegsége, vagy nem áll fenn a cukorbetegség kialakulásának veszélye. Fennáll a cukorbetegség kialakulásának kockázata, ha magas a vércukorszintje és a zsírszintje, ha túlsúlyos és magas a vérnyomása.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha súlyos tüdőbetegsége van. Kerülni kell a GOLTOR együtt adását fibrátokkal (bizonyos típusú koleszterinszint-csökkentő gyógyszerekkel), mivel a GOLTOR fibrátokkal történő együttes alkalmazását nem vizsgálták.
Azonnal lépjen kapcsolatba orvosával, ha izomfájdalmai, izomérzékenysége és izomgyengesége ismeretlen okok miatt jelentkezik, mivel az izomproblémák ritkán súlyosak lehetnek, és izomszöveti sérüléshez vezethetnek, ami vesekárosodást okozhat, és nagyon ritkán halnak meg. Az izomsérülés kockázata nagyobb a GOLTOR nagyobb dózisai esetén, különösen a 10 mg / 80 mg -os adag esetén.
Az izomsérülés kockázata is nagyobb egyes betegeknél. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbiak bármelyike érvényes Önre:
- veseproblémái vannak
- pajzsmirigy -problémái vannak
- 65 éves vagy idősebb
- nő
- -valaha is izomproblémái voltak, miközben „sztatinoknak” nevezett koleszterincsökkentő gyógyszerekkel (például szimvasztatin, atorvasztatin és rozuvasztatin) vagy fibrátokkal (például gemfibrozil és bezafibrát) kezelték
- Ön vagy közvetlen családja örökletes izombetegségben szenved.
Ezenkívül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha állandó izomgyengesége van. További vizsgálatokra és gyógyszerekre lehet szükség ennek az állapotnak a diagnosztizálásához és kezeléséhez.
Gyermekek és serdülők
A GOLTOR alkalmazása nem ajánlott 10 év alatti gyermekeknél.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják a Goltor hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről az alábbi hatóanyagok bármelyikével együtt. A GOLTOR együttes szedése az alábbi gyógyszerek bármelyikével növelheti az izomproblémák kockázatát (néhányat már említettünk a "Ne szedje a GOLTOR -t" című részben):
- ciklosporin (gyakran szervátültetésen átesett betegeknél alkalmazzák)
- danazol (egy mesterséges hormon, amelyet az endometriózis kezelésére használnak, olyan állapot, amelyben a méhnyálkahártya a méhen kívül nő)
- - hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek, például itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol vagy vorikonazol (gombás fertőzések kezelésére használják)
- fibrátok hatóanyagokkal, például gemfibrozil és bezafibrát (koleszterinszint csökkentésére használják)
- eritromicin, klaritromicin, telitromicin vagy fuzidinsav (bakteriális fertőzések kezelésére használják). Ne szedje a fuzidinsavat a gyógyszer alkalmazása közben. Lásd még e betegtájékoztató 4. bekezdését.
- HIV proteáz inhibitorok, például indinavir, nelfinavir, ritonavir és sakvinavir (AIDS kezelésére használják)
- boceprevir vagy telaprevir (hepatitisz C vírusfertőzések kezelésére használják)
- nefazodon (depresszió kezelésére használják)
- kobicisztát hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek
- amiodaron (szabálytalan szívverés kezelésére használják)
- verapamil, diltiazem vagy amlodipin (magas vérnyomás, szívbetegséggel vagy más szívbetegséggel kapcsolatos mellkasi fájdalom kezelésére használják)
- lomitapid (súlyos és ritka genetikai koleszterin állapot kezelésére alkalmazzák)
- nagy dózisok (napi 1 g vagy több) niacin vagy nikotinsav (koleszterinszint csökkentésére is használják)
- kolhicin (köszvény kezelésére használják).
A fent felsorolt gyógyszereken kívül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Különösen tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbiak bármelyikét szedi:
- olyan gyógyszerek, amelyek hatóanyaggal megakadályozzák a vérrögképződést, például warfarin, fluindion, fenprokumon vagy acenokumarol (antikoagulánsok)
- kolesztiramin (koleszterinszint csökkentésére is használják), mivel befolyásolja a GOLTOR hatását
- fenofibrát (koleszterinszint csökkentésére is használják)
- rifampicin (tuberkulózis kezelésére használják).
Azt is el kell mondania minden orvosnak, aki új gyógyszert ír fel, hogy GOLTOR -t szed.
GOLTOR étellel és itallal
A grapefruitlé egy vagy több olyan anyagot tartalmaz, amelyek megváltoztatják egyes gyógyszerek, köztük a GOLTOR anyagcseréjét. Kerülni kell a grapefruitlé fogyasztását, mivel növelheti az izomproblémák kockázatát.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Ne használja a GOLTOR -t, ha terhes, terhességet tervez vagy terhességre gyanakszik. Ha a GOLTOR szedése alatt teherbe esik, azonnal hagyja abba a szedését, és forduljon orvosához. A GOLTOR nem alkalmazható szoptatás alatt, mivel nem ismert, hogy a gyógyszer bejut -e az anyatejbe.
Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, kérjen tanácsot orvosától vagy gyógyszerészétől.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A GOLTOR várhatóan nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal szem előtt kell tartani, hogy néhány ember szédülést tapasztalt a GOLTOR bevétele után.
A GOLTOR laktózt tartalmaz
A GOLTOR tabletta cukrot, laktózt tartalmaz. Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.
Adagolás és alkalmazás A Goltor alkalmazásának módja: Adagolás
Kezelőorvosa az Ön jelenlegi kezelése és kockázati profilja alapján határozza meg, hogy melyik tablettaszilárdság az Önnek megfelelő.
A tabletták nem törtek, és nem szabad felosztani.
Ezt a gyógyszert mindig az orvos vagy a gyógyszerész által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
- Mielőtt elkezdené szedni a GOLTOR -t, feltétlenül követnie kell egy étrendet a koleszterinszint csökkentése érdekében.
- A GOLTOR -kezelés alatt továbbra is kövesse ezt az étrendet a koleszterinszint csökkentése érdekében.
Felnőttek: az adag napi 1 tabletta GOLTOR szájon át.
Alkalmazás serdülőknél (10-17 éves korban): Az adag 1 tabletta GOLTOR szájon át naponta egyszer (a napi egyszeri 10 mg / 40 mg maximális adag nem léphető túl).
A GOLTOR 10 mg / 80 mg -os adagja csak nagyon magas koleszterinszintű és magas szívbetegség -kockázatú felnőtt betegeknek ajánlott, akik a legalacsonyabb dózisokkal nem érték el az ideális koleszterinszintet.
Vegye be a GOLTOR -t este. Beveheti étellel vagy anélkül.
Ha kezelőorvosa a GOLTOR-t más koleszterincsökkentő gyógyszerrel írta fel, amely kolesztiramin hatóanyagot vagy bármely más epesav-lekötő szert tartalmaz, akkor a GOLTOR-t legalább 2 órával az epesav-lekötő szer bevétele előtt vagy után 4 órával kell bevennie.
Ha elfelejtette bevenni a GOLTOR -t
- ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására, csak vegye be a szokásos GOLTOR adagját másnap a szokásos időben.
Ha idő előtt abbahagyja a GOLTOR szedését
- beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével, mert koleszterinszintje ismét emelkedhet. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Goltor -t vett be?
Ha az előírtnál több GOLTOR -t vett be, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Mellékhatások Melyek a Goltor mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így a GOLTOR is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek (lásd 2. pont Mit kell tudnia a GOLTOR szedése előtt).
A következő gyakori mellékhatásokat jelentették (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- izomfájdalom
- a máj (transzamináz) és / vagy az izom (CK) működésének vér laboratóriumi vizsgálati értékeinek emelkedése
A következő nem gyakori mellékhatásokat jelentették (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- a májfunkcióval kapcsolatos vérvizsgálati értékek emelkedése; a vér húgysavértékének emelkedése; a vér alvadásához szükséges idő megnövekedése; fehérje jelenléte a vizeletben; csökkent testtömeg
- szédülés fejfájás; bizsergető érzés
- hasi fájdalom; emésztési zavar; puffadás; hányinger; Visszahúzódott; haspuffadás; hasmenés; száraz száj; hasfájás
- kiütés; viszket; csalánkiütés
- ízületi fájdalom; izomfájdalom; érzékenység; gyengeség vagy görcsök; nyaki fájdalom; fájdalom a karokban vagy a lábakban; hátfájás • szokatlan fáradtság vagy gyengeség; fáradtságérzés; mellkasi fájdalom; duzzanat, különösen a kézben és a lábban
- alvászavar; elalvási nehézség
Ezenkívül a következő mellékhatásokat jelentették a GOLTOR -t vagy az ezetimib vagy szimvasztatin hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerek szedése során:
- alacsony vörösvérsejtszám (vérszegénység); a vérsejtek számának csökkenése, ami zúzódást / vérzést okozhat (trombocitopénia)
- a karok és a lábak érzékenységének vagy gyengeségének elvesztése; gyenge memória; emlékezet kiesés; zavar
- légzési problémák, beleértve a tartós köhögést és / vagy légszomjat vagy lázat
- székrekedés
- hasnyálmirigy -gyulladás, gyakran súlyos hasi fájdalommal
- májgyulladás a következő tünetekkel: a bőr és a szemek sárgulása; viszket; sötét színű vizelet vagy világos széklet; fáradtság vagy gyengeség érzése; étvágytalanság; májelégtelenség; epehólyag -kövek vagy epehólyag -gyulladás (ami hasi fájdalmat, hányingert és hányást okozhat)
- hajhullás; emelkedett vörös kiütés, néha célalakú elváltozásokkal (erythema multiforme)
- túlérzékenységi reakció, amely az alábbi jellemzők közül néhányat tartalmaz: túlérzékenység (allergiás reakciók, beleértve az arc, az ajkak, a nyelv és / vagy a torok duzzanatát, amely légzési vagy nyelési nehézséget okozhat, és azonnali kezelést igényel, fájdalom vagy ízületi gyulladás, vérgyulladás erek, rendellenes véraláfutások, kiütések és duzzanatok, csalánkiütés, bőrérzékenység a napra, láz, kipirulás, légszomj és rossz közérzet, lupus-szerű tünetek (beleértve a kiütéseket, bőrproblémákat) ízületek és a fehérvérsejtekre gyakorolt hatások).
- izomfájdalom; érzékenység; izomgyengeség vagy görcsök; izomsérülések; ínproblémák, amelyeket néha az ínszakadás bonyolít.
- csökkent étvágy
- hőhullámok; magas vérnyomás
- fájdalom
- merevedési zavar
- depresszió
- a májfunkcióval kapcsolatos egyes vérvizsgálati értékek megváltozása
További lehetséges mellékhatások, amelyeket néhány sztatinnal kapcsolatban jelentettek:
- alvászavarok, beleértve a rémálmokat is
- szexuális nehézségek
- cukorbetegség. Valószínűbb, ha magas a vércukorszintje és a zsírszintje, túlsúlyos és magas a vérnyomása. Kezelőorvosa ellenőrizni fogja Önt ezzel a gyógyszerrel történő kezelés során.
- - izomfájdalom, érzékenység vagy gyengeség, amely állandó, és nem szűnik meg a GOLTOR abbahagyása után (gyakorisága nem ismert).
Azonnal lépjen kapcsolatba orvosával, ha izomfájdalmai, izomérzékenysége és izomgyengesége ismeretlen okok miatt jelentkezik, mivel az izomproblémák ritkán súlyosak lehetnek, és izomszöveti sérüléshez vezethetnek, ami vesekárosodást okozhat, és nagyon ritkán halnak meg.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert.
Ne tárolja a GOLTOR tablettát 30 ° C feletti hőmérsékleten.
Hólyagok: Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
Palackok: A palackokat szorosan lezárva kell tartani, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Egyéb információk
Mit csinál GOLTOR
A GOLTOR hatóanyagai az ezetimib és a szimvasztatin.
Minden tabletta 10 mg ezetimibet és 10 mg, 20 mg, 40 mg vagy 80 mg szimvasztatint tartalmaz.
Egyéb összetevők: butil -hidroxi -anizol, citromsav -monohidrát, kroszkarmellóz -nátrium, hipromellóz, laktóz -monohidrát, magnézium -sztearát, mikrokristályos cellulóz, propil -gallát.
A GOLTOR külleme és a csomagolás leírása
A GOLTOR fehér vagy törtfehér kapszula alakú tabletta formájában kapható, egyik oldalán "311", "312", "313" vagy "315" kóddal. A tabletták nem törtek, és nem szabad felosztani.
A GOLTOR 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 98, 98 (2 csomag 49 db), 100 vagy 300 tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
GOLTOR TABLETTA
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 10 mg ezetimibet és 10, 20, 40 vagy 80 mg szimvasztatint tartalmaz.
Segédanyag (ok):
Minden 10 mg / 10 mg -os tabletta 58,2 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
Minden 10 mg / 20 mg tabletta 126,5 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
Minden 10 mg / 40 mg -os tabletta 262,9 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
Minden 10 mg / 80 mg tabletta 535,8 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Fehér vagy törtfehér kapszula alakú tabletta, egyik oldalán "311", "312", "313" vagy "315" kóddal.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
Hiperkoleszterinémia
A GOLTOR étrend-kiegészítőként javallott primer hiperkoleszterinémiában (családi és nem familiáris heterozigóta) vagy vegyes hiperlipidémiában szenvedő betegeknél, ha kombinált készítmény alkalmazása javasolt:
• csak sztatinnal nem megfelelően kontrollált betegek;
• már sztatinnal és ezetimibbal kezelt betegek.
A GOLTOR ezetimibet és szimvasztatint tartalmaz. Kimutatták, hogy a szimvasztatin (20-40 mg) csökkenti a kardiovaszkuláris események gyakoriságát (lásd 5.1 pont). Az ezetimib jótékony hatása a szív- és érrendszeri megbetegedésekre és halálozásra még nem bizonyított.
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia (homozigóta IF)
A GOLTOR étrend-kiegészítőként javallott homozigóta családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél. A betegek további terápiás intézkedéseken is részt vehetnek (például alacsony sűrűségű lipoprotein [LDL] aferezis).
04.2 Adagolás és alkalmazás
Hiperkoleszterinémia
A betegnek megfelelő alacsony zsírtartalmú étrendet kell követnie, és folytatnia kell a diétát a GOLTOR-kezelés alatt.
A gyógyszert szájon át kell beadni. A GOLTOR adagolási tartománya 10 mg / 10 mg / nap - 10 mg / 80 mg / nap este. Előfordulhat, hogy az adagok nem minden tagállamban állnak rendelkezésre. A szokásos adag 10 mg / 20 mg / nap. mg / 40 mg / nap este egyszeri adagként. A 10 mg / 80 mg -os dózis csak súlyos hiperkoleszterinémiás betegeknél és magas kardiovaszkuláris szövődmények kockázatának kitett betegeknél ajánlott, akik nem értek el terápiás célokat alacsonyabb adagokkal, és az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) szintet, a szívkoszorúér-betegség kockázatát és a beteg válaszát a koleszterinszint-csökkentő kezelésre a kezelés kezdetekor vagy az adag megváltoztatásakor figyelembe kell venni.
A GOLTOR adagját a GOLTOR különböző hatáserősségeinek elismert hatékonysága (lásd 5.1 pont, 1. táblázat) és a folyamatban lévő koleszterincsökkentő kezelésre adott válasz alapján egyedileg kell meghatározni. Az adagot szükség esetén időközönként kell módosítani. kevesebb, mint 4 hét A GOLTOR étkezés közben vagy anélkül is beadható. A tablettát nem szabad kettéosztani.
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia
Az ajánlott kezdő adag homozigóta családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél a GOLTOR 10 mg / 40 mg / nap este. A 10 mg / 80 mg -os adag csak akkor ajánlott, ha az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd fent; 4.3 és 4.4 pont). A GOLTOR ezeknél a betegeknél alkalmazható adjuvánsként más lipidcsökkentő kezelésekhez (pl. LDL aferezis), vagy ha ilyen kezelések nem állnak rendelkezésre.
Más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás
A GOLTOR beadását az epesav -megkötő szer beadása előtt vagy 2 órával vagy 4 órával azután kell elvégezni.
A GOLTOR -nal egyidejűleg amiodaront, amlodipint, verapamilt vagy diltiazemet szedő betegeknél a GOLTOR adagja nem haladhatja meg a 10 mg / 20 mg / nap értéket (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Azoknál a betegeknél, akik lipidcsökkentő niacin-dózist (≥ 1 g / nap) kapnak egyidejűleg a GOLTOR-lal, a GOLTOR adagja nem haladhatja meg a 10 mg / 20 mg / nap értéket (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Alkalmazása időseknél
Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél
A kezelés megkezdését szakember felügyelete mellett kell elvégezni.
≥ 10 éves serdülők (serdülőkori állapot: fiúk a Tanner II-es vagy annál magasabb stádiumban, és lányok, akiknek legalább egy éve van menarchája): A gyermek- és serdülőkorú (10-17 éves) betegek klinikai tapasztalata korlátozott. Az adag 10 mg / 10 mg naponta egyszer, este. Az ajánlott dózistartomány 10 mg / 10 mg, de legfeljebb 10 mg / 40 mg / nap (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek
Alkalmazása májkárosodás esetén
Enyhe (Child-Pugh pontszám 5–6) májkárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. A GOLTOR-kezelés nem ajánlott mérsékelt (Child-Pugh pontszám 7–9) vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. (Child-Pugh pontszám> 9 ) (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Használja vesekárosodás esetén
Enyhe vesekárosodásban (becsült glomeruláris szűrési sebesség ≥60 ml / perc / 1,73 m2) szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Krónikus vesebetegségben és becsült glomeruláris szűrési sebességben 2 szenvedő betegeknél a GOLTOR ajánlott adagja 10/20 mg naponta egyszer este (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). A nagyobb adagokat óvatosan kell alkalmazni.
04.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység az ezetimibdel, a szimvasztatinnal vagy bármely segédanyaggal szemben.
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
Aktív májbetegség vagy a szérum transzaminázok emelkedett, tartós és határozatlan értékei.
Erőteljes CYP3A4 inhibitorok (olyan szerek, amelyek az AUC-t megközelítőleg ötszörösére növelik) (pl. Itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV proteáz inhibitorok (pl. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir és nefazodon) egyidejű alkalmazása lásd 4.4 és 4.5 pont).
Gemfibrozil, ciklosporin vagy danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Miopátia / rabdomiolízis
A forgalomba hozatalt követően miheopátia és rabdomiolízis eseteiről számoltak be az ezetimib-kezelés során. A legtöbb betegnél, akiknél rabdomiolízis alakult ki, ezetimibet és egy sztatint egyidejűleg alkalmaztak. Ezetimibet és monoterápiát azonban nagyon ritkán jelentettek a rabdomiolízisről. az ezetimibet más szerekkel, amelyekről ismert, hogy fokozott a rabdomiolízis kockázata.
A GOLTOR szimvasztatint tartalmaz. A szimvasztatin, más HMG-CoA-reduktáz inhibitorokhoz hasonlóan, időnként myopathiát okoz, ami izomfájdalomként, érzékenységként vagy gyengeségként nyilvánul meg, ami a kreatin-kináz (CK) szintjének a normál felső határának tízszerese feletti emelkedéséhez kapcsolódik. akut veseelégtelenség a myoglobinuria következtében, és nagyon ritkán halálos kimenetelűek. A myopathia kockázatát növeli a plazma magas HMG-CoA reduktáz gátló aktivitása.
A többi HMG-CoA reduktáz inhibitorhoz hasonlóan a myopathia / rabdomiolízis kockázata a szimvasztatin dózisától függ. Egy klinikai vizsgálati adatbázisban, amelyben 41 413 beteget kezeltek szimvasztatinnal, közülük 24 747 (kb. 60%) részt vett olyan vizsgálatokban, amelyek legalább 4 éves követés után a myopathia incidenciája körülbelül 0,03%, 0,08% és 0,61% volt napi 20, 40 és 80 mg-os adagok esetén. Ezekben a vizsgálatokban a betegeket szorosan figyelemmel kísérték, és néhány kölcsönhatásba lépő gyógyszert kizártak.
Egy olyan klinikai vizsgálatban, amelyben myocardialis infarktusban szenvedő betegeket 80 mg / nap szimvasztatinnal kezeltek (átlagos követési idő 6,7 év), a myopathia incidenciája körülbelül 1,0% volt, szemben a 0,02% -os gyakorisággal A myopathia eseteinek körülbelül a fele a kezelés első évében fordult elő.
A myopathia kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiket GOLTOR 10/80 mg-mal kezeltek, mint más statin-alapú terápiákkal, amelyek hasonló hatékonysággal csökkentik az LDL-C szintet. Ezért a GOLTOR 10/80 mg -os dózisa csak súlyos hiperkoleszterinémiás betegeknél és nagy szív- és érrendszeri szövődmények kockázatának kitett betegeknél alkalmazható, akik nem érték el a kezelési célokat alacsonyabb dózisokkal, és ha az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat. Azoknál a betegeknél, akiket GOLTOR 10/80 mg-mal kezeltek, és akiknek kölcsönhatásba lépő szerre van szükségük, alacsonyabb GOLTOR-dózist vagy alternatív sztatin-kezelést kell alkalmazni, amely alacsonyabb gyógyszer-kölcsönhatás lehetőséggel rendelkezik (lásd alább. Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások okozta myopathia kockázatának csökkentésére és 4.2, 4.3 és 4.5 bekezdés).
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000 krónikus vesebetegségben szenvedő beteget randomizáltak, hogy napi 10/20 mg GOLTOR-t (n = 4650) vagy placebót (n = 4620) (medián követési idő 4,9 év) kapjanak, a myopathia gyakorisága 0,2% volt a GOLTOR és 0,1% a placebo esetében (lásd 4.8 pont).
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben a szív- és érrendszeri betegségek magas kockázatának kitett betegeket 40 mg / nap szimvasztatinnal kezeltek (átlagos követési idő 3,9 év), a myopathia incidenciája körülbelül 0,05% volt a betegek körében. Nem kínai (n = 7367) szemben a kínai betegek 0,24% -ával (n = 5468). Bár ebben a klinikai vizsgálatban az egyetlen ázsiai populációt kínainak értékelték, óvatosan kell eljárni, amikor ázsiai betegeknek GOLTOR -t írnak fel, és feltétlenül a legalacsonyabb adagot kell alkalmazni.
A szállítófehérjék csökkent funkcionalitása
A máj OATP transzportfehérjék csökkent működése fokozhatja a szimvasztatin -sav szisztémás expozícióját, és növelheti a myopathia és a rabdomyolysis kockázatát. 521T> C.
Azok a betegek, akik kevésbé aktív OATP1B1 fehérjét kódoló SLCO1B1 gén allélt (c.521T> C) hordoznak, fokozott szisztémás expozíciót mutatnak a szimvasztatinsavval és nagyobb a myopathia kockázata. A nagy dózisú (80 mg) szimvasztatinhoz kapcsolódó myopathia kockázata általában megközelítőleg 1%, genetikai vizsgálat nélkül. A SEARCH vizsgálat eredményei alapján a 80 mg -mal kezelt homozigóta C (más néven CC) hordozók A myopathia kockázata egy éven belül 15%, míg a heterozigóta C allél (CT) heterozigóta hordozóinál 1,5%. A relatív kockázat 0,3% azoknál a betegeknél, akiknél a leggyakoribb a genotípus (TT) (lásd 5.2 pont). Ahol rendelkezésre áll, a C allél jelenlétére vonatkozó genotipizálást az előny-kockázat értékelés részének kell tekinteni, mielőtt 80 mg szimvasztatint írnak fel egyéni betegeknek, és kerülni kell a nagy dózisú, CC genotípusú betegeknél. ez a gén a genotipizálás során nem zárja ki a myopathia kialakulásának lehetőségét.
A kreatin -kináz szintjének mérése
A CK -szintet nem szabad megerőltető edzés után vagy a CK -emelkedés más alternatív oka jelenlétében mérni, mivel ez megnehezítheti az adatok értelmezését. Ha a CK szintje szignifikánsan megemelkedett a kiindulási értéknél (több mint a normál felső határ ötszöröse), akkor ezeket 5-7 napon belül újra meg kell mérni az eredmények megerősítése érdekében.
A kezelés előtt
Minden olyan beteget, aki elkezdi a GOLTOR kezelést, vagy növeli a GOLTOR adagját, tájékoztatni kell a myopathia kockázatáról, és utasítani kell, hogy haladéktalanul jelentsen minden megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, érzékenységet és gyengeséget.
Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik hajlamosak a rabdomiolízisre. Az alap referenciaérték megállapítása érdekében a CK szintet a kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a következő esetekben:
• idősek (≥ 65 év)
• női szex
• vesekárosodás
• ellenőrizetlen hypothyreosis
• örökletes izomzavarok személyes vagy családi kórtörténetében
• korábbi statin vagy fibrát izomtoxicitási epizódok
• alkohollal való visszaélés.
A fenti esetekben a kezeléssel járó kockázatokat mérlegelni kell a lehetséges előnyökkel szemben, és kezelés esetén ajánlott a beteg szorosabb megfigyelése. Ha a betegnek korábban már voltak izomzavarai fibrát- vagy sztatin-kezelés alatt, bármilyen sztatint tartalmazó készítménnyel (pl. GOLTOR) történő kezelést csak óvatosan szabad elkezdeni. Ha a CK szintje szignifikánsan megemelkedett a kiinduláskor (több mint a normál felső határ ötszöröse), a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés alatt
Ha a beteg izomfájdalomról, gyengeségről vagy görcsökről számol be a GOLTOR -kezelés alatt, meg kell mérni a CK -szintet. Jelentősen megemelkedett CK -szint esetén (a normál felső határának több mint 5 -szöröse), megerőltető testmozgás hiányában a kezelést abba kell hagyni. A kezelés abbahagyását fontolóra lehet venni, ha súlyos izomtünetek jelentkeznek, amelyek napi kényelmetlenséget okoznak, még akkor is, ha a CK értékek a normál felső határ ötszöröse alatt maradnak.
Ha a tünetek enyhülnek, és a CK -szint visszatér a normális szintre, akkor fontolóra lehet venni a GOLTOR vagy más, más sztatint tartalmazó készítmény újbóli bevezetését a legalacsonyabb dózisban és szoros ellenőrzés mellett.
A myopathia gyakoribb előfordulását 80 mg szimvasztatinra titrált betegeknél figyelték meg (lásd 5.1 pont). Javasoljuk, hogy rendszeresen mérje meg a CK -szintet, mivel ezek hasznosak lehetnek a myopathia szubklinikai eseteinek azonosításában. Azonban nem biztos, hogy az ilyen ellenőrzés megakadályozza a myopathiát.
A GOLTOR terápiát ideiglenesen meg kell szakítani néhány nappal az elektív műtét előtt, és ha bármilyen súlyos orvosi vagy sebészeti állapot alakul ki.
Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások okozta myopathia kockázatának csökkentésére (lásd még a 4.5 pontot)
A myopathia és a rabdomiolízis kockázata jelentősen megnő, ha a GOLTOR -t erős CYP3A4 -gátlókkal (például itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel, HIV -proteáz inhibitorokkal (pl. Nelfir)) együtt alkalmazzák. Boceprevir, telapodonevir, ), mint a ciklosporin, a danazol és a gemfibrozil esetében. Ezen gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A szimvasztatin GOLTOR-ban való jelenléte miatt a myopathia és a rabdomyolysis kockázata más fibrátok, lipidcsökkentő dózisban (≥ 1 g / nap) történő niacin, vagy amiodaron, amlodipin, verapamil együttes alkalmazása esetén is fokozódik vagy diltiazem néhány GOLTOR adaggal (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia, köztük a rabdomiolízis kockázata fokozódhat, ha a GOLTOR-t fuzidinsavval együtt adják (lásd 4.5 pont).
Következésképpen a CYP3A4 -gátlók tekintetében a GOLTOR egyidejű alkalmazása itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, HIV -proteáz -gátlókkal (pl. Nelfinavir), boceprevirrel, telaprevirrel, eritromicinnel, klaritromicinnel, kontra telfitromicinnel (lásd 4.3 és 4.5 pont). Ha nem lehet elkerülni a hatékony CYP3A4-gátlókkal (olyan szerekkel, amelyek az AUC-t körülbelül ötszörösére vagy nagyobbra növelik) történő kezelést, a GOLTOR-kezelést abba kell hagyni (és meg kell fontolni egy másik sztatin alkalmazását). néhány más, kevésbé erős CYP3A4 -gátló: flukonazol, verapamil, diltiazem (lásd 4.2 és 4.5 pont). Kerülni kell a grapefruitlé és a GOLTOR együttes fogyasztását.
A szimvasztatint nem szabad fuzidinsavval együtt adni. Jelentettek rhabdomyolysisről (beleértve néhány halálesetet is) ezen kombinációt kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav alkalmazását elengedhetetlennek tartják, a sztatin -kezelést a fuzidinsav -kezelés időtartamára fel kell függeszteni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy izomgyengeség, fájdalom vagy érzékenység tünetei esetén azonnal forduljanak orvoshoz.
A sztatin -terápia hét nappal az utolsó fuzidinsav -adag beadása után újraindítható. Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav hosszú távú szisztémás alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelésére, csak a GOLTOR és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességét kell értékelni eseti alapon szigorú orvosi felügyelet mellett.
Kerülni kell a GOLTOR napi 10 mg / 20 mg feletti dózisok és a lipidcsökkentő dózisok (≥ 1 g / nap) niacin együttes alkalmazását, kivéve, ha a klinikai előny valószínűleg meghaladja a myopathia fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.5 pont) ).
Ritka myopathia / rabdomiolízis esetek társultak a HMG-CoA reduktáz inhibitorok és a lipidet módosító niacin (nikotinsav) (≥ 1 g / nap) dózisok egyidejű alkalmazásához, amelyek önmagukban myopathiát okozhatnak.
Egy klinikai vizsgálatban (medián követés 3,9 év), akikben magas a szív- és érrendszeri betegségek kockázata, és jól kontrollált LDL-C-szintet mutató betegek, 40 mg / nap szimvasztatinnal, 10 mg ezetimibdel vagy anélkül, bevonva nem volt további előny. szív- és érrendszeri kimenetel, niacin (nikotinsav) (≥1 g / nap) lipid-módosító dózis hozzáadásával. Ezért az orvosok, akik szimvasztatinnal kombinált terápiát és lipid-módosító niacin (nikotinsav) (≥ 1 g / nap) dózisokat mérlegelnek, ill. A niacint tartalmazó készítményeknek alaposan mérlegelniük kell a lehetséges előnyöket és kockázatokat, és alaposan figyelemmel kell kísérniük a betegeket az izomfájdalom, érzékenység vagy gyengeség jelei vagy tünetei tekintetében, különösen a kezelés első hónapjaiban és amikor az egyik vagy másik gyógyszer adagját megemelik. .
Ezenkívül ebben a vizsgálatban a myopathia incidenciája körülbelül 0,24% volt azoknál a kínai betegeknél, akiket 40 mg szimvasztatinnal vagy ezetimib / szimvasztatin 10/40 mg -mal kezeltek, míg 1,24% -kal a szimvasztatinnal kezelt kínai betegeknél. 40 mg vagy ezetimib / szimvasztatin 10 / 40 mg nikotinsav / laropiprant 2000 mg / 40 mg módosított felszabadulással együtt. Bár ebben a klinikai vizsgálatban az egyetlen ázsiai populációt a kínai vizsgálták, mivel a myopathia gyakorisága magasabb a kínai betegeknél, mint a nem kínai betegeknél, a GOLTOR és a niacin (nikotinsav) dózisának egyidejű alkalmazása módosíthatja a lipidprofilt ( ≥ 1 g / nap) nem ajánlott ázsiai betegeknél.
Az Acipimox szerkezetileg rokon a niacinnal. Bár az acipimoxot nem vizsgálták, az izmokkal kapcsolatos toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinhoz.
Kerülni kell a napi 10 mg / 20 mg feletti dózisú GOLTOR és az amiodaron, amlodipin, verapamil vagy diltiazem együttes alkalmazását (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Azoknál a betegeknél, akik más gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy mérsékelten gátolják a CYP3A4 -et terápiás dózisokban, ha a GOLTOR -nal egyidejűleg alkalmazzák, különösen a GOLTOR nagyobb dózisaival együtt, fokozott lehet a myopathia kockázata. Ha a GOLTOR-t mérsékelt CYP3A4-gátlóval (az AUC-t körülbelül 2-5-szeresére növelő szerekkel) együtt adják, szükség lehet az adag módosítására. Néhány mérsékelt CYP3A4 -gátló, pl. Diltiazem esetében a GOLTOR maximális adagja 10/20 mg (lásd 4.2 pont).
A fibrátokkal együtt alkalmazott GOLTOR biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A szimvasztatin és a fibrátok (különösen a gemfibrozil) egyidejű alkalmazása fokozza a myopathia kockázatát. Ezért a GOLTOR és a gemfibrozil egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont) és más fibrátokkal való együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Májenzimek
Azokban az ellenőrzött kombinációs adagolási vizsgálatokban, amelyekben a betegeket ezetimibdel és szimvasztatinnal kezelték, a transzaminázok egymást követő emelkedését figyelték meg (a normál érték felső határának háromszorosa) (lásd 4.8 pont).
Egy kontrollált klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000 krónikus vesebetegségben szenvedő beteget randomizáltak, hogy napi 10/20 mg GOLTOR-t (n = 4650) vagy placebót (n = 4620) kapjanak (átlagos követési idő 4,9 év). az egymást követő transzaminázszint -emelkedés (> háromszorosa az ULN -nek) 0,7% volt a GOLTOR és 0,6% a placebo esetében (lásd 4.8 pont).
Javasolt májfunkciós vizsgálatokat végezni a GOLTOR -kezelés megkezdése előtt, és ezt követően, ha klinikailag indokolt. A 10 mg / 80 mg -os dózisra titrált betegeket a tesztelés előtt, 3 hónappal a 10 mg / 80 mg -os dózis után történő titrálás után, majd ezt követően (pl. Hathavonta) a kezelés első évében további vizsgálatnak kell alávetni. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkedik a szérum transzamináz szint, és ezeknél a betegeknél a vérvizsgálatokat haladéktalanul meg kell ismételni, majd gyakrabban kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek progresszióra utalnak, különösen, ha az ULN háromszorosára emelkednek és tartósak, a gyógyszeres kezelést abba kell hagyni. Vegye figyelembe, hogy az ALT izomból származhat, ezért az ALT és a CK emelkedése myopathiára utalhat (lásd fent Miopátia / rabdomiolízis).
A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenséget a sztatinokat, köztük a szimvasztatint szedő betegeknél. Ha a GOLTOR -kezelés alatt súlyos májkárosodás klinikai tünetekkel és / vagy hiperbilirubinémiával vagy sárgasággal jelentkezik, azonnal hagyja abba a kezelést. Ha nem talál alternatív etiológiát, ne indítsa újra a GOLTOR -kezelést.
A GOLTOR -t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak.
Májelégtelenség
Az ezetimib fokozott expozíciójának ismeretlen hatásai miatt közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a GOLTOR alkalmazása nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Diabetes mellitus
Bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy a sztatinok osztályhatásként növelik a vércukorszintet, és egyes betegeknél, akiknél nagy a cukorbetegség kialakulásának kockázata, olyan mértékű hiperglikémiát indukálhatnak, amely megfelelővé teszi a cukorbetegség elleni terápiát.
Ezt a kockázatot azonban ellensúlyozza az érrendszeri kockázat sztatinok alkalmazásával történő csökkenése, ezért nem lehet indok a sztatin -kezelés abbahagyására.
A veszélyeztetett betegeket (éhgyomri glükóz 5,6-6,9 mmol / l, BMI> 30Kg / m2, emelkedett trigliceridszint, magas vérnyomás) klinikai és biokémiai szempontból is ellenőrizni kell a nemzeti irányelveknek megfelelően.
Gyermekgyógyászati betegek (10-17 éves korig)
A szimvasztatinnal együtt adott ezetimib biztonságosságát és hatékonyságát 10–17 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél egy kontrollált klinikai vizsgálatban értékelték ki serdülő fiúkon (Tanner II vagy magasabb stádium) és lányokon. legalább egy év.
Ebben a korlátozottan kontrollált vizsgálatban általában nem volt hatása serdülő fiúknál vagy lányoknál a szexuális növekedésre vagy érésre, vagy lányoknál a menstruációs ciklus hosszára. Azonban az ezetimibnek a> 33 hetes kezelési időszakban a szexuális növekedésre és érésre gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát napi 40 mg-nál nagyobb szimvasztatin dózisokkal együtt alkalmazva nem vizsgálták 10-17 éves gyermekeknél.
Az ezetimibet nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb betegeknél vagy a menstruáció előtti lányoknál (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az ezetimib-kezelés hosszú távú hatékonyságát 17 év alatti betegeknél a felnőttek morbiditásának és mortalitásának csökkentésére nem vizsgálták.
Kötegek
A fibrátokkal együtt adott ezetimib biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg (lásd fent, valamint a 4.3 és 4.5 pont).
Antikoagulánsok
Ha a GOLTOR -t warfarinhoz, más kumarin -véralvadásgátlóhoz vagy fluindionhoz adják, a nemzetközi normalizált arányt megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Intersticiális tüdőbetegség
Intersticiális tüdőbetegségről számoltak be néhány sztatinnal, beleértve a szimvasztatint is, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek közé tartozhat a dyspnoe, a nem produktív köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy egy betegnél intersticiális tüdőbetegség alakult ki, a GOLTOR -kezelést abba kell hagyni.
Segédanyagok
Ritka örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók
Farmakodinamikai kölcsönhatások
Kölcsönhatások lipidcsökkentő gyógyszerekkel, amelyek önmagukban myopathiát okozhatnak
A myopathia, beleértve a rabdomiolízist, kockázata fokozódik, ha a szimvasztatint fibrátokkal együtt adják. Ezenkívül a "szimvasztatin és a gemfibrozil" farmakokinetikai kölcsönhatása a szimvasztatin plazmaszintjének növekedését okozza (lásd alább, Farmakokinetikai kölcsönhatások és 4.3 és 4.4 pont). Ritka myopathia / rabdomiolízis esetek léptek fel a szimvasztatin és a lipidet módosító niacin (≥ 1 g / nap) együttes alkalmazásával (lásd 4.4 pont).
A fibrátok fokozhatják a koleszterin kiválasztódását az epében, ami cholelithiasishoz vezethet.Kutyákon végzett preklinikai vizsgálatban az ezetimib növelte az epehólyag epe koleszterinszintjét (lásd 5.3 pont). Bár ezeknek a preklinikai adatoknak az emberre vonatkozó relevanciája nem ismert, a GOLTOR és fibrátok egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Az interakciós szerekre vonatkozó előírásokat az alábbi táblázat foglalja össze (további részleteket a szöveg tartalmaz; lásd még a 4.2, 4.3 és 4.4 pontot).
Más gyógyszerek hatása a GOLTOR -ra
GOLTOR
Niacin: Egy 15 egészséges felnőtt bevonásával végzett vizsgálatban a GOLTOR (10 mg / 20 mg naponta 7 napon keresztül) egyidejű alkalmazása kismértékben növelte a niacin (22 %) és a nikotinursav (19 %) átlagos AUC -értékét NIASPAN retard tabletta formájában (1000 mg 2 napig és 2000 mg 5 napon keresztül alacsony zsírtartalmú reggeli után). Ugyanebben a vizsgálatban a NIASPAN egyidejű alkalmazása kismértékben növelte az ezetimib (9%), a teljes ezetimib (26%), a szimvasztatin (20%) és a szimvasztatinsav (35%) átlagos AUC -értékeit. (Lásd: 4.2 és 4.4 pont).
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek nagyobb dózisú szimvasztatinnal.
Ezetimibe
Antacidok: Az antacidok egyidejű alkalmazása csökkentette az ezetimib felszívódását, de nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását. Ez a felszívódási sebesség csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.
Kolesztiramin: a kolesztiramin egyidejű alkalmazása körülbelül 55%-kal csökkentette a teljes ezetimib (ezetimib + ezetimib-glükuronid) görbe alatti átlagos területét (AUC). Ez a kölcsönhatás csökkentheti az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) további csökkenését a GOLTOR kolesztiraminhoz történő hozzáadása miatt (lásd 4.2 pont).
Ciklosporin: Egy nyolc, vesetranszplantációt követő betegnél, akik kreatinin-clearance-e> 50 ml / perc, stabil ciklosporin-adagok mellett, egyetlen 10 mg-os ezetimib-adag beadása 3,4-szeresére (2,3-7,9-szeres tartomány) vezetett. a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke egy egészséges kontroll populációhoz viszonyítva, egy másik vizsgálatban, amelyet csak ezetimibbal kezeltek (n = 17). Egy másik vizsgálatban a ciklosporinnal és számos más gyógyszerrel kezelt, súlyos veseelégtelenségben szenvedő transzplantált beteg 12-szereset mutatott nagyobb "teljes expozíció" az ezetimibhez, mint a kizárólag ezetimibdel kezelt rokon kontrollokhoz képest. Két periódusú keresztezési vizsgálatban tizenkét egészséges alany közül 20 mg ezetimib 8 napon át történő adagolása 100 mg egyszeri ciklosporinnal a 7. napon a ciklosporin AUC átlagosan 15% -os növekedése (1 -től 10% -os csökkenés és 51% -os növekedés) összehasonlítva egyszeri 100 mg ciklosporin adaggal. Nem végeztek kontrollált vizsgálatokat az ezetimib egyidejű alkalmazásának a ciklosporin expozícióra gyakorolt hatásáról a vesetranszplantált betegeknél. A GOLTOR és a ciklosporin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Kötegek: A fenofibrát vagy a gemfibrozil egyidejű alkalmazása körülbelül 1,5, illetve 1,7-szeresére növelte az ezetimib teljes koncentrációját. Bár ezek a növekedések nem tekinthetők klinikailag jelentősnek, a GOLTOR és a gemfibrozil együttadása ellenjavallt, és más fibrátokkal együtt nem ajánlott (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Szimvasztatin
A szimvasztatin a citokróm P450 3A4 szubsztrátja. A citokróm P450 3A4 hatékony inhibitorai növelik a myopathia és a rabdomyolysis kockázatát azáltal, hogy növelik a HMG-CoA reduktáz gátló aktivitás koncentrációját a plazmában a szimvasztatin-kezelés alatt. Ilyen inhibitorok az itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV proteáz inhibitorok (pl. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir és nefazodon. A telitromicin 11-szeresére növelte a szimvasztatin-sav expozícióját.
Ellenjavallt az itrakonazollal, ketokonazollal, posakonazollal, vorikonazollal, HIV -proteáz -gátlókkal (pl. Nelfinavir), boceprevirrel, telaprevirrel, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazodonnal, valamint a gemfibrozillal és a ciklosporral történő kombináció 4.3). Ha az erős CYP3A4 inhibitorokkal (olyan szerekkel, amelyek az AUC-t körülbelül ötszörösére vagy nagyobbra növelik) történő kezelés elkerülhetetlen, a GOLTOR-kezelést abba kell hagyni (és meg kell fontolni egy másik sztatin alkalmazását) a kezelés során A GOLTOR kombinációjával óvatosan kell eljárni. néhány más, kevésbé erős CYP3A4 -gátlóval: flukonazol, verapamil vagy diltiazem (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Flukonazol: A szimvasztatin és a flukonazol egyidejű alkalmazásával összefüggő ritka rabdomiolízis eseteket jelentettek. (lásd 4.4 pont).
Ciklosporin: a myopathia / rabdomiolízis kockázata nő, ha a ciklosporint GOLTOR -nal egyidejűleg alkalmazzák; ezért a ciklosporinnal történő alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Bár a mechanizmus nem teljesen ismert, a ciklosporin bizonyítottan növeli a HMG-CoA reduktáz inhibitorok AUC-jét. A szimvasztatin-sav feltehetően részben a CYP3A4 és / vagy OATP1B1.
Danazol: a myopathia és a rabdomiolízis kockázata nő, ha a danazolt GOLTOR -nal együtt adják; ezért a danazollal történő alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Gemfibrozil: A gemfibrozil 1,9-szeresére növeli a szimvasztatin savas metabolitjának AUC-jét, valószínűleg a glükuronidáció és / vagy az OATP1B1 gátlása miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A gemfibrozil egyidejű alkalmazása ellenjavallt.
Fuzidinsav
A szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rabdomiolízist is. E kombináció egyidejű alkalmazása mindkét hatóanyag plazmakoncentrációját okozhatja. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (akár farmakodinamikai, akár farmakokinetikai, akár mindkettő) még nem ismert. Jelentést kaptak rhabdomyolysisről (beleértve néhány halálesetet is) ezen kombinációt kapó betegeknél. Ha fuzidinsav -kezelésre van szükség, a GOLTOR -kezelést a fuzidinsav -kezelés időtartamára fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Amiodarone: a myopathia és a rabdomiolízis kockázata nő, ha az amiodaront szimvasztatinnal együtt adják (lásd 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban myopathiát jelentettek 80% szimvasztatinnal és amiodaronnal kezelt betegek 6% -ánál. Ezért a GOLTOR adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg -ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaron -kezelést kapnak.
Kalciumcsatorna -blokkolók
• Verapamil: A myopathia és a rabdomiolízis kockázata nő, ha a verapamilt 40 mg vagy 80 mg szimvasztatinnal együtt adják (lásd 4.4 pont).
Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil együttes alkalmazása 2,3-szorosára növelte a szimvasztatin-expozíciót, feltehetően részben a CYP3A4 gátlása miatt. Ezért a GOLTOR adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg -ot azoknál a betegeknél, akik verapamilt kapnak.
• Diltiazem: A myopathia és a rabdomiolízis kockázata nő, ha a diltiazemet 80 mg szimvasztatinnal együtt adják (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása 2,7-szeresére növelte a szimvasztatin-expozíciót, valószínűleg a CYP3A4 gátlása miatt. Ezért a GOLTOR adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg -ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg diltiazemet kapnak.
• Amlodipin
Az amlodipinnel és szimvasztatinnal egyidejűleg kezelt betegeknél fokozott a myopathia kockázata. Egy farmakokinetikai vizsgálatban az amlodipin egyidejű alkalmazása 1,6-szorosára növelte a szimvasztatin-sav expozícióját, ezért a GOLTOR adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amlodipint kapnak.
Mérsékelt CYP3A4 inhibitorok
Azoknál a betegeknél, akik más gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy mérsékelten gátolják a CYP3A4 -et, ha a GOLTOR -nal egyidejűleg alkalmazzák, különösen a nagyobb GOLTOR -dózisokkal együtt, fokozott lehet a myopathia kockázata (lásd 4.4 pont).
Az OATP1B1 transzportfehérje inhibitorai
A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása a szimvasztatin -sav plazmakoncentrációjának növekedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Grapefruitlé: A grapefruitlé gátolja a citokróm P450 3A4 -et. A szimvasztatin és nagy mennyiségű (napi több mint egy liter) grapefruitlé egyidejű bevétele 7-szeresére növelte a szimvasztatin-sav expozícióját. A 240 ml grapefruitlé reggel és a szimvasztatin este bevétele szintén 1,9-szeres növekedést eredményezett, ezért kerülni kell a grapefruitlé fogyasztását a GOLTOR-kezelés alatt.
Kolchicin: Beszámoltak myopathiáról és rabdomiolízisről kolhicin és szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A kombinációt szedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt.
Rifampicin: Mivel a rifampicin erős CYP3A4 induktor, a hosszú távú rifampicin-terápiát (pl. Tuberkulózis kezelést) folytató betegeknél a szimvasztatin hatékonyságának csökkenése tapasztalható. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatinsav plazmakoncentrációs görbéje alatti terület (AUC) 93% -kal csökkent rifampicin egyidejű alkalmazásakor.
NiacinMiopátia / rabdomiolízis eseteit figyelték meg, amikor a szimvasztatint lipid-módosító niacin adagokkal (≥ 1 g / nap) együtt alkalmazták (lásd 4.4 pont).
A GOLTOR hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Ezetimibe
A preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a gyógyszerek metabolizmusában részt vevő citokróm P450 enzimeket. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást az ezetimib és a P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 és 3A4, vagy N- acetiltranszferáz.
Antikoagulánsok: Egy tizenkét egészséges felnőtt férfival végzett vizsgálatban az ezetimib (10 mg naponta egyszer) egyidejű alkalmazása nem volt szignifikáns hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombin idejére. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány növekedéséről azoknál a betegeknél, akik ezetimibet adtak a warfarinhoz vagy a fluindionhoz. Ha a GOLTOR-t warfarinhoz vagy más kumarin-antikoagulánshoz vagy fluindionhoz adják, az INR-t megfelelően ellenőrizni kell ( lásd 4.4 pont).
Szimvasztatin
A szimvasztatinnak nincs gátló hatása a citokróm P450 3A4 -re. Ezért a szimvasztatin hatása a citokróm P450 3A4 -en keresztül metabolizált anyagok plazmakoncentrációjára nem várható.
Orális antikoagulánsok: két klinikai vizsgálatban, az egyik normál önkénteseknél, a másik hiperkoleszterinémiás betegeknél, a 20-40 mg / nap szimvasztatin mérsékelten fokozta a kumarin antikoagulánsok hatását; az International Normalized Ratio (INR) értékként jelentett protrombin idő az önkénteseknél és a vizsgált betegeknél 1,7 -ről 1,8 -ra, a kiindulási értékről 2,6 -ról 3,4 -re emelkedett. Nagyon ritka esetekben emelkedett INR értékeket jelentettek. A kumarin antikoagulánsokkal kezelt betegeknél a GOLTOR -kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a protrombin -időt, és elég gyakran a kezelés korai szakaszában annak biztosítására, hogy ne forduljon elő jelentős protrombin -idő -változás. A stabil protrombin idő dokumentálása után a protrombin időket a kumarin antikoagulánsokat szedő betegek számára rendszeresen ajánlott időközönként ellenőrizni lehet. Ha a GOLTOR adagját megváltoztatják, vagy az adagolást megszakítják, ugyanezt az eljárást meg kell ismételni. A szimvasztatin -terápia nem járt vérzéssel vagy a protrombin idő változásával azoknál a betegeknél, akik nem kapnak antikoaguláns terápiát.
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Az érelmeszesedés krónikus folyamat, és a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti rutinszerű abbahagyásának elhanyagolható hatással kell lennie az elsődleges hiperkoleszterinémia hosszú távú kockázatára.
GOLTOR
A GOLTOR ellenjavallt terhesség alatt. A GOLTOR terhesség alatti alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.Az állatkísérletek kombinált terápiában reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Szimvasztatin
A szimvasztatin biztonságosságát terhes nőknél nem igazolták. Terhes nőkön nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat a szimvasztatinnal. Ritkán jelentettek veleszületett rendellenességeket a HMG-CoA reduktáz inhibitorok méhen belüli expozíciója után. Azonban az első trimeszterben körülbelül 200 terhesség prospektív elemzésében, amelyet szimvasztatinnal vagy más, közeli rokon HMG-CoA-reduktáz inhibitorral érintettek, a veleszületett rendellenességek incidenciája hasonló volt az általános populációban tapasztaltakhoz. Ez a terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy kizárja a veleszületett rendellenességek 2,5 -szeresét vagy nagyobb növekedését, mint a kiindulási incidencia.
Bár nincs bizonyíték arra, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulási gyakorisága a szimvasztatinnal vagy más, azzal szorosan összefüggő HMG-CoA-reduktáz inhibitorokkal kezelt betegek utódaiban eltér az általános populációban tapasztaltól, az anyák szimvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a magzat mevalonát szintjét, a koleszterin -bioszintézis előfutára. Emiatt a GOLTOR -t nem szabad terhes, teherbe esni vagy terhességre gyanakodni kívánó nőknél alkalmazni. A GOLTOR -kezelést fel kell függeszteni a terhesség idejére, vagy amíg ezt nem határozták meg hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).
Ezetimibe
Nincsenek adatok az ezetimib terhesség alatti alkalmazásáról.
Etetési idő
A GOLTOR ellenjavallt szoptatás alatt Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ezetimib kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a GOLTOR aktív összetevői kiválasztódnak -e az anyatejbe (lásd 4.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokkal kapcsolatban, azonban a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges szem előtt tartani, hogy szédülést jelentettek.
04.8 Nemkívánatos hatások
A GOLTOR (vagy az ezetimib és a GOLTOR-nak megfelelő szimvasztatin együttes alkalmazása) biztonságosságát klinikai vizsgálatokban körülbelül 12 000 betegnél értékelték.
A nemkívánatos hatások gyakorisága az alábbiak szerint oszlik meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori ≥ 1/100,
A következő nemkívánatos hatásokat figyelték meg a GOLTOR -nal kezelt betegeknél (N = 2 404) és nagyobb gyakorisággal, mint a placebó (N = 1340).
A következő nemkívánatos hatásokat figyelték meg a GOLTOR -nal kezelt betegeknél (N = 9 595), és nagyobb gyakorisággal, mint az egyszer beadott sztatinok (N = 8 883).
Gyermekgyógyászati betegek (10-17 éves korig)
Egy serdülőkorú (10-17 éves), heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (n = 248) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban az ALT és / vagy AST emelkedését (≥3x ULN, egymást követő) figyelték meg a betegek 3% -ánál (4 beteg). az ezetimib / szimvasztatin csoportba tartozó betegek, szemben a szimvasztatin monoterápiás csoportba tartozó betegek 2% -ával (2 beteg); a CPK értékek emelkedésének százalékos aránya (≥ 10 X ULN) 2% (2 beteg) és 0% volt. Miopátiás eseteket nem jelentettek.
Ez a vizsgálat nem volt alkalmas a ritka gyógyszer mellékhatások összehasonlítására.
Krónikus vesebetegségben szenvedő betegek
A Szív- és Vesevédelem Tanulmányában (SHARP) (lásd 5.1 pont) több mint 9000, napi 10/20 mg GOLTOR (n = 4650) vagy placebóval (n = 4620) kezelt beteg bevonásával a biztonsági profilok összehasonlíthatóak voltak egy átlagos követési idő 4,9 év. Ebben a vizsgálatban csak súlyos mellékhatásokat és bármilyen mellékhatás miatti abbahagyásokat rögzítettek. A mellékhatások miatti abbahagyási arány hasonló volt (10,4% a GOLTOR-nal kezelt betegeknél, 9,8% a placebóval kezelt betegeknél). A myopathia / rabdomyolysis incidenciája 0,2% volt a GOLTOR-nal kezelt betegeknél és 0,1% a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázok emelkedése (> 3x ULN) a betegek 0,7% -ában fordult elő. Ebben a vizsgálatban nem volt statisztikailag szignifikáns növekedés az előre meghatározott nemkívánatos események, köztük a rák (9,4% a GOLTOR, 9,5% a placebo), a hepatitis, a cholecystectomia vagy az epekövek vagy hasnyálmirigy-gyulladás előfordulási gyakoriságában.
Diagnosztikai vizsgálatok
A kombinált adagolási vizsgálatokban a szérum transzaminázok (ALT és / vagy AST ≥ 3 X ULN, egymást követő értékek) klinikailag jelentős emelkedéseinek előfordulási gyakorisága 1,7% volt a GOLTOR -nal kezelt betegeknél. Ezek az emelkedések általában tünetmentesek voltak, nem társultak kolesztázishoz, és visszatértek a kezelés befejezése után vagy a kezelés során a kiindulási értékre (lásd 4.4 pont).
Klinikailag releváns CK -növekedést (≥ 10 X ULN) figyeltek meg a GOLTOR -nal kezelt betegek 0,2% -ánál.
Marketing utáni tapasztalat
A következő további nemkívánatos hatásokról számoltak be a GOLTOR forgalomba hozatalát követően, vagy klinikai vizsgálatok során, vagy a forgalomba hozatalt követően az egyes összetevők egyikénél.
A vér és a nyirokrendszer zavarai: trombocitopénia; anémia
Idegrendszeri betegségek: perifériás neuropátia; memóriazavar
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: köhögés; nehézlégzés; intersticiális tüdőbetegség (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek: székrekedés; hasnyálmirigy -gyulladás; gyomorhurut
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: alopecia; erythema multiforme; túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, csalánkiütést, anafilaxiát, angioödémát
A mozgásszervi és kötőszöveti betegségek és tünetek: izomgörcsök; myopathia * (beleértve a myositist is); rhabdomyolysis akut veseelégtelenséggel vagy anélkül (lásd 4.4 pont); tendinopathia, amelyet néha szakítás bonyolít
* Egy klinikai vizsgálatban a myopathia gyakran előfordult 80 mg / nap szimvasztatinnal kezelt betegeknél, összehasonlítva a 20 mg / nap -mal kezelt betegekkel (1,0% vs 0,02%) (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek: csökkent étvágy
Érbetegségek: hőhullámok; magas vérnyomás
Általános betegségek és az alkalmazás helyén fellépő állapotok: Fájdalom
Máj- és epebetegségek: hepatitis / sárgaság; halálos és nem halálos májelégtelenség; cholelithiasis; epehólyag -gyulladás
A reproduktív rendszer és az emlő rendellenességei: merevedési zavar
Pszichiátriai betegségek: depresszió, álmatlanság
Ritkán számoltak be nyilvánvaló túlérzékenységi szindrómáról, beleértve az alábbiak közül néhányat: angioödéma, lupus-szerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eozinofília, fokozott eritrocita-ülepedési sebesség, ízületi gyulladás és ízületi gyulladás, csalánkiütés, fényérzékenység, láz, hőhullámok, zihálás és rossz közérzet.
Vizsgálatok: emelkedett alkalikus foszfatáz; kóros májfunkciós teszt.
A HbA1c és az éhomi szérum glükózszint emelkedéséről számoltak be sztatinok, beleértve a szimvasztatint is.
A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek kognitív károsodást (pl. Memóriavesztés, feledékenység, amnézia, memóriazavar, zavartság) a sztatinok, beleértve a szimvasztatint is. A jelentések általában nem voltak súlyosak és visszafordíthatók a sztatin-kezelés abbahagyása után, a tünetek megjelenésének (1 naptól évekig) és a tünetek megszűnéséig (medián 3 hét) eltérő időtartammal.
A következő további mellékhatásokat jelentették néhány sztatinnal:
• Alvászavarok, beleértve a rémálmokat
• Szexuális diszfunkció
• Diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függ (éhomi vércukorszint ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, emelkedett trigliceridszint, magas vérnyomás).
04.9 Túladagolás
GOLTOR
Túladagolás esetén tüneti és támogató intézkedéseket kell alkalmazni. Az ezetimib (1000 mg / kg) és a szimvasztatin (1000 mg / kg) egyidejű adását jól tolerálták az egereken és patkányokon végzett akut orális toxicitási vizsgálatokban. Ezeken az állatokon nem figyeltek meg toxicitás klinikai jeleit. Az orális LD50 becslés mindkét faj esetében az ezetimib ≥ 1000 mg / kg / szimvasztatin ≥ 1000 mg / kg volt.
Ezetimibe
A klinikai vizsgálatok során az ezetimib 50 mg / nap adagját 15 egészséges alanynak legfeljebb 14 napig, vagy 40 mg / nap adagolását 18 primer hiperkoleszterinémiában szenvedő betegnek legfeljebb 56 napig általában jól tolerálták. Kevés túladagolási esetet jelentettek; legtöbbjük nem kapcsolódott mellékhatásokhoz. A bejelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Állatokban nem észleltek toxicitást patkányoknál és egereknél, valamint 5000 mg / kg ezetimib egyszeri, kutyáknál 3000 mg / kg ezetimib egyszeri szájon át történő beadását követően.
Szimvasztatin
Kevés túladagolási esetet jelentettek; a maximális adag 3,6 g volt. Minden beteg felépült következmények nélkül.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA reduktáz inhibitorok más, a lipidprofilt módosító farmakológiai szerekkel kombinálva.
ATC kód: C10BA02.
A GOLTOR (ezetimib / szimvasztatin) egy lipidcsökkentő termék, amely szelektíven gátolja a koleszterin és a kapcsolódó növényi szterinek bélben történő felszívódását, és gátolja a koleszterin endogén szintézisét.
A cselekvés mechanizmusa:
GOLTOR
A plazma koleszterin a bélben történő felszívódásból és az endogén szintézisből származik. A GOLTOR csökkenti az összkoleszterin (össz-C), az LDL-C, az apolipoprotein B (Apo B), a trigliceridek (TG), a nem nagy sűrűségű lipoprotein (C-nem-HDL) koleszterinszint emelkedett szintjét, és növeli a magas koleszterinszintet sűrűségű lipoprotein (HDL-C) a koleszterin felszívódásának és szintézisének kettős gátlása révén.
Ezetimibe
Az ezetimib gátolja a koleszterin bélben történő felszívódását. Az ezetimib orálisan aktív, és hatásmechanizmusa különbözik a koleszterincsökkentő anyagok más csoportjaitól (pl. Sztatinok, epesav-lekötő anyagok [gyanták], fibrinsav-származékok és növényi sztanolok). Az ezetimib molekuláris célpontja a szterin transzporter , Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), a koleszterin és a fitoszterolok bélfelvételéért felelős.
Az ezetimib a vékonybél kefe szegélyének szintjén helyezkedik el, és gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bél koleszterin májba jutásának csökkenését okozza; A sztatinok csökkentik a koleszterin szintézisét a májban, és ez a két különböző mechanizmus a koleszterin kiegészítő csökkenését eredményezi. Egy 18 hetes hiperkoleszterinémiás betegen végzett 2 hetes klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54% -kal gátolta a koleszterin bélben történő felszívódását.
Preklinikai vizsgálatok sorozatát végezték el, hogy meghatározzák az ezetimib szelektivitását a koleszterin felszívódásának gátlásában. Az ezetimib gátolta a [14C] -koleszterin felszívódását, és nincs hatással a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinil -ösztradiol felszívódására, vagy zsírban oldódó A- és D-vitamin.
Szimvasztatin
Orális lenyelés után a szimvasztatint, amely egy inaktív lakton, a májban hidrolizálja a megfelelő aktív béta-hidroxi-sav formává, amely erősen gátolja a HMG-CoA reduktázt (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA-reduktáz). Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA átalakítását mevalonáttá, ami a koleszterin bioszintézisének korai és korlátozó lépése.
A szimvasztatinról kimutatták, hogy csökkenti mind a normál, mind az emelkedett LDL-C koncentrációt. Az LDL nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinből (VLDL) képződik, és főként a nagy affinitású LDL-receptor. C-VLDL) és az LDL-receptor indukciója katabolizálja, ami a termelés csökkenéséhez és az LDL-C katabolizmus növekedéséhez vezet. Az apolipoprotein B szintén jelentősen csökken a szimvasztatin-kezelés alatt. A szimvasztatin mérsékelten növeli a HDL-C-t és csökkenti a plazma TG-jét is. Ezen változások eredményeként csökken az összkoleszterin / HDL-C és az LDL-C / C-HDL közötti arány.
KLINIKAI TANULMÁNYOK
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a GOLTOR szignifikánsan csökkentette az összes C-, LDL-C-, Apo B-, TG- és nem HDL-C-szintet, és növelte a HDL-C szintet hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél.
Elsődleges hiperkoleszterinémia
Egy 8 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 240 hiperkoleszterinémiás beteg, akik már szimvasztatin-monoterápiát kaptak, és akiknek nem sikerült elérniük az LDL-C-célt a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program (NCEP) szerint (2, 6 és 4,1 között) mmol / l [100-160 mg / dl, a kiindulási jellemzőktől függően) randomizálták, hogy 10 mg ezetimibet vagy placebót kapjanak a már meglévő szimvasztatin-terápiájukon kívül. a szimvasztatinnal egyidejűleg az ezetimibbe randomizált betegek közül 76%, illetve 21,5% érte el a vizsgálat végpontjában az LDL-C célértéket, összehasonlítva a placebóval randomizált betegekkel.
Az ezetimib vagy a szimvasztatinnal egyidejűleg alkalmazott placebo LDL-koleszterinszintjének megfelelő csökkenése szignifikánsan különbözött (27% és 3%).
Ezenkívül az ezetimib, amelyet szimvasztatin-terápiával egyidejűleg adtak be, jelentősen csökkentette az össz-C, Apo B, TG értékeket a szimvasztatinnal egyidejűleg adott placebóhoz képest.
Egy 24 hetes kettős-vak multicentrikus vizsgálatban 214 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget kezeltek tiazolidindionokkal (roziglitazon és pioglitazon) legalább 3 hónapig és 20 mg szimvasztatinnal legalább 6 hétig, átlagos LDL-C-érték 2,4 mmol / l (93 mg / dl), véletlenszerűen 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg / 20 mg GOLTOR -nak megfelelő hatóanyagokat adtak együtt. A 10 mg / 20 mg-os GOLTOR szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a szimvasztatin dózisának kétszeresére növelése 40 mg-ra az LDL-C (-21% és 0%), az összes-C (-14% és -1%) további csökkentésében, ApoB (-14% és -2%) és C-nem-HDL (-20%, illetve -2%) a 20 mg szimvasztatinnal megfigyelt csökkenésekhez képest. A HDL-C és a TG eredményei a kettő között a kezelési csoportok nem különböztek szignifikánsan, és az eredményeket nem befolyásolta a tiazolidindionokkal végzett kezelés típusa.
A GOLTOR különböző erősségű (10 mg / 10 mg-10 mg / 80 mg / nap) hatékonyságát egy 12 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálat bizonyította, amely tartalmazza a GOLTOR és a szimvasztatin összes kapcsolódó dózisa.
Ha a GOLTOR összes dózisával kezelt betegeket összehasonlítjuk a szimvasztatin minden dózisával kezelt betegekkel, a GOLTOR szignifikánsan csökkentette az összes C-, az LDL-C- és a TG-szintet (lásd 1. táblázat), valamint az Apo B-t (-42% és -29%) , nem HDL-C (-49% és -34%) és C-reaktív fehérje (-33% és -9%). A GOLTOR HDL-C-re gyakorolt hatása hasonló volt a szimvasztatinnal tapasztalt hatásokhoz. Egy további elemzés azt mutatta, hogy a GOLTOR jelentősen növelte a HDL-C-t a placebóhoz képest.
Asztal 1
Válasz a GOLTOR -ra primer hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél
(átlagos változás% a kiindulási értékhez képest kezelés nélkül b)
a Trigliceridek esetében a kiindulási értékhez képest átlagosan% -os eltérés
b Basal - nem a lipidcsökkentő gyógyszeres kezelésben
c A GOLTOR kombinált dózisa (10 / 10-10 / 80) szignifikánsan csökkentette a teljes C-, LDL-C- és TG-szintet a szimvasztatinhoz képest, és jelentősen növelte a HDL-C-t a placebóhoz képest.
Egy hasonló tervezésű vizsgálatban az összes lipidparaméterre vonatkozó eredmények általában konzisztensek voltak. E két vizsgálat együttes elemzésében a GOLTOR -ra adott lipidválasz hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknél a TG -szint meghaladta vagy kisebb, mint 200 mg / dl.
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollált klinikai vizsgálatban (ENHANCE) 720 heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő beteget randomizáltak, hogy 10 mg ezetimibet kapjanak 80 mg szimvasztatinnal (n = 357) vagy 80 mg szimvasztatinnal (n = 363) kombinálva. évek. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy megvizsgálja az ezetimib / szimvasztatin kombinációs terápia hatását a nyaki artéria tunika intimájának és közegének vastagságára, összehasonlítva önmagában a szimvasztatinnal. Ennek a markernek a hatása még nem bizonyított. a szív- és érrendszeri megbetegedések és halálozások tekintetében.
Az elsődleges végpont, az összes IMT változás mind a hat carotis szegmensben nem volt szignifikáns különbség (p = 0,29) a két kezelési csoport között a B-módú ultrahang mérések alapján. 10 mg ezetimib kombinációban 80 mg szimvasztatinnal vagy 80 mg szimvasztatinnal kombinációban az intima és a mediális tunikák vastagsága 0,0111 mm-rel, illetve 0,0058 mm-rel nőtt a 2 éves vizsgálat időtartama alatt (kiinduláskor az átlagos carotis IMT-mérés 0,68 mm, illetve 0,69 mm).
A 10 mg ezetimib 80 mg szimvasztatinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette az LDL-C, az összes C, az Apo B és a TG értékét, mint a 80 mg szimvasztatin .. A két kezelési csoportban a C-HDL százalékos növekedése hasonló volt. A 10 mg ezetimib és 80 mg szimvasztatin kombinációban jelentett mellékhatások összhangban voltak ismert biztonságossági profiljával.
A GOLTOR szimvasztatint tartalmaz. Két nagy, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, Skandináv szimvasztatin túlélési tanulmány (20-40 mg n = 4444 beteg) e Szívvédelmi tanulmány (40 mg; N = 20 536 beteg), a szimvasztatin -terápia hatását olyan betegeknél értékelték, akiknél magas a koszorúér -események kockázata a folyamatos koszorúér -betegség, cukorbetegség, perifériás érbetegség, szélütés vagy más agyi érbetegség miatt. kimutatták, hogy csökkentik: a teljes halálozás kockázatát a CHD miatti halálozások számának csökkentése révén; a nem halálos szívinfarktus és a stroke kockázata; valamint a műtét szükségességét koszorúér és nem koronária revaszkularizációs eljárásokkal.
A koleszterin- és homocisztein-kiegészítő csökkentés hatékonyságának vizsgálata (SEARCH) értékelte a 80 mg szimvasztatin-kezelés és a 20 mg-os (medián 6,7 éves követés) hatását a fő érrendszeri eseményekre (MVE-k; halálos ischaemiás szív betegség, nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, koszorúér-revaszkularizációs eljárás, nem halálos vagy halálos stroke vagy perifériás revaszkularizációs eljárás) 12 064 betegnél, akiknek kórtörténetében miokardiális infarktus volt. Nem volt szignifikáns különbség az MVE-k incidenciájában 2 csoport között; szimvasztatin 20 mg (n = 1 553; 25,7%), szemben a 80 mg szimvasztatinnal (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, 95%CI: 0,88–1, 01. Az LDL-C szint abszolút különbsége a két csoport között A vizsgálat menete 0,35 ± 0,01 mmol / l volt. A biztonsági profilok hasonlóak voltak a két kezelési csoport között, kivéve a "myopathia incidenciáját, amely körülbelül 1,0% volt a szimvasztatin 80 mg, szemben a 20 mg -mal kezelt betegek 0,02% -ával. Ezeknek a myopathiás eseteknek a fele a kezelés első évében következett be. A myopathia incidenciája a kezelés minden következő évében körülbelül 0,1%volt.
Kimutatták, hogy a GOLTOR csökkenti a fő kardiovaszkuláris eseményeket krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél; azonban a GOLTOR által a kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra gyakorolt előny növekedése a szimvasztatinhoz képest nem volt véglegesen megállapítva.
Klinikai vizsgálatok gyermekgyógyászati betegeknél (10-17 éves korban)
Egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollált vizsgálatban 142 fiú (II. Tanner stádium és magasabb) és 106 postmenarche lány, 10-17 éves (átlagéletkor 14,2 év), heterozigóta családi hypercholesterolemia (IF heterozigóta), kiindulási LDL-C a 4,1 és 10,4 mmol / l közötti értékeket véletlenszerűen 10 mg ezetimibhez adták, 10 mg, 20 mg vagy 40 mg szimvasztatinnal együtt vagy szimvasztatinnal (10, 20 vagy 40 mg) együtt adva 6 hétig, ezetimibdel és 40 mg szimvasztatinnal együtt -40 mg szimvasztatint adtak be önmagában a következő 27 hétben, majd ezetimibet és szimvasztatint (10 mg, 20 mg vagy 40 mg) 20 hétig együtt.
A 6. héten az ezetimib és a szimvasztatin együttes alkalmazása (minden dózis) szignifikánsan csökkentette az összes C-értéket (38% vs 26%), az LDL-C-t (49% vs 34%), az Apo B-t (39% vs 27%) és a HDL-C (47% vs 33%), szemben a szimvasztatinnal önmagában (minden dózis). Az eredmények hasonlóak voltak a két kezelési csoport között a TG és a HDL-C esetében (-17% vs -12% és +7% vs +6%) A 33. héten az eredmények összhangban voltak a 6. hét eredményeivel, és szignifikánsan több ezetimibet és 40 mg szimvasztatint szedő beteg (62%) érte el az "ideális terápiás célt az NCEP AAP (
Az ezetimib biztonságosságát és hatékonyságát napi 40 mg-nál nagyobb szimvasztatin dózisokkal együtt adva 10-17 éves gyermekeknél nem vizsgálták. A hatékonyságot 17 év alatti betegeknél nem vizsgálták. Hosszú távú ezetimib-kezelés a felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentésében.
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia (homozigóta IF)
12 hetes, kettős vak, randomizált vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akiknél klinikai és / vagy genotípusos diagnózis volt a homozigóta IF. A kiinduláskor 40 mg szimvasztatinnal kezelt betegek egy alcsoportjának (n = 14) adatait elemezték. A szimvasztatin adagjának 40-ről 80 mg-ra történő emelése (n = 5) az LDL-C 13% -os csökkenését eredményezte a kiindulási értékhez képest a 40 mg szimvasztatinhoz képest. / 80 mg együtt, n = 9) 23% -kal csökkentette az LDL-C szintet a kiindulási értékhez képest a 40 mg szimvasztatinhoz képest. Az ezetimibdel és a GOLTOR-nak megfelelő szimvasztatinnal (10 mg / 80 mg mg, n = 5) együtt adott betegeknél ), az LDL-C-szint 29% -kal csökkent a kiindulási értékhez képest, összehasonlítva a 40 mg szimvasztatinnal.
A súlyos érrendszeri események megelőzése krónikus vesebetegségben (CKD)
A tanulmány a szív- és vesevédelemről (SHARP) egy multinacionális, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat volt, 9438 krónikus vesebetegségben szenvedő betegen, akiknek egyharmada dialízisben volt a kiinduláskor. Összesen 4650 beteget rendeltek a GOLTOR 10/20 -hoz és 4620 beteget placebóhoz, és 4,9 év mediánban követték őket. A betegek átlagos életkora 62 év volt, 63% -uk férfi, 72% -uk kaukázusi, 23% -ban cukorbeteg, és a dialízisben nem részesülők esetében az átlagos becsült glomeruláris szűrési arány (eGFR) 26,5 ml / perc / 1,73 m2 volt. nincs lipid-alapú vizsgálat bevonási kritérium. Az átlagos kiindulási LDL-koleszterin 108 mg / dl volt. Egy év elteltével, beleértve azokat a betegeket is, akik már nem szedtek vizsgálati gyógyszert, az LDL-koleszterin 26% -kal csökkent a placebóhoz képest 20 mg szimvasztatinnal önmagában és 38 % GOLTOR 10/20 mg.
A SHARP protokollban meghatározott elsődleges összehasonlítás a "fő vaszkuláris események" (MVE; nem halálos szívinfarktus vagy szívhalál, stroke vagy bármilyen revaszkularizációs eljárás) "kezelés szándékának elemzése" volt, csak azoknál a betegeknél, akiket eredetileg randomizáltak a GOLTOR (n = 4 193) vagy a placebo (n = 4 191) csoportokba. A másodlagos elemzések ugyanazt az összetett elemzést tartalmazták, amelyet a teljes randomizált kohorszra (a vizsgálat kiindulópontja vagy 1 év) a GOLTOR (n = 4650) vagy a placebo (n = 4620) csoportra elemeztek. valamint ennek a kompozitnak az összetevői.
Az elsődleges végpont -elemzés azt mutatta, hogy a GOLTOR szignifikánsan csökkentette a súlyos érrendszeri események kockázatát (749 eseményes beteg a placebo csoportban és 639 a GOLTOR csoportban), 16% -os relatív kockázatcsökkenéssel (p = 0,001).
Ennek a tanulmánynak a tervezése azonban nem tette lehetővé, hogy a monokomponensű ezetimib külön hozzájáruljon a hatékonysághoz, hogy jelentősen csökkentse a CKD -s betegeknél a nagy érrendszeri események kockázatát.
Az MVE-k egyes komponenseit minden randomizált betegnél a 2. táblázat tartalmazza. A GOLTOR szignifikánsan csökkentette az agyvérzés és az esetleges revaszkularizáció kockázatát, nem számottevő számbeli eltérések a GOLTOR javára nem halálos szívinfarktus és szívhalál esetén.
2. táblázat
Főbb érrendszeri események kezelési csoportonként, minden randomizált SHARPa -s betegben
a kezelés szándéka szerinti elemzés az összes SHARP -betegnél, akik GOLTOR -ra vagy placebóra voltak randomizálva a kiinduláskor vagy 1 év múlva
b MAE; nem halálos kimenetelű szívinfarktus, koszorúér-halál, nem vérzéses stroke vagy bármilyen revaszkularizáció
Az LDL-koleszterin abszolút csökkenése a GOLTOR-tal alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiknél alacsonyabb volt a kiindulási LDL-C (
Aorta stenosis
A szimvasztatin és az ezetimib az aorta szűkület kezelésére (SEAS) multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, átlagos időtartama 4,4 év, 1873 aszimptomatikus aorta-stenosisban (AS) szenvedő betegben, amelyet a Doppler 2,5 és 4,0 m / s között. Csak olyan betegeket vontak be, akiknél a sztatin kezelést nem tartották szükségesnek az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkentése érdekében. A betegeket 1: 1 arányban randomizálták, hogy placebót vagy 10 mg ezetimibet és napi 40 mg szimvasztatint kapjanak egyidejűleg.
Az elsődleges végpont a fő kardiovaszkuláris események (MCE) összessége volt, amelyek a következők voltak: kardiovaszkuláris halál, sebészeti aortabillentyű-csere (AVR), az AS progressziójából eredő pangásos szívelégtelenség (CHF), nem halálos kimenetelű szívinfarktus, koszorúér bypass graft (CABG) )), perkután koszorúér-beavatkozás (PCI), kórházi kezelés instabil anginában és nem haemorrhagiás stroke A kulcsfontosságú másodlagos végpontok az elsődleges végpont eseménykategóriáinak összetett részhalmazai voltak.
A placebóhoz képest az ezetimib / szimvasztatin 10/40 mg nem csökkentette jelentősen az MCE kockázatát. Az elsődleges eredmény 333 betegnél (35,3%) fordult elő az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 355 betegben (38,2%) a placebo csoportban (veszélyességi arány az ezetimib / szimvasztatin csoportban 0,96; konfidencia intervallum 95%, 0,83-1,12; p = 0,59) Aortabillentyű -cserét végeztek 267 betegnél (28,3%) az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 278 betegnél (29,9%) a placebo csoportban (veszélyességi arány 1,00; 95%CI, 0,84-1,18; p = Kevesebb betegnél fordult elő ischaemiás kardiovaszkuláris esemény az ezetimib / szimvasztatin csoportban (n = 148), mint a placebo csoportban (n = 187) (veszélyességi arány, 0,78; 95% CI, 0,63–0,97; p = 0,02), elsősorban a kisebb számú betegnek koszorúér bypass oltáson estek át.
A rák gyakrabban fordult elő az ezetimib / szimvasztatin csoportban (105 versus 70, p = 0,01). Ennek a megfigyelésnek a klinikai relevanciája bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban a rákos megbetegedésekben szenvedő betegek teljes száma (438 az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 439 a placebo csoportban) nem különbözött, és ezért a SEAS eredménye tanulmány szerint a SHARP nem tudta megerősíteni.
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása során nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat.
Abszorpció :
GOLTOR
A GOLTOR bioekvivalens az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásával.
Ezetimibe
Orális adagolást követően az ezetimib gyorsan és nagymértékben felszívódik a farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddal (ezetimib-glükuroniddal) konjugálva. Az átlagos csúcskoncentráció (C az ezetimib abszolút biohasznosulása nem határozható meg, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan az injekcióhoz alkalmas vizes közegben.
Az egyidejű táplálékbevitel (magas zsírtartalmú vagy nem zsíros ételek) nem volt hatással a 10 mg-os tabletta formájában adott ezetimib orális biohasznosulására.
Szimvasztatin
A szimvasztatin szájon át történő beadását követően az aktív a -hidroxisav szisztémás keringésbe jutása a dózis kevesebb, mint 5% -a volt, összhangban a kiterjedt első májban történő extrakcióval a májban. -hidroxisav és négy másik aktív metabolit.
Mind a teljes, mind az aktív inhibitorok plazmaprofilja nem változott, ha a szimvasztatint közvetlenül a szokásos étkezés előtt adták be az éhezéshez képest.
terjesztés :
Ezetimibe
Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid 99,7% -ban, illetve 88-92% -ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
Szimvasztatin
Mind a szimvasztatin, mind a p -hidroxisav kötődik a humán plazmafehérjékhez (95%).
A szimvasztatin egyszeri és többszöri dózisú farmakokinetikája nem mutatott ki gyógyszerfelhalmozódást többszöri adagolás után. A fenti farmakokinetikai vizsgálatok mindegyikében az inhibitorok maximális koncentrációja 1,3-2,4 órával a beadás után következett be.
Biotranszformáció :
Ezetimibe
Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban metabolizálódik glükuronid konjugáció útján (II. Fázisú reakció), majd epével kiválasztódik. Minimális oxidatív anyagcserét (I. fázisú reakció) figyeltek meg minden értékelt állatfajnál. Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid a plazmában található fő hatóanyag-származékok, amelyek a plazmában jelen lévő összes gyógyszer körülbelül 10-20% -át, illetve 80-90% -át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib-glükuronid lassan eliminálódik a plazmából, bizonyítékokkal Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.
Szimvasztatin
A szimvasztatin egy inaktív lakton, amely gyorsan hidrolizálódik in vivo a megfelelő a -hidroxi -savban, a HMG -CoA reduktáz hatékony inhibitora A hidrolízis elsősorban a májban megy végbe; a hidrolízis sebessége az emberi plazmában nagyon lassú.
Emberben a szimvasztatin jól felszívódik, és a májban azonnali első extraháláson megy keresztül, a májban történő kivonás a máj véráramlásától függ. A máj az elsődleges hatásmechanizmusa, később az ekvivalens anyagok kiválasztódnak az epével. Az aktív gyógyszer szisztémás keringésben való rendelkezésre állása ezért alacsony.
Az a -hidroxisav metabolit intravénás beadása után átlagos felezési ideje 1,9 óra volt.
Kiküszöbölés :
Ezetimibe
14C ezetimib (20 mg) emberben történő orális beadását követően a teljes ezetimib a teljes plazma radioaktivitás körülbelül 93% -át tette ki. A beadott radioaktivitás megközelítőleg 78% -a és 11% -a a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtési periódus alatt, 48 óra elteltével nem volt kimutatható radioaktivitási szint a plazmában.
Szimvasztatin
A szimvasztatinsavat aktívan szállítják a hepatocitákba az OATP1B1 hordozón keresztül.
A szimvasztatin orális adagjának humán beadása után a radioaktivitás 13% -a kiválasztódott a vizeletben és 60% -a a székletben 96 órán belül. A székletben található mennyiség az epével kiválasztott egyenértékű anyagokat, valamint a nem felszívódott gyógyszert jelenti Az a -hidroxisav metabolit intravénás beadása után az intravénás adagnak csak átlagosan 0,3% -a ürült ki a vizeletben gátlóként.
Különleges populációk:
Gyermekgyógyászati betegek
Az ezetimib felszívódása és metabolizmusa gyermekeknél és serdülőknél (10-18 év) és felnőtteknél hasonló. A teljes ezetimib alapján nincsenek farmakokinetikai különbségek serdülők és felnőttek között Farmakokinetikai adatok a gyermekpopuláció szitoszterolemiájában (lásd 4.2 pont).
Geriátriai betegek
Az összes ezetimib plazmakoncentrációja időseknél (≥ 65 év) körülbelül kétszer olyan magas, mint fiataloknál (18-45 év). Az LDL-koleszterin-csökkenés és a biztonságossági profil összehasonlítható az ezetimib-kezelésben részesülő idős és fiatalabb személyek között (lásd 4.2 pont) ).
Májelégtelenség
Egyszeri 10 mg-os ezetimib adag beadását követően a teljes ezetimib görbe alatti átlagos területe (AUC) körülbelül 1,7-szeresére nőtt enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh pontszám 5 vagy 6), összehasonlítva egészséges alanyokkal. Egy 14 napos, többszörös dózisú (10 mg / nap) vizsgálatban közepes fokú májkárosodásban (Child Pugh pontszám 7–9), a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke naponta körülbelül 4-szer nőtt 1 és a 14. napon az egészséges alanyokhoz képest. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mivel a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh pontszám> 9) az ezetimib -expozíció fokozott expozíciója ismeretlen hatásai miatt, az ezetimib alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Veseelégtelenség
Ezetimibe
Súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos CrCl ≤30 ml / perc) szenvedő betegek egyszeri 10 mg-os ezetimib-adagja után a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke körülbelül 1,5-szeresére nőtt az egészséges alanyokhoz képest. (N = 9), (lásd 4.2 pont).
Ebben a vizsgálatban egy további beteg (veseátültetés után, és több gyógyszeres kezeléssel, beleértve a ciklosporint is) 12-szeres "expozíciót" mutatott a teljes ezetimibnek.
Szimvasztatin
Egy súlyos vesekárosodásban (kreatinin -clearance) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban
Szex
A teljes ezetimib plazmakoncentrációja valamivel magasabb (kb. 20%) a nőknél, mint a férfiaknál Az LDL-C csökkentése és a biztonságossági profil összehasonlítható az ezetimibbal kezelt férfiak és nők között.
SLCO1B1 polimorfizmus
Az SLCO1B1 gén c.521T> C alléljának hordozói csökkentették az OATP1B1 aktivitást. A fő aktív metabolit, a szimvasztatinsav átlagos expozíciója (AUC) 120% a C allél (CT) heterozigóta hordozóiban és 221% homozigóta hordozók (CC) a leggyakoribb genotípusú (TT) betegekhez képest. A C allél gyakorisága 18% az európai populációban. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a szimvasztatin -sav fokozott expozíciójának kockázata, ami a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
GOLTOR
Az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásával végzett vizsgálatokban a megfigyelt toxikus hatások lényegében a sztatinokkal általában összefüggő hatások voltak. A toxikus hatások némelyike kifejezettebb volt, mint azoké, amelyeket csak sztatin -kezeléssel tapasztaltak. Ez a farmakokinetikai és / vagy farmakodinámiás kölcsönhatásoknak tulajdonítható egyidejű alkalmazás esetén. Ilyen kölcsönhatások nem fordultak elő klinikai vizsgálatok során. A myopathia epizódjai patkányokban csak akkor fordultak elő, ha az embereknél a terápiás dózisnál többszörös dózist (kb. 20 -szorosa a szimvasztatin AUC -értékének és 1800 -szorosa az aktív metabolit AUC -szintjének) tették ki. Nem volt bizonyíték arra, hogy az ezetimib egyidejű alkalmazása bármilyen hatással lenne a szimvasztatin myotoxikus potenciáljára.
Kutyáknál ezetimibdel és sztatinokkal együtt, alacsony expozíció esetén (epevezeték-hiperplázia, pigmentfelhalmozódás, mononukleáris sejtek beszűrődése és kis hepatociták). Ezek az elváltozások nem alakultak ki hosszabb, akár 14 hónapos dózisnak való kitettség esetén. Az expozíció abbahagyása után a májvizsgálati eredmények általános helyreállítását figyelték meg. Ezek az adatok összhangban vannak a HMG-CoA inhibitorokkal leírtakkal, vagy a vizsgált kutyákban elért nagyon alacsony koleszterinszintnek tulajdoníthatók.
Az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása patkányokban nem volt teratogén. A vázlatos nőstény nyulaknál korlátozott számú csontváz -deformációt (a farkcsigolyák összeolvadása, a farokcsigolyák számának csökkenése) figyeltek meg.
Esszék sorozatában in vivo És in vitro Az ezetimib önmagában vagy szimvasztatinnal együtt adva nem mutatott genotoxikus potenciált.
Ezetimibe
Az ezetimibdel végzett krónikus toxicitási állatkísérletek nem azonosították a célszerveket toxikus hatások szempontjából.Az ezetimibdel (≥ 0,03 mg / kg / nap) 4 hétig kezelt kutyákban az epe koleszterin -koncentrációja 2,5-3,5 -szeresére nőtt. Mindazonáltal nem észlelték a cholelithiasis vagy más máj- és epehólyag-megbetegedések gyakoriságának növekedését egy egyéves kutyás vizsgálatban, amelyet legfeljebb 300 mg / kg / nap dózisokkal kezeltek. Ezeknek az adatoknak az emberekre vonatkozó klinikai értéke nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásával összefüggő lithogenezis kockázata nem zárható ki.
Az ezetimib hosszú távú karcinogenitási tesztje negatív volt.
Az ezetimib nem befolyásolta a patkányok egyik nemének termékenységét, patkányokban vagy nyulakban nem észleltek teratogenitást, és nem változott a pre- vagy postnatális fejlődés sem. kg / nap.
Szimvasztatin
A farmakodinamika, az ismételt dózisú toxicitás, a genotoxicitás és a karcinogenezis hagyományos állatkísérletei alapján a betegre nézve nincs más kockázat, mint a farmakológiai mechanizmus alapján várható. Maximálisan tolerált dózisokban patkányokban és nyulakban a szimvasztatin nem okozott magzati rendellenességeket, és nem volt hatással a termékenységre, a reproduktív funkcióra vagy az újszülött fejlődésére.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Butil -hidroxi -anizol
Citromsav -monohidrát
Kroskarmellóz -nátrium
Hipromellóz
Laktóz -monohidrát
Magnézium-sztearát
Mikrokristályos cellulóz
Propil -gallát
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
2 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 ° C -on tárolandó.
Hólyag: Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy a gyógyszert fénytől és nedvességtől védje.
Palackok: A palackot tartsa szorosan lezárva, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg és 10 mg / 40 mg
Fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack gyermekbiztos polipropilén záróval és szárító szilikon géllel, speciális füllel lezárva, 100 tablettát tartalmaz.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
PVC / alumínium poliamid buborékfólia, hegesztve alumínium fóliához vinil gyantával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, csomagolás 98 (2 doboz 49 db), 100 vagy 300 tablettát tartalmaz.
Egyadagos buborékcsomagolás PVC / alumínium poliamidból, hegesztve alumínium fóliához vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni, 30, 50, 100 vagy 300 tablettát tartalmazó csomagolásban.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Átlátszatlan poliklór -trifluor -etilén / PVC buborékfólia, alumínium fóliával lezárva, vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb megnyomásával lehet kivonni.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg és 10 mg / 80 mg
Átlátszatlan poliklór -trifluor -etilén / PVC buborékfólia, alumínium fóliával lezárva, vinilgyanta használatával. A tabletták kinyomhatók a műanyag zseb nyomásával 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 vagy 300 tablettát tartalmazó csomagolásban.
Egyadagos poliklór-trifluor-etilén / PVC buborékcsomagolás, alumínium fóliával lezárva vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni, 30, 50, 100 vagy 300 tablettát tartalmazó csomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
Nincsenek speciális utasítások.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
ADDEND PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47
00144 Róma
Kereskedő eladó:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Pontinán keresztül 30 400 km
00040 Pomezia (RM)
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
100 tabletta 10 mg / 10 mg -os palackban AIC n. 036678011
7 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678023
10 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678035
14 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678047
28 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678050
30 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678100
50 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678062
56 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678074
98 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678086
2 x 49 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678643
100 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678098
300 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678112
30 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678124
50 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678136
100 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678148
300 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678163
100 tabletta 10 mg / 20 mg -os palackban AIC n. 036678151
7 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678175
10 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678187
14 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678199
28 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678201
30 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678213
50 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678225
56 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678237
98 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678249
100 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678252
300 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678264
30 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678276
50 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678288
100 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678290
300 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678302
100 tabletta 10 mg / 40 mg -os palackban AIC n. 036678314
7 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678326
10 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678338
14 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678340
28 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678353
30 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678365
50 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678377
56 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678389
98 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678391
100 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678403
300 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678415
30 tabletta 10 mg / 40 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678427
50 tabletta 10 mg / 40 mg egyszeri dózisú buborékcsomagolásban AIC n. 036678439
100 tabletta 10 mg / 40 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678441
300 tabletta 10 mg / 40 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678454
7 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678466
10 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678478
14 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678480
28 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678492
30 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678504
50 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678516
56 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678528
98 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678530
100 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678542
300 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036678555
30 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678567
50 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678579
100 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678581
300 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036678593
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 2005. augusztus
Utolsó megújítás dátuma: 2010 február
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2015. március
