Glivec - Betegtájékoztató

- Ha Ph + ALL kezelést kap:

A kezdő adag 600 mg, napi 12 kapszula formájában kell bevenni.

- Ha MSD / MPD -vel kezelik:

A kezdő adag 400 mg, napi 8 kapszula formájában kell bevenni.

- Ha HES / CLE -kezelésben részesül:

A kezdő adag 100 mg, napi 2 kapszula formájában kell bevenni. Kezelőorvosa a kezelésre adott válasz alapján dönthet úgy, hogy az adagot 400 mg -ra emeli, amelyet naponta 8 kapszula formájában kell bevenni.

- Ha DFSP miatt kezelik:

Az adag napi 800 mg (16 kapszula), amelyet reggel 8, este 8 kapszula formájában kell bevenni.

Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél

Kezelőorvosa megmondja, hány Glivec kapszulát adjon gyermekének. A Glivec adagja a gyermek állapotától, súlyától és magasságától függ. A teljes napi adag nem haladhatja meg a 800 mg -ot CML -es gyermekeknél és 600 mg -ot Ph + ALL -ben szenvedő gyermekeknél. A kezelés egyszeri napi adagként adható a gyermeknek, vagy a napi adag két adagra osztható (fél reggel és fele este).

Mikor és hogyan kell szedni a Glivec -et

• A Glivec -et étkezés közben vegye be. Ez segít megvédeni a gyomrot a Glivec szedése során.
• A kapszulákat egészben, nagy pohár vízzel nyelje le.Ne nyissa fel és ne törje szét a kapszulákat, ha nem okoz nyelési nehézséget (pl. Gyermekeknél).
• Ha nem tudja lenyelni a kapszulákat, kinyithatja őket, és a port egy pohár szénsavmentes vízbe vagy almalébe öntheti.
• Ha terhes vagy teherbe eshet, és megpróbálja kinyitni a kapszulákat, akkor óvatosan kell bánnia a tartalommal, hogy elkerülje a bőrrel és a szemmel való érintkezést vagy a belélegzést. A kapszula kinyitása után azonnal mosson kezet.

Mennyi ideig kell szedni a Glivec -et

Folytassa a Glivec szedését minden nap, mindaddig, amíg orvosa ezt nem mondja.

Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Glivec -et vett be?

Ha az előírtnál több Glivec -et vett be

Ha véletlenül túl sok kapszulát vett be, azonnal forduljon orvosához. Szükség lehet orvosi ellátásra. Vigye magával a gyógyszeres dobozt.

Ha elfelejtette bevenni a Glivec -et

• Ha elfelejtett bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut. Ha azonban majdnem eljött a következő adag bevételének ideje, hagyja ki az elfelejtett adagot.
• Ezután folytassa a szokásos adagolással.
• Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.

Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát, gyógyszerészét vagy a nővért.

Mellékhatások Mik a Glivec mellékhatásai?

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ezek általában enyhe vagy közepes fokúak.

Néhány mellékhatás súlyos lehet. Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbiak bármelyikét tapasztalja:

Nagyon gyakori (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet) vagy gyakori (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):

• Gyors súlygyarapodás. A Glivec miatt a szervezet visszatarthatja a vizet (súlyos folyadékvisszatartás).
• Fertőzés jelei, például láz, súlyos hidegrázás, torokgyulladás vagy szájfekély. A Glivec csökkentheti a fehérvérsejtek számát, így könnyebben fertőzhet.
• Váratlan vérzés vagy véraláfutás (amikor nem ártott önmagának).

Nem gyakori (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet) vagy ritka (1000 betegből legfeljebb 1 beteget érinthet):

• Mellkasi fájdalom, szabálytalan szívritmus (szívproblémák jelei).
• Köhögés, légzési nehézség vagy fájdalmas légzés (tüdőproblémák jelei).
• Szédülés, szédülés vagy ájulás (az alacsony vérnyomás jelei).
• Rosszullét (hányinger), étvágytalanság, sötét színű vizelet, a bőr vagy a szemek sárgulása (májproblémák jelei).
• Kiütés, vörös bőr, hólyagokkal az ajkakon, a szemeken, a bőrön vagy a szájban, hámló bőr, láz, vörös vagy lila foltok a bőrön, viszketés, égő érzés, pustuláris kiütés (bőrproblémák jelei).
• Súlyos hasi fájdalom, vér hányásban, székletben vagy vizeletben, fekete széklet (gyomor -bélrendszeri zavarok jelei).
• A vizelet mennyiségének jelentős csökkenése, szomjúságérzés (veseproblémák jelei).
• Hányinger, hasmenés és hányás, hasi fájdalom vagy láz (bélproblémák jelei).
• Súlyos fejfájás, a végtagok vagy az arc gyengesége vagy bénulása, homályos beszéd, hirtelen eszméletvesztés (idegrendszeri problémák jelei, például vérzés vagy duzzanat a koponyában / agyban).
• Sápadtság, fáradtságérzés és zihálás és sötét színű vizelet (az alacsony vörösvértestek jelei).
• Szemfájdalom vagy látásromlás, szemvérzés.
• Csípőfájdalom vagy járási nehézség.
• Zsibbadt vagy hideg ujjak vagy lábujjak (Raynaud -szindróma jelei).
• A bőr hirtelen duzzanata és vörössége (a cellulitis nevű bőrfertőzés jelei).
• Hallási problémák.
• Izomgyengeség és izomgörcsök kóros szívritmussal (a vér kálium mennyiségének változásának jelei). ? Zúzódások (véraláfutások).
• Gyomorfájdalom és hányinger (hányinger).
• Izomgörcs, láz, vörös barna vizelet, izomfájdalom vagy gyengeség (izomproblémák jelei).
• Kismedencei fájdalom, néha hányinger és hányás, váratlan hüvelyi vérzés, szédülés vagy ájulás az alacsony vérnyomás miatt (a petefészkek és a méh problémáinak jelei).
• Hányinger, légszomj, szabálytalan szívverés, zavaros vizelet, fáradtság és / vagy ízületi diszkomfort, ami kóros laboratóriumi vizsgálati eredményekkel jár (pl. Magas kálium-, húgysav- és kalciumszint, valamint alacsony vérfoszforszint).

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

• Súlyos, széles körben elterjedt bőrreakció kombinációja, rossz közérzet, láz, bizonyos típusú fehérvérsejtek számának növekedése vagy a bőr vagy a szemek sárgulása (sárgaság jelei, azaz májprobléma) légszomjjal, mellkasi fájdalommal / kellemetlen érzéssel, jelentős csökkenéssel vizelettermelésben és szomjúságérzetben stb. (a kezeléssel összefüggő allergiás reakció jelei).

Ha a fent leírt hatások bármelyikét tapasztalja, azonnal értesítse orvosát.

Egyéb mellékhatások lehetnek:

Nagyon gyakori (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet):

• Fejfájás vagy fáradt érzés.
• Rosszullét (hányinger), hányás, hasmenés vagy emésztési zavar.
• Kiütés.
• Izomgörcsök vagy fájdalmak ízületekben, izmokban vagy csontokban.
• Duzzanat például a bokák vagy a duzzadt szemek környékén.
• Súlygyarapodás.

Ha ezek bármelyike ​​súlyosan érinti Önt, közölje orvosával.

Gyakori (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):

• Anorexia, fogyás vagy zavart ízérzékelés.
• Könnyed vagy gyenge érzés.
• Alvászavarok (álmatlanság).
• Vizelés a szemből viszketéssel, bőrpírral és duzzanattal (kötőhártya -gyulladás), fokozott könnyezéssel vagy homályos látással.
• Orrvérzés.
• Hasi fájdalom vagy puffadás, puffadás, gyomorégés vagy székrekedés.
• Viszkető.
• Szokatlan hajhullás vagy elvékonyodás.
• A kezek vagy lábak zsibbadása.
• Szájfekélyek.
• Ízületi fájdalom duzzanattal.
• Szájszárazság, száraz bőr vagy száraz szem.
• A bőr érzékenységének csökkentése vagy növelése.
• Hőhullámok, hidegrázás vagy éjszakai izzadás.

Ha ezek bármelyike ​​súlyosan érinti Önt, közölje orvosával.

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

• A tenyerek és a talp vörössége és / vagy duzzanata, amelyet bizsergés és fájdalmas égés kísérhet.
• A növekedés lassulása gyermekeknél és serdülőknél. Ha ezek bármelyike ​​súlyosan érinti Önt, közölje orvosával.

Mellékhatások bejelentése

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt ​​bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt ​​mellékhatásokon keresztül. további információkkal szolgál a gyógyszer biztonságosságáról.

Lejárat és megőrzés

• A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
• A dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert.
• Legfeljebb 30 ° C -on tárolandó.
• Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy megvédje a gyógyszert a nedvességtől.
• Ne használja, ha a csomagolás sérült, vagy hamisítást jelez.
• Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.

Mit tartalmaz a Glivec?

• A készítmény hatóanyaga az imatinib -mezilát. A Glivec kapszulája 50 mg imatinibet tartalmaz (mezilát formájában).
• Egyéb összetevők: mikrokristályos cellulóz, kroszpovidon, magnézium -sztearát és vízmentes kolloid szilícium -dioxid. A kapszula héja zselatint, sárga vas -oxidot (E172) és titán -dioxidot (E171), a nyomdafesték pedig vörös vas -oxidot (E172), sellakot, szójalecitint tartalmaz.

A Glivec külleme és a csomagolás leírása

A Glivec 50 mg kapszula halványsárga vagy sárga-narancssárga színű, és "NVR SH" jelzéssel van ellátva. Fehér vagy sárga port tartalmaznak.

30 kapszulát tartalmazó csomagolásban kerülnek forgalomba.

Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.

01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

GLIVEC 50 MG Kemény KAPSZULA

02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden kapszula 50 mg imatinibet tartalmaz (mezilát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

03.0 GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Fehér vagy sárga por halványsárga vagy sárgás-narancssárga, átlátszatlan kapszulában, "NVR SH" felirattal.

04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK

04.1 Terápiás javallatok

A Glivec kezelésére javallt

• felnőtt és gyermekgyógyászati ​​betegek újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph +) krónikus myeloid leukémiában (CML), akiknél a csontvelő-transzplantáció nem tekinthető első vonalbeli kezelésnek.

• felnőtt és gyermekgyógyászati ​​betegek krónikus fázisú Ph + CML-ben, miután az interferon-alfa terápia sikertelen, vagy gyorsított fázisban vagy robbanásválságban.

• felnőtt és gyermekgyógyászati ​​betegek újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív akut limfoblasztos leukémiában (Ph + ALL), kemoterápiával kiegészítve.

• felnőtt betegek, akiknek relapszusos vagy refrakter Ph + ALL monoterápiája van.

• felnőtt betegek, akiknek myelodysplasticus / myeloproliferatív betegségei (MDS / MPD) vannak, amelyek a vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptor (PDGFR) génjének átrendeződésével járnak.

• előrehaladott hypereozinofil szindrómában (HES) és / vagy krónikus eozinofil leukémiában (CEL) szenvedő felnőtt betegek, FIP1L1-PDGFRa átrendeződéssel.

A Glivec hatását a csontvelő -transzplantáció kimenetelére nem határozták meg.

A Glivec javallt

• felnőtt betegek kezelése nem eltávolítható és / vagy áttétes rosszindulatú gyomor -bél traktus tumorokban (GIST), Kit pozitív (CD 117).

• a Kit pozitív GIST -ek (CD 117) reszekciója után jelentős kiújulás kockázatú felnőtt betegek adjuváns kezelése. Azok a betegek, akiknél alacsony vagy nagyon alacsony a visszaesés kockázata, nem kaphatnak adjuváns kezelést.

• nem műtétre jogosult felnőtt betegek kezelése, akiknél protoférán dermatofibrosarcoma (DFSP), valamint relapszusos és / vagy áttétes DFSP van.

Felnőtt és gyermekgyógyászati ​​betegeknél a Glivec hatékonysága az általános hematológiai és citogenetikai válaszon, valamint a CML progressziómentes túlélési értékein, a hematológiai és citogenetikai válaszértékeken alapul a Ph + ALL, MDS / MPD, valamint a hematológiai válaszértékeken. a HES / CLE-ben és az objektív válaszértékekben olyan felnőtt betegeknél, akiknél a nem tisztítható és / vagy áttétes GIST és a DFSP, valamint a GIST adjuváns kezelésében a relapszusmentes túlélés. korlátozott (lásd 5.1 pont). Nincsenek kontrollált klinikai vizsgálatok, amelyek klinikai előnyöket vagy megnövekedett túlélést mutatnának ezekben az állapotokban, kivéve azokat, amelyeket újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML -ben végeztek.

04.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát adott esetben hematológiai daganatos és rosszindulatú szarkómás betegek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Az előírt adagot szájon át, étkezés közben és nagy pohár vízzel kell bevenni a gyomor -bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. Azoknál a betegeknél (gyermekeknél), akik nem tudják lenyelni a kapszulákat, a tartalom hígítható egy pohár szénsavmentes vízben vagy almalében. Mivel az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitásra utaló jeleket mutattak, és az emberi magzatra gyakorolt ​​lehetséges kockázat nem ismert, a kapszulát kinyitó fogamzóképes nők óvatosan kezeljék a tartalmat, és kerüljék a szembe jutást vagy a belélegzést (lásd 4.6 pont). a kinyitott kapszulák kezelése után azonnal mossa le.

Adagolás CML -ben felnőtt betegeknél

Krónikus fázisú CML -ben szenvedő felnőtt betegeknél a Glivec ajánlott adagja 400 mg / nap. A CML krónikusnak minősül, ha a következő kritériumok mindegyike teljesül: vér és csontvelő robbanás perifériás vér bazofil vérlemezkék> 100 x 109 / l.

Felgyorsult fázisú felnőtt betegeknél a Glivec ajánlott adagja 600 mg / nap. A gyorsított fázist az alábbiak bármelyikének jelenléte határozza meg: blasztok a vérben vagy a csontvelőben ≥15%, de

Robbanási krízisben szenvedő felnőtt betegeknél a Glivec ajánlott adagja 600 mg / nap. A robbanásválságot a vér- vagy csontvelő -robbanások ≥ 30% -os jelenléte vagy a hepatosplenomegáliától eltérő extramedulláris betegség határozza meg.

A kezelés időtartama: Klinikai vizsgálatokban a Glivec -kezelés a betegség progressziójáig folytatódott. A teljes citogenetikai válasz elérése utáni kezelés abbahagyásának hatását nem vizsgálták.

Krónikus fázisú betegségben szenvedő betegeknél az adag 400 mg -ról 600 mg -ra vagy 800 mg -ra, krónikus fázisú betegségben szenvedő betegeknél 600 mg -ról 800 mg -ra (naponta kétszer 400 mg -onként) emelhető. súlyos mellékhatások hiánya és súlyos neutropenia vagy thrombocytopenia, amelyek nem járnak leukémiával a következő esetekben:

a betegség előrehaladása (bármikor); ha nem sikerült kielégítő hematológiai választ elérni legalább 3 hónapos kezelés után; 12 hónapos kezelés után nem sikerült citogenetikai választ elérni; vagy korábban megszerzett hematológiai és / vagy citogenetikai válasz elvesztése. A betegeket gondosan figyelemmel kell kísérni az adag emelésére, tekintettel arra, hogy nagyobb dózisok esetén előfordulhat a mellékhatások gyakorisága.

Adagolás CML kezelésére gyermekgyógyászati ​​betegeknél

A gyermekgyógyászati ​​betegek adagját a testfelület (mg / m2) alapján kell kiszámítani.

Krónikus és előrehaladott fázisú CML -ben szenvedő gyermekeknek napi 340 mg / m2 -es adag ajánlott (nem haladhatja meg a 800 mg -os összdózist). A teljes napi adag bevehető egyetlen adagban, vagy két adagra osztható, egy reggel és egy este. Az adagolási ajánlások jelenleg korlátozott számú gyermekgyógyászati ​​betegre vonatkoznak (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 év alatti gyermekek kezelésével kapcsolatos adatok.

A napi adag 340 mg / m2 -ről 570 mg / m2 -re emelhető (nem haladhatja meg a 800 mg -os teljes dózist) gyermekpopulációban súlyos mellékhatások és súlyos leukopémiával nem járó neutropenia vagy thrombocytopenia hiányában a következő körülmények között: a betegség előrehaladása (bármikor); a kielégítő hematológiai válasz elérésének elmulasztása legalább 3 hónapos kezelés után, a citogenetikai válasz elmaradása 12 hónapos kezelés után; vagy a korábban megszerzett hematológiai és / vagy A betegeket gondosan ellenőrizni kell a dózis emelését követően, tekintettel arra, hogy nagyobb dózisok esetén előfordulhat a mellékhatások gyakoribb előfordulása.

Adagolás Ph + ALL esetén felnőtt betegeknél

Ph + ALL -ben szenvedő felnőtt betegeknél a Glivec ajánlott adagja 600 mg / nap.

Hematológusok

a betegség kezelésében jártas szakembereknek felügyelniük kell a terápiát a kezelés minden szakaszában. Kezelési ütemterv: A meglévő adatok alapján a Glivec hatásosnak és biztonságosnak bizonyult, ha 600 mg / nap dózisban, kemoterápiával kombinálva alkalmazták az indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisokban (lásd 5.1 pont). újonnan diagnosztizált Ph + ALL A Glivec -kezelés időtartama a választott kezelési rendtől függően változhat, de általában jobb eredményeket értek el hosszabb Glivec -expozícióval.

Relapszusos vagy refrakter Ph + ALL -ben szenvedő felnőtt betegeknél a 600 mg / nap Glivec monoterápia biztonságos, hatékony, és a betegség progressziójáig alkalmazható.

Adagolás Ph + ALL esetén gyermekgyógyászati ​​betegeknél

A gyermekgyógyászati ​​betegek adagját a testfelület (mg / m2) alapján kell kiszámítani.

Ph + ALL -ben szenvedő gyermekek esetében az ajánlott napi adag 340 mg / m2 (nem haladhatja meg a 600 mg -os teljes dózist).

Adagolás MDS / MPD esetén

MDS / MPD -ben szenvedő felnőtt betegeknél a Glivec ajánlott adagja 400 mg / nap.

A kezelés időtartama: Az eddigi egyetlen klinikai vizsgálatban a Glivec -kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont) Az elemzés időpontjában a kezelés medián időtartama 47 hónap (24 nap - 60 hónap) volt.

Adagolás HES / CLE esetén

HES / CEL -ben szenvedő felnőtt betegeknél a Glivec ajánlott adagja 100 mg / nap.

A dózis 100 mg -ról 400 mg -ra történő növelése fontolóra vehető a gyógyszer mellékhatásainak hiányában, ha az értékelések nem bizonyítják a megfelelő terápiás választ.

A kezelést addig kell folytatni, amíg a beteg továbbra is részesül belőle.

Adagolás GIST -eknek

Feloldott, nem eltávolítható és / vagy áttétes rosszindulatú GIST -ben szenvedő felnőtt betegeknél a Glivec ajánlott adagja 400 mg / nap.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az adag 400 mg -ról 600 mg -ra vagy 800 mg -ra történő emelésének hatására az alacsonyabb dózisra haladó betegeknél (lásd 5.1 pont).

A kezelés időtartama: GIST -betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a Glivec -kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Az elemzés időpontjában a kezelés időtartama átlagosan 7 hónap (7 nap - 13 hónap) volt.

GIST -ben szenvedő felnőtt betegeknél a reszekció után a Glivec ajánlott adagja adjuváns kezelésre 400 mg / nap. Az adjuváns kezelés optimális időtartamát még nem határozták meg. Az ezt az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatban a kezelés időtartama 36 hónap volt (lásd 5.1 pont).

Adagolás DFSP esetén

DFSP -ben szenvedő felnőtt betegeknél a Glivec ajánlott adagja 800 mg / nap.

Az adag módosítása mellékhatások esetén

Nem hematológiai mellékhatások

Ha a Glivec alkalmazása során nem hematológiai mellékhatás jelentkezik, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az esemény megszűnik. Ezt követően a kezelés szükség szerint folytatható, az esemény kezdeti súlyosságától függően.

Ha a bilirubin szintje a „normál intézményi felső határ” IULN háromszorosát meghaladó vagy a máj transzamináz szintje az IULN határ 5 -szöröse fölé emelkedik, a Glivec -et fel kell függeszteni mindaddig, amíg a bilirubin értéke visszatér az 1,5 -szeres érték alá. az IULN -határérték és a transzaminázszint az IULN -határ 2,5 -szerese alatt van. A Glivec -kezelés folytatható csökkentett napi adaggal.

Felnőtteknél az adagot 400 -ról 300 mg -ra vagy 600 -ról 400 mg -ra, vagy 800 mg -ról 600 mg -ra, gyermekeknél pedig 340 -ről 260 mg / m2 / napra kell csökkenteni.

Hematológiai mellékhatások

Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása javasolt, az alábbi táblázat szerint.

Az adag módosítása neutropenia és thrombocytopenia esetén:

A betegek speciális kategóriái

Gyermekgyógyászati ​​alkalmazás: nincs tapasztalat 2 év alatti CML -es és 1 év alatti Ph + ALL -es gyermekeknél (lásd 5.1 pont). MDS / MPD, DFSP, GIST és HES / LEC -ben szenvedő gyermekeknél nagyon limitált.

Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb MDS / MPD, DFSP, GIST és HES / CEL gyermekeknél nem igazolták a klinikai vizsgálatok. A jelenleg rendelkezésre álló közzétett adatokat az 5.1 pont foglalja össze, de nem tehetők ajánlások az adagolásra vonatkozóan .

Májelégtelenség: Az imatinib elsősorban a májban metabolizálódik. Enyhe, közepes vagy súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek a napi minimális ajánlott 400 mg -os adagot kell adni. Az adag csökkenthető, ha nem tolerálják (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

A májműködési zavar besorolása:

ULN = az intézmény normál értékének felső határa

AST = aszpartát -aminotranszferáz

Veseelégtelenség: A veseelégtelenségben szenvedő vagy dialízisben részesülő betegeknek kezdő adagként a napi minimálisan ajánlott 400 mg -os adagot kell adni. Ezeknél a betegeknél azonban óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha nem tolerálják. Ha tolerálják, az adag növelhető a hatásosság hiánya miatt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősebb emberek: az imatinib farmakokinetikáját idős embereknél nem vizsgálták kifejezetten. Felnőtt betegeknél a 65 éves vagy idősebb betegek több mint 20% -át érintő klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg jelentős életkorhoz kapcsolódó farmakokinetikai különbségeket.

Idős embereknél nincs szükség konkrét adagolási javaslatra.

04.3 Ellenjavallatok

Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt ​​bármely segédanyaggal szemben.

04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések

Ha a Glivec -et más gyógyszerekkel együtt adják, lehetséges a gyógyszerkölcsönhatás.

Óvatosan kell eljárni, amikor a Glivec -et proteázgátlókkal, azol gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. Ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib) együtt adják. , docetaxel, kinidin) vagy warfarin és más kumarinszármazékok (lásd 4.5 pont).

Az imatinib és a CYP3A4 -et indukáló gyógyszerek (pl. Dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagyHypericum perforatum(más néven orbáncfű) jelentősen csökkentheti a Glivec -expozíciót, potenciálisan növelve a kezelés sikertelenségének kockázatát, ezért kerülni kell az erős CYP3A4 -induktorok és az imatinib együttes alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis

A pajzsmirigy -alulműködés klinikai eseteiről számoltak be pajzsmirigy -károsodott betegeknél, akik a Glivec -kezelés alatt levotiroxin -pótlást kaptak (lásd 4.5 pont). Ilyen esetekben a pajzsmirigy -stimuláló hormon (TSH) szintjét gondosan ellenőrizni kell.

Hepatotoxicitás

A Glivec metabolizmusa főként májban történik, és csak 13% -a ürül a vesén keresztül. Májműködési zavarban (enyhe, közepes vagy súlyos) szenvedő betegeknél a perifériás vérvizsgálatokat és a májenzimeket szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont) ). Kiderült, hogy a GIST -ben szenvedő betegek máj áttéteket okozhatnak, amelyek májkárosodást okozhatnak.

Az imatinib alkalmazása során májkárosodást, köztük májelégtelenséget és májelhalást észleltek. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinálják, súlyos májreakciók előfordulásáról számoltak be. A májfunkciót szorosan ellenőrizni kell azokban a helyzetekben, amikor az imatinibet kemoterápiás kezeléssel kombinálják, amely szintén ismert májműködési zavarral jár (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Folyadékvisszatartás

Súlyos folyadék -visszatartásról (mellhártya -ödéma, ödéma, tüdőödéma, ascites, felszíni ödéma) számoltak be a Glivec -vel kezelt újonnan diagnosztizált CML -betegek körülbelül 2,5% -ánál. Ezért erősen ajánlott a betegek rendszeres mérése. A váratlan gyors súlygyarapodást alaposan meg kell vizsgálni, és szükség esetén megfelelő támogató ellátást és terápiás intézkedéseket kell hozni. A klinikai vizsgálatokban ezeknek az eseményeknek a gyakorisága gyakrabban fordul elő idős embereknél és azoknál, akik korábban szívbetegségben szenvedtek, ezért óvatosság szükséges a szívműködési zavarban szenvedő betegeknél.

Szívbetegségben szenvedő betegek

Szívbetegségben, szívelégtelenség kockázati tényezőiben vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeket gondosan ellenőrizni kell, és minden olyan beteget, akinek szív- vagy veseelégtelenséggel kapcsolatos jelei vagy tünetei vannak, értékelni kell és kezelni kell.

A hypereosinophilic szindrómában (HES) szenvedő betegeknél, akik a myocardiumon belül okkultan beszivárogtak a HES -sejtekbe, rövid időn belül az imatinib -kezelés megkezdése után kardiogén sokk / balkamra -diszfunkció izolált esetei kapcsolódtak a HES -sejtek degranulációjához. Az állapotról reverzibilisnek számoltak be szisztémás szteroid adagolás, hemodinamikai támogató intézkedések és az imatinib ideiglenes abbahagyása esetén. Mivel az imatinib alkalmazása során ritkán jelentettek nemkívánatos kardiális eseményeket, a kezelés megkezdése előtt alaposan mérlegelni kell az imatinib -kezelés előny / kockázat arányát a HES / CEL -betegek körében.

A PDGFR gén átrendeződését okozó mielodiszpláziás / mieloproliferatív betegségek összefüggésben lehetnek az emelkedett eozinofil szinttel. Ezért HES / CEL -ben szenvedő betegeknél és MDS / MPD -ben szenvedő betegeknél, akiknél az eozinofilek szintje emelkedett, mérlegelni kell az imatinib beadása előtt a kardiológus értékelését, az echokardiogram elvégzését és a szérum troponin meghatározását. A terápia kezdetén a terápia kezdetén meg kell fontolni a kardiológus időszakos ellenőrzését és a szisztémás szteroidok (1-2 mg / kg) profilaktikus alkalmazását egy-két hétig a "kezelés megkezdésével" egyidejűleg.

Emésztőrendszeri vérzés

A nem eltávolítható és / vagy áttétes GIST-ben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban gasztrointesztinális és tumoron belüli vérzéseket is jelentettek (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan hajlamosító tényezőket (pl. Daganat mérete, daganat elhelyezkedése, koagulációs elváltozások), amelyek a GIST -ben szenvedő betegeket mindkét vérzés típusának nagyobb kockázatának teszik ki. Mivel a megnövekedett érrendszer és a vérzésre való hajlam a GIST természetének és klinikai lefolyásának részét képezi, minden betegnél közös orvosi gyakorlatokat és eljárásokat kell alkalmazni a vérzés monitorozására és kezelésére.

A tumor lízis szindróma

A tumor lízis szindróma (TLS) esetleges előfordulása miatt a Glivec -kezelés megkezdése előtt ajánlott a klinikailag jelentős kiszáradás korrekciója és a magas húgysavszint kezelése (lásd 4.8 pont).

Laboratóriumi elemzés

A Glivec -kezelés alatt rendszeresen végezzen teljes vérképet. A CML -es betegek Glivec -kezelését neutropeniával vagy thrombocytopeniával hozták összefüggésbe. Ezen citopéniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelt betegség stádiumával függ össze, és gyakoribb volt gyorsított fázisú CML -ben vagy blasztos krízisben szenvedő betegeknél, mint krónikus fázisú CML -ben szenvedő betegeknél. A Glivec -kezelést le lehet állítani vagy a dózist csökkenteni kell a 4.2 pontban leírtak szerint.

A Glivec -vel kezelt betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a májműködést (transzamináz, bilirubin, alkalikus foszfatáz).

Károsodott veseműködésű betegeknél az imatinib plazma expozíciója magasabbnak tűnik, mint a normális vesefunkciójú betegeknél, valószínűleg az emelkedett plazmaszint miatt, ami az imatinibhez kötődő fehérje, az alfa -sav glikoprotein (AGP) Veseelégtelenségben szenvedő betegeknek a legalacsonyabb kezdő adagot kell adni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni. Az adag csökkenthető, ha nem tolerálják (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyermekpopuláció

Az imatinib-kezelésben részesült gyermekek és serdülőkorúaknál növekedési késleltetésről számoltak be. Az imatinib-kezelés hosszú távú hatása a gyermekek növekedésére nem ismert. Ezért ajánlott az imatinibet kapó gyermekek növekedésének gondos monitorozása (lásd 4.8 pont).

04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját:

A citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátló anyagok (pl. Proteázgátlók, mint az indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itolidrakonazolt, néhány makromikron, pl. , klaritromicin és telitromicin) csökkentheti az anyagcserét és növelheti az imatinib koncentrációját. Szignifikánsan megnőtt az imatinib-expozíció (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26% -kal, illetve 40% -kal emelkedtek) egészséges egyéneknél, ha ketokonazollal (CYP3A4-gátló) egyszeri dózist adtak együtt. Óvatosság szükséges a Glivec és a CYP3A4 inhibitorcsalád együttes alkalmazása során.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját:

A CYP3A4 aktivitását stimuláló anyagok (pl. Dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagyHypericum perforatum(más néven orbáncfű) jelentősen csökkentheti a Glivec -expozíciót, potenciálisan növelve a kezelés sikertelenségének kockázatát. Az előkezelés többszöri 600 mg -os rifampicinnel, majd egyetlen 400 mg -os Glivec -dózissal a Cmax és az AUC csökkenését eredményezte (0-∞) legalább 54% és 74% az értékükhöz képest rifampicin-kezelés nélkül. Hasonló eredményeket figyeltek meg Glivec-szel kezelt rosszindulatú gliómában szenvedő betegeknél, miközben enzimindukáló epilepsziaellenes gyógyszereket (EIAED), például karbamazepint, oxkarbazepint szedtek. Az imatinib plazma AUC -ja 73% -kal csökkent az EIAED -nel nem kezelt betegekhez képest. Kerülni kell a rifampicin vagy erős CYP3A4 induktorok és imatinib együttes alkalmazását.

Olyan hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a Glivec megváltoztathatja

Az imatinib 2, illetve 3,5-szeresére növeli a szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) átlagos Cmax-ját és AUC-jét, ami azt jelzi, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4-et.Ezért óvatosság ajánlott, ha a Glivec -et szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. Ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) együtt adják. A Glivec növelheti más, a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek (pl. Triazol-benzodiazepin, dihidropiridin, kalciumcsatorna-blokkolók, egyes HMG-CoA-reduktáz inhibitorok, például sztatinok) plazmakoncentrációját.

Mivel az imatinib alkalmazásával összefüggésben ismerten megnövekedett a vérzés kockázata (pl. Vérzés), az antikoagulánsokat igénylő betegeknek standard vagy alacsony molekulatömegű heparint kell kapniuk kumarinszármazékok, például warfarin helyett.

In vitro A Glivec gátolja a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását a CYP3A4 aktivitást befolyásoló koncentrációkhoz hasonló koncentrációkban. A naponta kétszer 400 mg imatinib gátolta a metoprolol CYP2D6 által közvetített metabolizmusát, az AUC Cmaxe értéke körülbelül 23% -kal emelkedett (90 % CI [1,16-1,30]). Úgy tűnik, hogy az adag módosítására nincs szükség, ha az imatinibet CYP2D6 szubsztrátokkal együtt adják, azonban óvatosság ajánlott a keskeny terápiás ablakú CYP2D6 szubsztrátok, például a metoprolol esetében.

A metoprolollal kezelt betegeknél mérlegelni kell a klinikai megfigyelést.

In vitroA Glivec 58,5 mikromol / l Ki értékkel gátolja a paracetamol O-glükuronidációját.

Ezt a gátlást nem figyelték meg in vivo 400 mg Glivec és 1000 mg paracetamol beadása után. A Glivec és a paracetamol nagyobb dózisát nem vizsgálták.

Ezért óvatosan kell eljárni, ha a Glivec és a paracetamol nagy dózisát egyidejűleg alkalmazzák.

Levotiroxint kapó, pajzsmirigy-károsodásban szenvedő betegeknél a Glivec-szel történő együttes alkalmazás során a levotiroxin plazma expozíciója csökkenhet (lásd 4.4 pont). Ezért óvatosság ajánlott. A megfigyelt kölcsönhatás mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Klinikai tapasztalatok állnak rendelkezésre a Glivec kemoterápiával egyidejűleg történő alkalmazásáról Ph + ALL -ben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás kezelések közötti gyógyszerkölcsönhatásokat nem teljesen jellemezték. Az imatinib mellékhatásai, mint például a hepatotoxicitás, a mieloszuppresszió vagy mások, fokozódhatnak, és beszámoltak arról, hogy az L-aszparaginázzal való együttes alkalmazás fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért a Glivec együttes alkalmazása különleges elővigyázatosságot igényel.

04.6 Terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni.

Terhesség

Az imatinib terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek azonban reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont), és a magzatra gyakorolt ​​potenciális kockázat nem ismert. A Glivec -et terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha feltétlenül szükséges. terhesség esetén tájékoztassa a beteget a magzatra gyakorolt ​​lehetséges kockázatról.

Etetési idő

Az imatinib anyatejben való megoszlásáról korlátozott információ áll rendelkezésre. Két szoptató nő értékelése azt mutatta, hogy az imatinib és aktív metabolitja is eloszlik az anyatejben. Az egyetlen betegnél értékelt tej / plazma arányt 0,5 imatinib és 0,9 metabolit esetében állapították meg, ami arra utal, hogy a metabolit jobban eloszlik a tejben. Figyelembe véve az imatinib és a metabolit együttes koncentrációját és a csecsemők maximális napi tejbevitelét, a teljes expozíció alacsonynak tűnik (a terápiás dózis körülbelül 10% -a). Mivel azonban az alacsony expozíciós dózisok hatása csecsemőknél nem ismert, az imatinibet szedő nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolta (lásd 5.3 pont). A Glivec -szel kezelt betegeken nem végeztek vizsgálatokat annak termékenységre és spermatogenezisre gyakorolt ​​hatásának értékelésére.

04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az imatinib -kezelés során nemkívánatos hatások, például szédülés, homályos látás vagy aluszékonyság léphetnek fel. Ezért óvatosság ajánlott gépjárművezetés és gépek kezelése közben.

04.8 Nemkívánatos hatások

Az előrehaladott rákos betegeknél számos tisztázatlan klinikai állapot állhat fenn, amelyek megnehezítik a mellékhatások okának felmérését, tekintettel az alapbetegséghez kapcsolódó tünetek sokféleségére, progressziójára és számos gyógyszer egyidejű alkalmazására.

A CML klinikai vizsgálatokban a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások miatti gyógyszermegvonást az újonnan diagnosztizált betegek 2,4% -ánál, az előrehaladott krónikus fázisban lévő betegek 4% -ánál, az interferonkezelés sikertelensége után, a fejlett krónikus fázisban lévő betegek 4% -ánál figyelték meg. fázisú betegeknél az interferon -terápia sikertelensége után, és a blaszt -krízisben szenvedő betegek 5% -ánál az interferon -kezelés sikertelensége után. A GIST vizsgálatokban a gyógyszeres kezelést a betegek 4% -ánál abbahagyták a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások miatt.

A mellékhatások minden indikációban hasonlóak voltak, két kivételtől eltekintve. A CML -es betegeknél több myelosuppressiót figyeltek meg, mint a GIST -betegeknél, ami valószínűleg az alapbetegségnek köszönhető. A nem eltávolítható és / vagy áttétes GIST-ben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban 7 beteg (5%) tapasztalt CTC 3/4 GI vérzést (3 beteg), daganaton belüli vérzést (3 beteg) vagy mindkettőt (1 beteg). A GI -daganatok elhelyezkedése okozhatta a GI -vérzést (lásd 4.4 pont). A gasztrointesztinális vérzés és a tumorvérzés súlyos és néha halálos lehet. A leggyakrabban (≥10%) a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások, amelyeket mindkét rendellenességben jelentettek, enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradtság, myalgia, izomgörcsök és kiütések voltak. A felszíni ödémát, amelyet elsősorban periorbitális vagy alsó végtagi ödémaként írnak le, minden vizsgálatban gyakran találtak. Ezek az ödémák azonban ritkán voltak súlyosak, és diuretikumokkal, egyéb támogató intézkedésekkel vagy a Glivec adagjának csökkentésével kezelhetők.

Amikor az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinálták Ph + ALL-ben szenvedő betegeknél, átmeneti májtoxicitást figyeltek meg a megemelkedett transzaminázok és a hyperbilirubinaemia tekintetében.

Figyelembe véve a korlátozott biztonsági információkat, a gyermekeknél eddig jelentett mellékhatások összhangban vannak a felnőtt Ph + ALL betegeknél megállapított biztonsági profillal. A Ph + ALL -ben szenvedő gyermekek biztonsági információi nagyon korlátozottak, azonban új biztonsági aggályokat nem azonosítottak.

Különféle mellékhatások, mint pl. Pleurális folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és gyors súlygyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, együttesen „folyadékretenciónak” nevezhetők. Ezek a reakciók általában kezelhetők a Glivec és a diuretikumok, valamint egyéb megfelelő terápiás intézkedések ideiglenes leállításával. Ezen reakciók némelyike ​​azonban súlyos vagy életveszélyes lehet, és több robbantásos krízisben szenvedő beteg meghalt a pleurális effúzió, a pangásos szívelégtelenség és a veseelégtelenség komplex klinikai képével. A gyermekgyógyászati ​​betegeken végzett klinikai vizsgálatokból nem derült ki különös biztonsági szempont.

Mellékhatások

Az egynél több egyedi esetként jelentett mellékhatásokat az alábbiakban soroljuk fel szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakorisági kategóriákat a következő konvenció szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1 / 10), gyakori (≥1 / 100,

Az egyes gyakorisági osztályokon belül a nemkívánatos hatások gyakorisági sorrendben vannak felsorolva, először a leggyakoribbak.

Az 1. táblázatban közölt mellékhatások és azok gyakorisága a fő sarkalatos vizsgálatokon alapul.

1. táblázat Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban

1 A tüdőgyulladást leggyakrabban előrehaladott CML -es betegeknél és GIST -ben szenvedő betegeknél jelentették.

2 A fejfájás gyakoribb volt a GIST betegeknél.

3 Betegenként évente gyakrabban figyeltek meg szívbetegségeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, előrehaladott CML-es betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

4 A kipirulás gyakoribb volt a GIST betegeknél, a vérzés (hematoma, vérzés) gyakoribb volt a GIST és előrehaladott CML (AP-CML és CMLBC) betegeknél.

5 A pleurális effúziót gyakrabban jelentették GIST-ben és előrehaladott CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

6 + 7 A hasi fájdalmat és a gyomor -bélrendszeri vérzést leggyakrabban GIST -ben szenvedő betegeknél figyelték meg.

8 Néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről és májelhalásról számoltak be.

9 Mozgásszervi fájdalmat és kapcsolódó eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML -es betegeknél, mint GIST -betegeknél.

A következő típusú reakciókat elsősorban a Glivec forgalomba hozatalát követő tapasztalatokból számolták be. Ezek közé tartoznak a spontán jelentések és a súlyos mellékhatások, amelyeket a folyamatban lévő vizsgálatok, a kiterjesztett hozzáférési programok, a klinikai farmakológiai vizsgálatok és a nem jóváhagyott indikációk feltáró vizsgálatai jelentettek. A reakciókat egy populációban jelentették ismeretlen méretű, nem mindig lehetséges megbízhatóan megbecsülni gyakoriságukat, vagy ok -okozati összefüggést megállapítani az imatinib -expozícióval.

2. táblázat A forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások

1 Halálos eseteket jelentettek előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és más súlyos társbetegségekben szenvedő betegeknél.

A laboratóriumi elemzések rendellenességei:

Hematológia

CML -ben a citopéniák, különösen a neutropenia és a thrombocytopenia minden vizsgálatban gyakoriak voltak, ami magasabb gyakoriságot jelez, ≥750 mg -os nagy dózisoknál (I. fázisú vizsgálat). A citopenia előfordulása azonban egyértelműen a stádiumtól is függ a betegség, a neutropenia gyakorisága (ANC

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML -ben a neutropenia (ANC)

Ritka esetekben azonban a kezelés végleges felfüggesztéséhez vezethetnek. CML -ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél a leggyakrabban megfigyelt toxicitás a 3. vagy 4. fokozatú citopénia volt, beleértve a neutropeniát, a thrombocytopeniát és az anaemiát. Általában a terápia első néhány hónapjában jelentkeztek.

A nem eltávolítható és / vagy áttétes GIST-ben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban a betegek 5,4% -ában, illetve 0,7% -ában jelentettek 3. és 4. fokozatú vérszegénységet, amely legalább néhány betegnél összefüggésben lehet a gyomor-bélrendszeri vagy daganaton belüli vérzéssel. A 3. és 4. fokozatú neutropeniát a betegek 7,5% -ánál, illetve 2,7% -ánál, a 3. fokozatú thrombocytopeniát a betegek 0,7% -ánál figyelték meg. Egyik betegnél sem alakult ki 4. fokozatú trombocitopénia. terápia, az értékek ezután viszonylag stabilak maradnak.

Biokémia

A 3. vagy 4. fokozatú transzaminázok (alanin -aminotranszferáz) súlyos emelkedését és a 3. vagy 4. fokozatú aszpartát -aminotranszferáz (AST) 4,8% -os emelkedését figyelték meg CML -es betegeknél.

Volt citolitikus és kolesztatikus hepatitis és májelégtelenség esete; amelyek közül néhány esetben halálos kimenetelű volt, köztük egy beteget nagy dózisú paracetamollal kezeltek.

A feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését.

04.9 Túladagolás

Az ajánlott terápiás dózisnál nagyobb dózisokkal kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. A Glivec túladagolásának egyedi eseteit spontán és az irodalomban jelentették. Túladagolás esetén a beteget figyelni kell, és megfelelő tüneti kezelést kell kapnia. Jellemzően az esetek "javultak" vagy "javultak". A következő eseményeket jelentették különböző dózisintervallumokban:

Felnőtt populáció

1200-1600 mg (a kezelés időtartama 1-10 nap): Hányinger, hányás, hasmenés, kiütés, bőrpír, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomgörcsök, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, csökkent étvágy.

1800-3200 mg (napi 3200 mg-ig 6 napig): gyengeség, izomfájdalom, kreatin-foszfokináz-szint emelkedése, bilirubinszint emelkedése, gyomor-bélrendszeri fájdalom.

6400 mg (egyszeri adag): A szakirodalomban olyan esetről számoltak be, amelyben hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcduzzanatot, csökkent neutrofilszámot, fokozott transzaminázist észleltek.

8-10 g (egyszeri adag): Hányást és gyomor-bélrendszeri fájdalmat jelentettek.

Gyermekpopuláció

Egy 3 éves gyermeknek egyszeri 400 mg-os dózist tettek ki hányása, hasmenése és étvágytalansága, egy másik 3 éves gyermeknek pedig egyetlen 980 mg-os dózisnak volt kitéve a fehérvérsejtszám és a hasmenés.

Túladagolás esetén a beteget figyelni kell, és megfelelő támogató kezelést kell kapnia.

05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: fehérje tirozin kináz inhibitor, ATC kód: L01XE01

A cselekvés mechanizmusa

Az imatinib egy kicsi fehérje-tirozin-kináz inhibitor molekula, amely hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozin-kináz, valamint számos tirozin-kináz-receptor aktivitását: Kit, a proto-onkogén c-Kit által kódolt őssejt-faktor (SCF) receptor , a discoidin domén receptorok (DDR1 és DDR2), a kolóniát stimuláló faktor receptor (CSF-1R), valamint a vérlemezke-eredetű növekedési faktor alfa- és béta-receptorai (PDGFR-alfa és PDGFR-béta).

Az imatinib gátolhatja a sejtes eseményeket is, amelyeket ezek a kináz receptorok aktiválnak.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib egy fehérje-tirozin-kináz inhibitor, amely erőteljesen gátolja a Bcr-Abl tirozin-kinázt in vitro, sejtszinten e in vivo. A vegyület szelektíven gátolja a proliferációt és apoptózist indukál Bcr-Abl pozitív sejtvonalakban és friss leukémia sejtekben Philadelphia kromoszóma pozitív CML és akut limfoblasztos leukémia (ALL) betegekből.

In vivo a vegyület tumorellenes aktivitást mutat egyetlen szerként állatmodellekben Bcr-Abl pozitív tumorsejtekkel.

Az imatinib továbbá a tirozin-kináz-receptor gátlója a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF), a PDGF-R és az őssejt-faktor (SCF), a c-Kit számára, és gátolja a PDGF és az SCF által közvetített sejtes eseményeket. In vitro, az imatinib gátolja a proliferációt és apoptózist indukál a gasztrointesztinális traktális tumor (GIST) sejtekben, amelyek aktív mutációt fejeznek ki készlet. A PDGF receptor vagy az Abl fehérje tirozin kináz konstitutív aktiválása a különböző partnerfehérjék fúziója vagy a PDGF konstitutív termelése következtében részt vett az MDS / MPD, a HES / CLE és a DFSP patogenezisében. Az imatinib gátolja a jelátvitelt és a sejtproliferációt PDGFR dereguláció és Abl kináz aktivitás alapján.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukémiában

A Glivec hatékonysága a hematológiai és citogenetikai válasz általános értékein, valamint a betegség progressziómentes túlélésén alapul. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML kivételével nincsenek kontrollált klinikai vizsgálatok, amelyek klinikai előnyöket mutatnának, javítás céljából a betegséggel kapcsolatos tünetek vagy a túlélés megnövekedése.Három nagyméretű, nyílt, ellenőrizetlen II. Fázisú nemzetközi vizsgálatot végeztek Philadelphia kromoszóma -pozitív (Ph +) CML -es betegekben, akik előrehaladott, felgyorsult vagy blasztos krízisbetegségben, más Ph + leukémiákban vagy krónikus fázisú CML -ben szenvednek, de akik nem részesültek a korábbi interferon előnyeiből. -alfa (IFN) terápia. Egy nagy, randomizált, nyílt, III. Fázisú nemzetközi vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph + CML-ben szenvedő betegeken, emellett gyermekgyógyászati ​​betegeket két I. és egy II.

Valamennyi klinikai vizsgálatban a betegek 38-40% -a ≥60 éves és 10-12% -a ≥70 éves volt.

Krónikus fázis, új diagnózis: Ez a felnőtt betegek III. Fázisú vizsgálata összehasonlította a Glivec önmagában történő kezelését és az interferon-alfa (IFN) és a citarabin (Ara-C) kombinációját. Azok a betegek, akik nem reagáltak (6 hónapos korban nem volt teljes hematológiai válasz (REC), emelkedett a fehérvérsejtszám (WBC), nincs jelentős citogenetikai válasz (MCR) 24 hónap múlva), akiknél a válasz elvesztése (a REC és MCR) vagy a kezelés súlyos intoleranciája esetén engedélyezték az alternatív kezelésre való áttérést. A Glivec karban a betegeket napi 400 mg -os dózissal kezelték. Az IFN karban a betegeket szubkután, 5 millió NE / m2 / nap IFN dózisban adták be Ara-C-vel kombinálva 20 mg / m2 / nap dózisban havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak, mindegyik karon 553 beteget. A két csoport kiindulási jellemzői hasonlóak voltak. Az átlagéletkor 51 év (18-70 év), a ≥60 éves betegek 21,9% -a. 59% férfi és 41% nő; 89,9% kaukázusi és 4,7% fekete. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama 82, illetve 8 hónap volt a Glivec és IFN csoportban.

A Glivec második vonalbeli kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Összességében az első vonalbeli Glivec-kezelésben részesülő betegeknél az átlagos napi adag 406 ± 76 mg volt. A vizsgálat fő hatékonysági végpontja a progressziómentes túlélés. A progresszió a következők egyike volt: gyorsított fázisba vagy robbanásválságba való előrehaladás, halál, teljes hematológiai válasz elvesztése (REC) vagy jelentős citogenetikai válasz (MCR), vagy olyan betegeknél, akik nem érik el a REC -t, a fehérvérsejtek számának növekedése a megfelelő terápiás kezelés ellenére. és túlélés Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat Válasz az újonnan diagnosztizált CML vizsgálatban (84 hónapos adatok)

* p

** A molekuláris válaszarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak

Hematológiai válaszkritériumok (minden választ legalább 4 hét elteltével meg kell erősíteni):

WBC

Citogenetikai válaszkritériumok: teljes (0%Ph + metafázis), részleges (1-35%), kisebb (36-65%) vagy minimális (66-95%). A fő válasz (0-35%) kombinálja a teljes és a részleges válaszokat.

Főbb molekuláris válaszkritériumok: perifériás vérben ≥ 3 log csökkenés a Bcr-Abl transzkriptumban (kvantitatív reverz transzkriptáz RT-PCR-rel mérve) a standardizált kiindulási értékhez képest.

A teljes hematológiai válasz, a fő citogenetikai válasz és a teljes citogenetikai válasz arányát az első vonalbeli kezelés során a Kaplan-Meier módszer szerint számították ki, amely szerint a nemválaszokat az utolsó értékelés időpontjában csonkították. Ezzel a módszerrel a kumulatív válasz A Glivec első vonalbeli kezelésre becsült aránya 12 hónaptól 84 hónapos kezelésig jobb volt, az alábbiak szerint: CHR 96,4% -ról 98,4% -ra, és CCyR 69-ről, 5% -ról 87,2% -ra.

7 éves követés után 93 (16,8%) progressziós esemény volt a Glivec karban: 37 (6,7%) gyorsított fázisú progresszió / robbanásválság, 31 (5,6%) MCyR veszteség, 15 (2,7%) CHR veszteség vagy a fehérvérsejtek számának növekedése, és 10 esetben (1,8%) a nem CML-hez kapcsolódó halál. 165 esemény (29,8%) volt az IFN + Ara-C kezelésben, amelyek közül 130 az első vonalbeli IFN-kezelés során fordult elő + Ara-C.

A progressziómentes betegek gyorsított fázisba vagy robbanásválságba való bejutásának 84 hónapos becsült aránya szignifikánsan magasabb volt a Glivec karban, mint az IFN csoportban (92,5% vs 85,1%, p

A Glivec és IFN + Ara-C karokban 71 (12,8%) és 85 (15,4%) haláleset történt.

A 84 hónapos becsült teljes túlélés 86,4% a Glivec randomizációs csoportban és 83,3% az IFN + Ara-C csoportban (log-rank teszt p = 0,073). Az "idő az eseményhez" végpontot nagyban befolyásolja az "IFN + Ara-C kar és a Glivec kar közötti nagy arányú átváltás. A Glivec-kezelés hatását az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML túlélésére tovább értékelte "a fent közölt Glivec-adatok és egy másik, III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése IFN + Ara-C (n = 325) alkalmazásával, azonos adagolási rend mellett. A Glivec retrospektív elemzésében a fölényt mutatták ki. IFN + Ara -C a teljes túlélés szempontjából (p

A citogenetikai és molekuláris válasz mértéke nyilvánvaló hatással volt a Glivec-et kapó betegek hosszú távú kimenetelére. Míg a CCyR-ben (PCyR) szenvedő betegek becsült 96% -a (93%) 12 hónapos korban progressziómentes volt a gyorsított fázis / blaszt válság felé 84 hónapos korban, addig a 12 hónapos MCyR nélküli betegeknek csak 81% -a haladt előre CML-ben előrehaladott stádium 84 hónapos korban (globális o

Ebben a vizsgálatban az engedélyezett dózisnövekedés napi 400 mg -ról 600 mg -ra, majd napi 600 mg -ról 800 mg -ra emelkedett. 42 hónapos követés után 11 betegnél tapasztalták megerősített (4 hét alatti) citogenetikai válasz elvesztését. Ebből a 11 betegből 4 beteg napi 800 mg -ra növelte az adagot, közülük kettőnél a citogenetikai válasz helyreállt (1 részleges és 1 teljes, utóbbi elérte a molekuláris választ is), míg a 7 beteg közül nem növelték az adagot, csak egy találta meg a teljes citogenetikai választ. Néhány mellékhatás gyakorisága magasabb volt azoknál a 40 betegnél, akiknél a napi dózist 800 mg -ra emelték a betegpopulációhoz képest az adag emelése előtt (n = 551). A leggyakoribb mellékhatások közé tartozott a gyomor -bélrendszeri vérzés, a kötőhártya -gyulladás és a transzaminázok vagy bilirubin Más mellékhatásokat is jelentettek ugyanolyan vagy kisebb gyakorisággal.

Krónikus fázis, az interferon terápia sikertelensége: 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg -os kezdő adaggal. A betegeket három fő kategóriába sorolták: hematológiai elégtelenség (29%), citogenetikai elégtelenség (35%) vagy interferon intolerancia (36%). A betegek korábban átlagosan 14 hónapos IFN -kezelést kaptak ≥ 25 x 106 NE / hét dózisban és mindannyian a krónikus előrehaladott fázisban voltak, átlagosan 32 hónap a diagnózis. A vizsgálat elsődleges hatékonysági változója a fő citogenetikai válasz aránya volt (teljes plusz részleges válasz, Ph + metafázisok 0 és 35% között a csontban) velő).

Ebben a vizsgálatban a betegek 65% -a ért el jelentős citogenetikai választ, amely a betegek 53% -ában teljes volt (43% -ra igazolva) (4. táblázat). A betegek 95% -ában teljes hematológiai választ értek el.

Gyorsított fázis: 235 gyorsult fázisú betegségben szenvedő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg 400 mg -os kezeléssel kezdte a kezelést, később a protokollt módosították, hogy nagyobb dózisokat tegyen lehetővé, a fennmaradó 158 beteg pedig 600 mg -os kezeléssel kezdte meg a kezelést.

Az elsődleges hatékonysági változó a hematológiai válaszarány volt, amelyet teljes hematológiai válaszként jelentettek be, nincs leukémiára utaló jel (azaz a robbanások eltávolítása a csontvelőből és a vérből, de teljes perifériás vér -visszanyerés nélkül, mint a teljes válaszok esetében). Vagy visszatérés a krónikus fázisú CML -hez . A betegek 71,5% -ában megerősített hematológiai választ értek el (4. táblázat). Fontos, hogy a betegek 27,7% -ánál releváns citogenetikai választ is elértek, ami a betegek 20,4% -ánál volt teljes (16% -nál igazolt).

A 600 mg-mal kezelt betegek esetében a jelenlegi progressziómentes túlélési medián, illetve a teljes túlélés becsült értéke 22,9, illetve 42,5 hónap volt.

A mieloid robbanás válsága: 260 myeloid blasztos krízisben szenvedő beteget vontak be. 95 -en (37%) részesültek korábban kemoterápiában gyorsított fázisú betegség vagy robbanásválság kezelésére ("előkezelt betegek"), míg 165 -öt (63%) nem kezeltek ("kezeletlen betegek"). Az első 37 beteg 400 mg -os kezeléssel kezdte a kezelést, később a protokollt úgy módosították, hogy nagyobb dózisokat tegyen lehetővé, a fennmaradó 223 beteg pedig 600 mg -os kezelést kezdett. Az elsődleges hatékonysági változó a hematológiai válaszarány volt, amelyet teljes hematológiai válaszként jelentettek, nincs leukémiára utaló jel, vagy visszatér a krónikus fázisú CML -hez, ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint a gyorsított fázisú vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a betegek 31% -a ért el hematológiai választ (36% a korábban nem kezelt betegeknél és 22% a korábban kezelt betegeknél). A válaszarány ezért magasabb volt a 600 mg -mal (33%) kezelt betegeknél, mint a 400 mg -mal kezelt betegeknél (16%, p = 0,0220). A korábban nem kezelt és a kezelt betegek átlagos túlélési becslése 7,7 és 4,7 hónap volt.

Limfoid robbanás krízis: korlátozott számú beteget vontak be az I. fázisú vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válasz értéke 70%volt, időtartama 2-3 hónap.

4. táblázat Válasz a felnőttkori CML vizsgálatokban

Gyermekgyógyászati ​​betegek: Összesen 26 idős gyermekbeteg

A betegeket 260 mg / m2 / nap (n = 5), 340 mg / m2 / nap (n = 9), 440 mg / m2 / nap (n = 7) és 570 mg / m2 / nap Glivec dózisokkal kezelték. meghal (n = 5). A 9 krónikus fázisú CML -es beteg közül, akikről citogenetikai adatok álltak rendelkezésre, 4 (44%) és 3 (33%) teljes, illetve részleges citogenetikai választ ért el, magasabb citogenetikai válasz (MCR), mint 77%.

Összesen 51 gyermekgyógyászati ​​beteget vontak be egy újonnan diagnosztizált, kezeletlen krónikus fázisú CML-ben egy nyílt, egykarú, multicentrikus, II. Fázisú vizsgálatba. A betegeket 340 mg / m2 / nap Glivec-vel kezelték, megszakítás nélkül, dózist korlátozó toxicitás hiányában. Az újonnan diagnosztizált CML -ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél a Glivec -kezelés gyors választ váltott ki, a teljes hematológiai válasz (REC) 78% volt a 8 hetes kezelés után. A REC magas aránya 65% -os teljes citogenetikai válasz (CCyR) kialakulásával volt összefüggésben, hasonlóan a felnőtteknél megfigyelt eredményekhez. Ezenkívül részleges citogenetikai választ (PCyR) figyeltek meg az esetek 16% -ában válasz esetén nagyobb (MCyR), mint 81%. A teljes citogenetikai választ (CCyR) elérő betegek többségében a CCyR a 3. és a 10. hónap között fordult elő, és a válaszreakcióhoz adott medián idő-a Kaplan-Meier becslés alapján-5,6 hónap volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a Philadelphia kromoszóma-pozitív krónikus myeloid leukémia (bcr-abl transzlokáció) gyermekgyógyászati ​​populáció minden alcsoportjában a Glivec-vel végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd a 4.2. Pontot a gyermekgyógyászati ​​alkalmazásra vonatkozó információkért).

Klinikai vizsgálatok Ph + ALL -ben

Újonnan diagnosztizált Ph + ALL: Egy kontrollált vizsgálatban (ADE10) az imatinib és az indukciós kemoterápia között 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves és idősebb betegnél az egyetlen szerként alkalmazott imatinib szignifikánsan magasabb arányban okozott teljes hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs 50%; p = 0,0001) Amikor az imatinib mentő terápiát olyan betegeknek adtak, akik nem reagáltak vagy nem reagáltak megfelelően a kemoterápiára, 11 beteg közül 9 (81,8%) teljes hematológiai választ ért el. Ez a klinikai hatás a bcr- abl-átirat az imatinib-kezelésben részesülő betegeknél, mint a kemoterápiával kezelt betegeknél 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Minden beteg imatinib- és konszolidációs kemoterápiát kapott (lásd 5. táblázat) az indukciós fázis és a bcr-abl-átirat szintje után 8 egyforma volt mindkét karjában. Amint azt a vizsgálat tervezte, a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés között nem volt különbség, bár a teljes molekuláris válaszú és minimális maradványbetegségben szenvedő betegek jobb kimenetelűek voltak mindkét időtartam tekintetében. p = 0,01) és betegségmentes túlélés (p = 0,02).

A 211 újonnan diagnosztizált Ph + ALL betegből álló populációban megfigyelt eredmények négy ellenőrizetlen klinikai vizsgálatban (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) összhangban vannak a fent leírt eredményekkel. Az imatinib indukciós kemoterápiával kombinálva (lásd 5. táblázat) 93% -os teljes hematológiai válaszarányt ért el (157 értékelhető beteg közül 147), és citogenetikai válaszaránya meghaladta a 90% -ot (21 értékelhető beteg közül 19). 48% volt (a 102 értékelhető beteg közül 49). A két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) időtartama következetesen meghaladta az 1 évet, és jobb volt, mint a korábbi kontrollok (p DFS)

5. táblázat Glivec -szel kombinálva alkalmazott kemoterápiás kezelési rendek

Gyermekgyógyászati ​​betegek: Összesen 93 gyermekkori, serdülő és fiatal felnőtt, Ph + ALL-ben szenvedő beteget (1 és 22 év között) vontak be a III. Fázisú I2301, multicentrikus, nyílt, nem randomizált, szekvenciális kohorsz-vizsgálatba, és Glivec-kezelésben részesültek ( 340 mg / m2 / nap) intenzív kemoterápiával kombinálva az indukciós terápia után. A Glivec-et szakaszosan adták be az 1-5. Kohorszban, a Glivec időtartamának növekedése és a Glivec kohorszról kohorszra történő korábbi megjelenése előtt; az 1. kohort a Glivec legalacsonyabb dózisintenzitását kapta, az 5. csoport pedig a legmagasabb dózisintenzitást (a leghosszabb időtartam a Glivec -kezelés napjai között, folyamatosan adagolva naponta, a kemoterápia első kúrái során). Az 5. csoportba tartozó betegeknél (n = 50) a Glivec folyamatos napi expozíciója a kezelés kezdetén kemoterápiával kombinálva javította a 4 éves eseménymentes túlélést (EFS) a korábbi kontrollokhoz képest (n = 120), akik anélkül kaptak standard kemoterápiát

Glivec (69,6% kontra 31,6%). A becsült 4 éves OS az 5. kohortban 83,6% volt, szemben a korábbi kontrollok 44,8% -ával. Az 5. kohort 50 betegéből (40%) 20 -an kaptak vérképző őssejt -transzplantációt.

6. táblázat Az I2301 vizsgálatban Glivec -szel kombináltan alkalmazott kemoterápiás kezelési rendek

G-CSF = granulocita növekedési faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, IV = intravénás, SC = szubkután, IT = intratekális, PO = orális, IM = intramuszkuláris, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = pegilált aszparagináz, MESNA = nátrium-2-merkaptoetán-szulfonát, iii = vagy magasabb az MTX szintje

Az AIT07 vizsgálat egy fázis II / III. Fázisú, többközpontú, nyílt, randomizált vizsgálat volt, amelyben 128 beteget (1

Ph + visszaeső / refrakter ALL: Amikor az imatinibet egyedüli szerként alkalmazták a relapszusos / refrakter Ph + ALL -ben szenvedő betegeknél, 53% -ban 30% -os (9% -os teljes) hematológiai válaszarány és 23% -kal magasabb citogenetikai válaszarány volt, a válasz alapján értékelhető 411 -ből. (Pontosabban, a 411 beteg közül 353 -at "egy olyan kiterjesztett hozzáférési program keretében kezeltek, amely nem rendelkezett az elsődleges válaszadatok gyűjtéséről.) A 411 betegből álló teljes populációban, akiknek relapszusos / refrakter Ph + ALL -je volt, a progresszióig eltelt idő mediánja 2,6 és 3,1 hónap között volt, és a 401 értékelhető beteg esetében a teljes túlélés mediánja 4,9 és 9 hónap között volt.

Klinikai vizsgálatok MDS / MPD -ben

A Glivec alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok nagyon korlátozottak, és hematológiai és citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nyílt, többközpontú, II. Fázisú klinikai vizsgálatot végeztek (B2225 vizsgálat) a Glivec értékelésére különböző betegpopulációkban, akiknek Abl, Kit vagy PDGFR fehérje tirozin kinázokkal kapcsolatos kockázati betegségei voltak. E vizsgálatba 7 beteget vontak be. MDS / MPD, akiket naponta 400 mg Glivec -vel kezeltek. Három betegnél teljes hematológiai válasz (CHR) és egy betegnél hematológiai részleges válasz (PHR) volt. Az eredeti elemzés idején a négy beteg közül három észlelt a PDGFR gén átrendeződésében hematológiai választ (2 CHR és 1 PHR) alakítottak ki. Ezen betegek életkora 20 és 72 év között volt. Ezenkívül további 24 MDS / MPD -s beteget jelentettek 13 publikációban. 21 beteget kezeltek napi 400 mg Glivec -vel, míg a másik 3 beteg alacsonyabb dózist kapott. tizenegy beteg PDGFR gén -átrendeződését találták, közülük 9 elérte a CHR -t és 1 a PHR -t. E betegek életkora 2 és 79 év között volt. Egy nemrég megjelent publikációban a 11 beteg közül 6-ra vonatkozó frissített információk feltárták, hogy minden beteg citogenetikai remisszióban maradt (32-38 hónap).

Ugyanez a kiadvány 12 beteg (köztük 5 beteg a B2225 vizsgálatból) hosszú távú nyomon követési adatait közölte PDS / MPD-vel PDGFR génátrendeződéssel. Ezek a betegek átlagosan 47 hónapig (24 nap - 60 hónap) kapták a Glivec -et. E betegek közül 6 esetében a követés most meghaladja a 4 évet. Tizenegy beteg érte el gyorsan a CHR-t, tíznél teljesen megszűntek a citogenetikai rendellenességek, és az RT-PCR-rel mért fúziós átiratok csökkentek vagy eltűntek. A hematológiai és a citogenetikai válaszok átlagosan 49 hónapig (19-60 tartomány) és 47 hónapig (16-59 tartomány) maradtak fenn. A teljes túlélés a diagnózistól számított 65 hónap (25-234 tartomány). A Glivec genetikai transzlokáció nélküli betegeknek történő alkalmazása általában nem vezet javuláshoz.

Nincsenek kontrollált vizsgálatok MDS / MPD -ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél. Négy publikációban öt olyan betegről számoltak be, akiknek PDSF -gén -átrendeződéssel összefüggő MDS / MPD -je van. Ezen betegek életkora 3 hónaptól 4 évig terjedt, és az imatinibet napi 50 mg -os dózisban vagy napi 92,5-340 mg / m2 dózisban adták be. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ ért el és / vagy klinikai válasz.

Klinikai vizsgálatok a HES / CLE -ben

Nyílt, többközpontú, II. Fázisú klinikai vizsgálatot végeztek (B2225 vizsgálat) a Glivec értékelésére különböző, Abl, Kit vagy PDGFR fehérje tirozin kinázokkal összefüggő súlyos betegcsoportokban. Ebben a vizsgálatban 14 HES / CEL-ben szenvedő beteget kezeltek a Glivec napi adagja 100 mg és 1000 mg között. További 162 HES / CEL -es beteg, akikről 35 esettanulmányban és közzétett esettanulmányban számoltak be, Glivec -et kapott 75 mg -tól 800 mg -ig terjedő napi dózisban. Citogenetikai rendellenességeket értékeltek 117 betegnél A teljes 176 betegből álló populációból. Ebből a 117 betegből 61 -ben azonosították a FIP1L1 -PDGFRα fúziós kinázt. További 3 publikációban további négy HES -es beteg pozitívnak bizonyult a FIP1L1 fúziós kináz -PDGFRα -ra. Mind a 65 beteg pozitív A FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz hónapokig fenntartott CHR értéket ért el (a jelentés időpontjában 1+ és 44+ hónap közötti csonkított tartomány). és egy közelmúltbeli publikációban beszámoltak arról, hogy e 65 beteg közül 21-en is teljes molekuláris remissziót értek el, átlagos követési idővel 28 hónap (13-67 hónap). Ezeknek a betegeknek az életkora 25 és 72. év között volt, emellett a tünetek javulásának klinikai eseteiről és egyéb funkcionális szervi rendellenességekről számoltak be a kutatók. A szív, az idegrendszer, a bőr / bőr alatti szövet, a légző- / mellkasi / mediastinalis traktus, a mozgásszervi / kötő / vaszkuláris és gyomor -bél traktus javulásáról számoltak be.

Nincsenek kontrollált vizsgálatok HES / CEL -ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél. Három HES -ben és CLE -ben szenvedő beteget, akik PDGFR génátrendeződéssel társultak, 3 publikációban jelentették. Ezen betegek életkora 2 és 16 év között volt, és az imatinibet napi 300 mg / m2 vagy napi 200-400 mg dózisban adták be. Minden beteg elérte a hematológiai választ, a teljes citogenetikai választ és / vagy teljes molekuláris válasz.

Klinikai vizsgálatok működésképtelen és / vagy áttétes GIST -ben

Nemzetközi, randomizált, kontrollálatlan, II. Fázisú, nyílt vizsgálatot végeztek nem eltávolítható vagy áttétes rosszindulatú gasztrointesztinális sztróma daganatban (GIST) szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban 147 beteget vontak be és randomizáltak. Szájon át 400 mg vagy 600 mg naponta egyszer Ezek a betegek 18-83 évesek voltak, és kórosan diagnosztizálták a nem eltávolítható és / vagy áttétes rosszindulatú GIST -t készlet. Immunhisztokémiai vizsgálatokat rendszeresen végeztünk Kit antitesttel (A-4502, poliklonált nyúl antiszérum, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA), az avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel végzett elemzésnek megfelelően az antigén visszanyerése után.

A hatékonyság elsődleges bizonyítéka az objektív válaszértékeken alapult. A daganatoknak a betegség legalább egy pontján mérhetőnek kellett lenniük, a válasz jellemzése pedig a délnyugati onkológiai csoport (SWOG) kritériumai alapján történt. Az eredményeket a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat: A legjobb tumorválasz a STIB2222 vizsgálatban (GIST)

A két kezelési csoport között nem volt különbség a válaszarányban. A betegek jelentős része, akiknek az időközi elemzés idején a betegség stabilizálódott, részleges választ ért el hosszabb kezeléssel (medián követés 31 hónap). A válaszreakcióhoz való idő átlagosan 13 hét volt (95% CI 12-23). a kezelés sikertelenségéig eltelt idő a válaszadó betegeknél 122 hét volt (95% CI 106-147), míg a teljes vizsgálati populációban 84 hét volt (95% CI 71-109). A teljes túlélés átlagát nem érték el 36 hónapos követés után 68%.

A két klinikai vizsgálatban (B2222 és S0033 csoportközi vizsgálat) a Glivec napi adagját 800 mg -ra emelték azoknál a betegeknél, akik a napi 400 mg -os vagy 600 mg -os dózisok előrehaladásával haladtak előre. A napi adagot összesen 103 betegnél 800 mg -ra emelték; 6 beteg részleges válaszreakciót és 21 betegség stabilizálódását érte el az adag növelése után, így a teljes klinikai előny 26%volt. A rendelkezésre álló biztonsági adatok alapján úgy tűnik, hogy a Glivec biztonságossági profilját nem befolyásolja a napi dózis növelése. haladva az alacsonyabb napi 400 mg vagy 600 mg -os dózisok felé.

Klinikai vizsgálatok a GIST adjuváns kezelésére

A Glivec adjuváns kezelést egy multicentrikus, kettős vak, hosszú távú, placebo-kontrollos, III. Fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték 773 beteg bevonásával. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91. év között volt. A vizsgálatba bevont betegek immunhisztokémiai vizsgálattal szövettani diagnózist kaptak az elsődleges GIST -ről a Kit fehérje expressziójával és 3 cm -nél nagyobb tumorátmérővel, az elsődleges teljes reszekcióval. GIST. 14-70 napon belül a beiratkozás előtt. Az elsődleges GIST reszekciója után a betegeket két kezelési csoport egyikébe randomizálták: Glivec 400 mg / nap vagy placebo egy évig.

A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a relapszusmentes túlélés (RFS) volt, amelyet a randomizáció időpontjától a visszaesés vagy bármilyen okból bekövetkezett halál dátumáig tartó időtartamként határoztak meg.

A Glivec szignifikánsan meghosszabbította az RFS -t, a betegek 75% -a 38 hónap múlva visszaesett a Glivec csoportban, míg 20 hónappal a placebo csoportban (95% CI [30 - nem becsülhető]; [14 - nem becsülhető]]); (veszélyességi arány = 0,398 [0,259-0,610], p

A betegek kiújulásának kockázatát az elsődleges GIST reszekciója után retrospektíven értékelték a következő prognosztikai tényezők alapján: tumor mérete, mitotikus index, tumor elhelyezkedése. Mitotikus indexadatok álltak rendelkezésre 713 beteg közül 556-ra [kezelni szándékozott (ITT) populáció]. Az alcsoportok elemzésének eredményei, összhangban az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete (NIH) kockázati besorolásával és a Fegyveres Erők Patológiai Intézetével (AFIP) táblázatban láthatók. Az előnyöket nem figyelték meg az alacsony és nagyon alacsony kockázati csoportokban.

8. táblázat Z9001 tanulmány összefoglalása RFS elemzések NIH és AFIP kockázati besorolás szerint

* teljes nyomon követési időszak; NS - Nem becsülhető

Egy második, III. Fázisú, nyílt, multicentrikus vizsgálat (SSG XVIII / AIO) összehasonlította a 12 hónapos Glivec 400 mg / nap kezelést a 36 hónapos kezeléssel a GIST műtéti reszekciója utáni betegeknél és a következő tényezők egyikével: > 5 cm és mitotikus szám> 5/50 nagy teljesítményű mező (HPF); o tumor átmérője> 10 cm, és bármilyen méretű mitózis vagy bármilyen méretű daganat, amelynek mitotikus száma> 10/50 HPF, vagy daganatrepedés a peritoneális üregben. Összesen 397 beteg értett egyet és randomizálták a vizsgálatban (199 beteg a 12 hónapos csoportban és 198 beteg a 36 hónapos karban), az átlagéletkor 61 év (22-84 év). -felfelé 54 hónap volt (a randomizálás időpontjától az adatok levágásának dátumáig), összesen 83 hónap volt az első randomizált beteg és a határidő között.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (RFS) volt, amelyet a randomizáció időpontjától a visszaesés vagy bármilyen okból bekövetkezett halál dátumáig tartó időként határoztak meg.

A Glivec-kezelés harminchat hónapig szignifikánsan meghosszabbította az RFS-t a Glivec-kezeléshez képest 12 hónapon keresztül (általános kockázati aránnyal (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p

Ezenkívül a Glivec-kezelés harminchat hónapig szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS), összehasonlítva a 12 hónapos Glivec-kezeléssel (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (9. táblázat).

A kezelés hosszabb időtartama (> 36 hónap) késleltetheti a további relapszusok megjelenését, azonban ennek a bizonyítéknak a hatása a teljes túlélésre továbbra sem ismert. A halálesetek száma 25 volt a 12 hónapos kezelési csoportban és 12 a 36 hónapos kezelési csoportban.

Az ITT elemzésben, azaz az összes vizsgálati populációt figyelembe véve, a 36 hónapos imatinib -kezelés jobb volt, mint a 12 hónapos kezelés. 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56] .Mutációinak kevésbé ritka alcsoportjaira nem lehet következtetéseket levonni a megfigyelt események alacsony száma miatt.

9. táblázat Glivec -kezelés 12 és 36 hónapig (SSGXVIII / AIO vizsgálat)

Nincsenek kontrollált vizsgálatok c-Kit pozitív GIST-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél. Tizenhét GIST -es beteget (Kit és PDGFR mutációkkal vagy anélkül) jelentettek 7 publikációban.

Ezeknek a betegeknek az életkora 8 és 18 év között volt, és az imatinibet adjuváns és áttétes formában is alkalmazták, napi 300-800 mg -os dózisban.

A GIST-vel kezelt gyermekgyógyászati ​​betegek többségének hiányoztak a c-kit vagy PDGFR mutációkra vonatkozó megerősítő adatok, amelyek ellentmondó klinikai eredményekhez vezethettek.

Klinikai vizsgálatok a DFSP -ben

Nyílt, multicentrikus, II. Fázisú klinikai vizsgálatot végeztek (B2225-es vizsgálat), amelyben 12 DFSP-ben szenvedő, napi 800 mg Glivec-vel kezelt beteg vett részt. A DFSP áttétes volt, helyi kiújulással a kezdeti műtéti reszekció után, és a vizsgálatba való belépéskor nem tekinthető tovább reszekálhatónak. A 12 beiratkozott beteg közül 9 válaszolt, az egyik teljes volt, 8 részleges. A részleges válaszreakcióban szenvedő betegek közül hármat műtéttel betegségmentessé tettek. A terápia átlagos időtartama a B2225 vizsgálatban 6,2 hónap volt, maximum 24,3 hónap. További 6 Glivec -szel kezelt DFSP -s beteget jelentettek 5 közzétett klinikai esetben, életkoruk 18 hónap és 49 év között volt. A publikált szakirodalomban leírt felnőtt betegeket Glivec 400 mg -mal (4 eset) vagy napi 800 mg -mal (1 eset) kezelték. Öt beteg reagált, közülük 3 teljes volt, 2 részleges. A publikált irodalomban a terápia átlagos időtartama 4 héttől több mint 20 hónapig terjedt. A transzlokáció t (17:22) [(q22: q13)] vagy annak génterméke jelen volt szinte minden Glivec -kezelésre reagáló betegben.

Nincsenek kontrollált vizsgálatok DFSP -ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél. Öt DFSP és PDGFR génátrendeződést mutató beteget jelentettek 3 publikációban. Ezeknek a betegeknek az életkora az újszülött kortól 14 évig terjedt, és az imatinibet napi 50 mg -os dózisban vagy napi 400-520 mg / m2 dózisban adták be.

05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok

Glivec farmakokinetika

A Glivec farmakokinetikáját 25 és 1000 mg közötti dózistartományban értékelték. A plazma farmakokinetikai profiljait az 1. és a 7. vagy a 28. napon elemezték, mire a plazmakoncentráció elérte az egyensúlyi állapotot.

Abszorpció

A kapszula készítmény átlagos abszolút biohasznosulása 98%. Az imatinib plazma AUC szintje nagymértékben változik a betegek között orális adag után. Magas zsírtartalmú étellel együtt adva az imatinib felszívódási sebessége minimálisan csökkent (a Cmax 11% -os csökkenése és a Tmax 1,5 órával történő meghosszabbodása). az AUC kismértékű csökkenése (7,4%) az éhomi állapotokhoz képest.A korábbi műtét hatását a gyógyszerek felszívódására nem vizsgálták.

terjesztés

Klinikailag releváns imatinibkoncentrációk esetén a plazmafehérjék kötődése, kísérletek alapján in vitro, megközelítőleg 95%volt, főként az albuminhoz és az alfa-savas glikoproteinekhez, minimális kötődéssel a lipoproteinekhez.

Biotranszformáció

Az emberben a fő keringő metabolit a piperazin N-demetilezett származéka, amely in vitro aktivitást mutat a molekulához hasonlóan. Ennek a metabolitnak a plazma AUC-értéke csak az imatinib AUC-jának 16% -a volt.Az N-dezmetil-metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyülethez.

Az imatinib és az N-dezmetil-metabolit együttesen a keringő radioaktivitás (AUC (0-48h)) körülbelül 65% -át tette ki. A keringő radioaktivitás többi részét számos kisebb metabolit okozta.

Az eredmények in vitro kimutatta, hogy a CYP3A4 volt a fő humán P450 enzim, amely katalizálja az imatinib biotranszformációját. A lehetséges komédiák (paracetamol, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxi -karbamid, norfloxacin, penicillin V) egész csoportja közül csak az eritromicin (IC50 50 mcM) és a flukonazol (IC50 118 mcM gátlás) mutatta az anyagcserét klinikailag releváns lehet.

Imatinib in vitro a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4 / 5 jelzésű szubsztrátok versenyképes inhibitoraként bizonyult. Az emberi máj mikroszómáiban a Ki értékek 27, 7,5 és 7,9 μmol / l voltak. Az imatinib maximális plazmakoncentrációja a betegekben 2-4 μmol / l, ezért a CYP2D6 és / vagy a CYP3A4 / 5 által közvetített metabolikus gátlás lehetséges. Az imatinib nem befolyásolta az 5-fluorouracil biotranszformációját, de gátolta. a paklitaxel metabolizmusa, a CYP2C8 kompetitív gátlásának következménye (Ki = 34,7 mcM). Ez a Ki érték sokkal magasabb, mint a betegekben várható imatinib plazmaszint, ezért nem várható interakció az 5-fluorouracil vagy a paklitaxel és az imatinib együttadásával.

Kiküszöbölés

A 14C-jelzett imatinib szájon át történő beadását követően a vegyület (ek) regenerálódása alapján az adag körülbelül 81% -a 7 napon belül kiürült a székletből (az adag 68% -a) és a vizeletből (az adag 13% -a). Az adag változatlan imatinibből állt (5% vizelet, 20% széklet), a többi metabolit.

A plazma farmakokinetikája Az egészséges önkéntesek szájon át történő beadását követően a t½ körülbelül 18 óra volt, ami arra utal, hogy a napi egyszeri adagolás megfelelő. Az átlagos AUC-emelkedés dózisemelés után lineáris és dózissal arányos volt a 25-1 000 mg imatinib tartományban az orális adagolást követően, a felhalmozódás 1,5-2,5-szerese volt annak, amely a napi egyszeri adagolás után egyensúlyi állapotban következett be.

Farmakokinetika GIST -ben szenvedő betegeknél

GIST-betegeknél az egyensúlyi állapotú expozíció 1,5-szer nagyobb volt, mint a CML-betegeknél azonos dózisban (400 mg naponta). A GIST-betegek előzetes populációs farmakokinetikai elemzései alapján három változó volt (albumin, WBC és bilirubin) amelyekről kimutatták, hogy statisztikailag szignifikáns korrelációt mutatnak az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminérték csökkenése a clearance (CL / f) csökkenését, a magasabb WBC -szint pedig a CL / f csökkenését eredményezte. Azonban ezek az összefüggések Ebben a betegpopulációban a máj áttétek potenciálisan májelégtelenséghez és az anyagcsere károsodásához vezethetnek.

A populáció farmakokinetikája

A populáció farmakokinetikai elemzése CML -es betegeknél az életkor korlátozott hatását mutatta ki az eloszlási térfogatra (12% -os növekedés a 65 évesnél idősebb betegeknél). Ez az eltérés nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A testtömeg hatása az imatinib clearance -re olyan, hogy 50 kg -os betegek esetében a várható átlagos clearance 8,5 l / h, míg 100 kg -os betegeknél a clearance 11,8 l / h -ra nő. Ezek az eltérések nem tekinthetők elegendőnek ahhoz, hogy lehetővé tegyék az adag testtömeg -kilogrammon alapuló módosítását. A nem nem befolyásolja az imatinib kinetikáját.

Farmakokinetika gyermekeknél

A felnőtt betegekhez hasonlóan, az imatinib gyorsan felszívódott gyermekgyógyászati ​​betegekben orális adagolást követően mind az I., mind a II. A gyermekeknek 260 és 340 mg / m2 / nap dózisokat adva a 400 mg -os és 600 mg -os dózisokkal kezelt felnőttekhez hasonló expozíciót értek el. Az AUC (0-24) összehasonlítása a 8. és az 1. napi szintekhez 340 mg / m2 / nap dózisban azt mutatta, hogy a gyógyszer 1,7-szerese felhalmozódott, mint az ismételt egyszeri adagolás után.

Hematológiai rendellenességekkel (CML, Ph + ALL vagy más, imatinibbal kezelt hematológiai rendellenességek) szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegek kombinált populációs farmakokinetikai elemzése alapján az imatinib clearance -e a testfelület növekedésével növekszik.)

A BSA hatásának korrekciója után más demográfiai tényezők, mint például az életkor, testtömeg és testtömeg -index nem bizonyítottak klinikailag jelentős hatást az imatinib -expozícióra. Az elemzés megerősítette, hogy az imatinib -expozíció azoknál a gyermekgyógyászati ​​betegeknél, akik naponta egyszer 260 mg / m2 -t (nem haladja meg a 400 mg -ot naponta) vagy 340 mg / m2 -t (naponta egyszer nem haladja meg a 600 mg -ot), hasonló volt a 400 mg imatinibet kapó felnőtt betegekéhez. vagy 600 mg naponta egyszer.

Káros szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem választódnak ki szignifikánsan a vesén keresztül. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek plazma expozíciója magasabb, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP 1,5-szeres növekedésének felel meg, amelyhez az imatinib erősen kötődik. Az imatinib szabad gyógyszerként való clearance-e valószínűleg hasonló lesz a károsodott veseműködésű betegek körében. a vesén keresztül történő kiválasztás csak kismértékű eliminációs utat jelent az imatinib számára (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy jelentős eltérések vannak az egyének között, az átlagos imatinib-expozíció nem nőtt a különböző mértékű májműködési zavarban szenvedő betegeknél a normális májfunkciójú betegekhez képest (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

05.3 A preklinikai biztonságossági adatok

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját egerekben, kutyákban, majmokban és nyulakban értékelték.

A többszörös dózisú toxicitási vizsgálatok enyhe vagy közepes hematológiai elváltozásokat mutattak ki egerekben, kutyákban és majmokban, és egerekben és kutyákban csontvelő -elváltozásokat kísértek.

A máj célszerv volt egerekben és kutyákban. Mindkét fajnál enyhe vagy mérsékelt transzaminázszint -emelkedést és enyhe koleszterin-, triglicerid-, összfehérje- és albuminszint -csökkenést figyeltek meg. Egerekben nem észleltek májszöveti elváltozásokat. Egerekben szövettani májváltozást figyeltek meg. Súlyos májtoxicitás 2 hétig kezelt kutyák, emelkedett májenzim értékekkel, hepatocelluláris nekrózis, nekrózis és az epeutak hiperpláziája.

Vese toxicitási jelenségeket találtak a majmoknál, akik 2 héten keresztül terápiában részesültek, fokális mineralizációval és a vesetubulusok tágulásával, valamint tubularis nephropathiával. Ezen állatok közül többen megfigyelték a vér karbamid-nitrogén (BUN) és kreatinin szintjét. Átmeneti hámhiperplázia a vese papillában és a húgyhólyagban egerekben, ≥6 mg / kg dózisban, egy 13 hetes vizsgálatban, jelentés nélkül bármilyen változás a szérum és a vizelet paramétereiben. Az imatinib krónikus kezelésével az opportunista fertőzések arányának növekedése figyelhető meg.

Egy 39 hetes majom vizsgálatban nem állapítottak meg NOAEL-t (nincs megfigyelt káros hatás szint) a legalacsonyabb 15 mg / kg-os dózisnál, ami a maximális 800 mg-os emberi adag körülbelül egyharmadának felel meg. a testfelület alapján számítják ki. Az ezen állatokon végzett terápia a normálisan elnyomott maláriás fertőzések súlyosbodását eredményezte.

Az imatinibet nem tekintették genotoxikusnak, amikor bakteriális sejtvizsgálattal vizsgálták meghívom (Ames -teszt), "emlőssejtek elemzésével in vitro (egér limfóma) és egér mikronukleusz teszttel in vivo. Pozitív genotoxikus hatásokat kaptunk az imatinibre emlőssejt -vizsgálatban in vitro (Kínai hörcsög petefészek) a klastogenitás (kromoszóma -rendellenesség) miatt metabolikus aktiváció jelenlétében. Az előállítási eljárás két köztes vegyülete, amelyek szintén jelen vannak a végtermékben, az Ames -tesztben pozitívnak bizonyult a mutagenezis szempontjából, és az egyik az egér limfóma elemzésében is pozitív volt.

Egy hím egereken végzett termékenységi vizsgálatban, amelynek dózisa megközelítőleg a maximális napi 800 mg -os klinikai dózisnak felelt meg, a testfelület alapján meghatározva, a párzást megelőző 70 napon keresztül, a herék és a mellékvese súlya és a mozgékony spermiumok aránya 60 mg / kg -ra csökkent. Ezt a jelenséget nem észlelték ≤ 20 mg / kg dózisoknál. A spermatogenezis enyhe vagy mérsékelt csökkenését figyelték meg kutyáknál is ≥ 30 mg / kg orális dózisban. Amikor a nőstény egereket 14 napig, a párzás előtt és a terhesség hatodik napjáig adagolták, nem volt hatása a párzásra vagy a terhességek számára. 60 mg / kg dózisban a nőstény egereknél jelentős volt a beültetés utáni magzati veszteség, és kevesebb élő magzat, ezt nem tapasztalták ≤ 20 mg / kg dózisoknál.

Egy patkányokon végzett, pre- és postnatalis fejlődési interferencia vizsgálatban, orális adagolással, vörös hüvelyváladékot figyeltek meg a 45 mg / kg / nap csoportban a terhesség 14. vagy 15. napján. Ugyanezen dózis mellett nőtt a halvaszületések és a szülés utáni 0. és 4. nap között haldoklók száma. Ugyanezen dózissal csökkent a születéstől a végső áldozatig tartó átlagos testtömeg az F1 utódokban, és a fitymaelkülönítési kritériumoknak megfelelő alanyok száma kismértékben csökkent. Az F1 generáció termékenységét ez nem befolyásolta, míg a felszívódások számának növekedését és az életképes magzatok számának csökkenését figyelték meg 45 mg / kg / nap dózis esetén. Mind az anyák, mind az F1 generáció esetében a nem észlelt hatás szint (NOEL) 15 mg / kg / nap volt (a maximális 800 mg -os emberi adag negyede).

Az imatinib teratogén hatású volt egerekben, amikor organogenezis során ≥100 mg / kg dózisban adták be, ami megközelítőleg egyenértékű a maximális 800 mg / nap klinikai dózissal, a testfelület alapján meghatározva. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy az encephalocele, az frontális csontok és a parietális csontok hiánya Ezeket a hatásokat nem figyelték meg ≤30 mg / kg dózisoknál.

Fiatalkorú patkányokon végzett fejlődési toxikológiai vizsgálatban (a szülés utáni 10. és 70. nap között) nem azonosítottak új célszervet a felnőtt patkányok ismert célszerveihez képest. A fiatalkorú állatok toxikológiai vizsgálatában a növekedésre, a késleltetett hüvelynyílásra és a fityma elválasztására gyakorolt ​​hatást figyelték meg az átlagos gyermeki expozíció megközelítőleg 0,3-2-szeresénél a maximális ajánlott 340 mg / m2 dózis mellett. Ezenkívül a fiatalkorú állatoknál (az elválasztás körül) elhullást figyeltek meg az átlagos gyermeki expozíció körülbelül kétszeresével, a javasolt maximális 340 mg / m2 dózis mellett.

Egy 2 éves karcinogenitási vizsgálat patkányokon, akik 15, 30 és 60 mg / kg / nap imatinib dózist kaptak, statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak a 60 mg / kg / nap dózisban kezelt hímek és a ≥30 dózisban kezelt nőstények élettartamában. mg / kg / nap. A halottak szövettani vizsgálata során kiderült, hogy a halál vagy áldozat fő oka a kardiomiopátia (mindkét nem), a krónikus progresszív nephropathia (nők) és a preputialis mirigy papillómája. A daganatos elváltozások célszervei a vesék, a húgyhólyag, a húgycső, a preputális és a klitorális mirigyek, a vékonybél, a mellékpajzsmirigyek, a mellékvesék és a gyomor nem mirigyes része.

A preputialis és a clitoralis mirigyek papillómáit / karcinómait figyelték meg napi 30 mg / kg -tól kezdődő dózisban, ami a napi 400 mg / nap vagy 800 mg / nap napi emberi expozíció körülbelül 0,5 vagy 0,3 -szorosát jelenti (napi alapon) AUC), és 0,4 -szerese a napi expozíciónak gyermekeknél 340 mg / m2 / nap (AUC alapján). A nem észlelt hatás szint (NOEL) 15 mg / kg / nap volt. Vese adenoma / karcinóma, a húgyhólyag papillómája és a húgycsövet, a vékonybél adenokarcinómát, a fültőmirigy adenomáit, a mellékvesék velős részének jóindulatú és rosszindulatú daganatait, valamint a gyomor nem mirigyes részének papillómáit / karcinómait figyelték meg napi 60 mg / kg adagban. a napi emberi expozíció megközelítőleg 1,7 -szerese vagy 1 -szerese a napi 400 mg -os vagy 800 mg -os napi adagnak (AUC alapján), és a gyermekek napi expozíciójának 1,2 -szerese 340 mg / m2 / nap (AUC alapján). nem észlelt hatás (NOEL) 30 mg / kg / nap volt.

Ember esetében ezeknek a megállapításoknak a mechanizmusa és relevanciája a patkány karcinogenezis vizsgálatában még nem tisztázott.

A korábbi preklinikai vizsgálatok során nem azonosított nem daganatos elváltozások a szív- és érrendszerre, a hasnyálmirigyre, az endokrin szervekre és a fogakra vonatkoztak. A legjelentősebb változások közé tartozott a szív hipertrófia és a dilatáció, amelyek szívelégtelenség jeleihez vezettek egyes állatoknál.

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot mutat az üledékes szervezetekre.

06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK

06.1 Segédanyagok

Kapszula tartalma: Mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon

Magnézium-sztearát

Kolloid szilícium -dioxid, vízmentes

Kapszulahéj: zselatin

Sárga vas -oxid (E172)

Titán -dioxid (E171)

Nyomdafesték: vörös vas -oxid (E172)

Sellak

Szójalecitin

06.2 Inkompatibilitás

Nem releváns.

06.3 Érvényességi idő

2 év

06.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 ° C -on tárolandó.

Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy megvédje a gyógyszert a nedvességtől.

06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma

PVC / alumínium buborékcsomagolás

30 kapszula csomagolásban.

06.6 Használati utasítás

A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.

07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst út

Horsham

Nyugat -Sussex, RH12 5AB

Egyesült Királyság

08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/01/198/001

035372010

09.0 Az első forgalomba hozatali engedély engedélyezésének vagy megújításának dátuma

Az első engedély kiadásának dátuma: 2001. november 07

A legutóbbi megújítás időpontja: 2006. november 07

10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA

2014. július

11.0 RÁDIÓGYÓGYÁK, TELJES ADATOK A BELSŐ RADIÁCIÓS DOSIMETRIARÓL

12.0 RÁDIÓGYÓGYÁSZATOKHOZ, KIEGÉSZÍTŐ RÉSZLETES UTASÍTÁSOK A KIVÉTELES ELŐKÉSZÍTÉSRE ÉS A MINŐSÉG -ELLENŐRZÉSRE