A Duchenne izomdisztrófia oka a disztrofint kódoló gén mutációja, amely az izmok egészségéhez és működéséhez elengedhetetlen fehérje.
A Duchenne izomdisztrófia az élet első éveiben kezd megnyilvánulni, és befolyásolja a végtagok fő izmainak aktivitását; ettől a pillanattól kezdve a betegek állapota lassan, de fokozatosan romlik: gyermekkorban tolószékre kényszeríti őket, és a serdülőkor és a felnőttkor kezdete között az első szív- és légzési problémákat okozza, amelyek alakulása lesz a leggyakoribb halálok 30 éves kor felé.
Sajnos még mindig nincs gyógymód a Duchenne izomdisztrófiára; a betegek azonban különféle tüneti kezelésekre számíthatnak, képesek enyhíteni a tüneteket és meghosszabbítani a várható élettartamot.
Rövid emlékeztető a genetikáról
Mi a DNS?
A sejtmagban található DNS a biológiai makromolekula, amely minden olyan információt tartalmaz, amely szükséges az élő szervezetek sejtjeinek helyes fejlődéséhez és működéséhez, amelyekben jelen vannak.
Mik azok a kromoszómák?
A kromoszómák azok a szerkezeti egységek, amelyekben a DNS szerveződik.
Egy egészséges ember minden sejtje 22 pár autoszomális (vagy nem nemi) kromoszómát és egy pár nemi kromoszómát tartalmaz (ezek egy X és egy Y, férfiaknál és két X, nőknél).
A 23 -as pár minden kromoszómája az anyától, míg a másik az apától származik.
Mik azok a gének?
A gének a DNS rövid szakaszai (vagy szekvenciái), alapvető biológiai jelentőséggel: belőlük valójában az élet szempontjából alapvető molekulák származnak: fehérjék.
Minden génnek két változata van, az alléloknak, amelyek az egyik az anyai, a másik az apai kromoszómához tartoznak.
Mi a genetikai mutáció?
Ez a DNS -szekvencia megváltoztatása, amely gént képez.
Ennek a változásnak köszönhetően a kapott fehérje vagy hibás, vagy teljesen hiányzik; mindkét esetben a hatás káros lehet mind a sejt életére, amelyben a mutáció bekövetkezik, mind a szervezet egészére nézve.
Duchenne izomsorvadás: mely izmokat érinti?
A Duchenne izomdisztrófia először az alsó és felső végtag önkéntes izmait érinti, amelyek valamilyen kapcsolatban állnak a törzzsel. A betegség tipikus célpontjai tehát a következők: a quadriceps, az iliopsoas és a fenék, az alsó végtagok tekintetében, valamint a deltoidok, a pectoralis, a subscapularis, a felső végtagok tekintetében.
Egy későbbi szakaszban a DMD kiterjed a légző izmokra és a szívizomra, bár ezek nem pontosan önkéntes izmok.
Meg kell jegyezni, hogy az első izmok, akik valaha is szenvedtek Duchenne izomdisztrófiától, az alsó végtagok izmai.
Epidemiológia: Mennyire gyakori a Duchenne izomdisztrófia?
A később tárgyalt genetikai mechanizmusok esetében a Duchenne -féle izomdisztrófia elsősorban a férfiakat és csak ritkán a nőket érinti.
A járványügyi adatok szerint minden 3500-6000 férfi közül egy születne DMD-vel.
Az izomdisztrófia különböző formái léteznek; ezek közül a Duchenne -féle a leggyakoribb.
Tudtad, hogy ...
Olaszországban körülbelül 2000 ember szenvedne Duchenne izomsorvadásban.
További információ: Az izomdisztrófia típusai .A DMD -ért felelős mutáció a dystrophin teljes hiányát eredményezi.
Dystrophin
A disztrofin az izomrostot alkotó sejtekben található fehérje. Különféle funkciókat lát el, különösen:
- Összekapcsolja az izomrost membránját, az úgynevezett sarkolemmát a sejtmembránnal és az extracelluláris mátrixszal.
- Szabályozza a kalciumion mozgását a sejten belül (NB: a kalcium felelős az izomösszehúzódásért).
Dystrofin hiányában tehát ezek a folyamatok meghiúsulnak, és az izomsejt végzetes oxidatív stresszen megy keresztül.
Duchenne izomdisztrófia: patogenezis
A disztrofin hiánya különböző következményekkel jár:
- A kalciumion túlzottan behatol a szarkolemmába Ez az esemény a víz túlzott mértékű bejutását okozza az izomsejtek (myocyták) mitokondriumaiba, amelyek "felrobbannak".
- Az izomsejtek plazmamembránjai törékennyé válnak és könnyen törnek.
A membránok ezen törékenysége, amely a mitokondriumok elvesztésével jár, sejtelhaláshoz vezet. - A fent leírt események határozottan gyorsabb idővel rendelkeznek, mint a veszélyeztetett myociták javításáért és pótlásáért felelős sejtmechanizmusok. Ez elkerülhetetlenül a helyzet fokozatos romlásához vezet.
- Az elhalt myociták pótlása kötőszövet (vagy fibrotikus) szövet- és zsírsejtek. Ezt a folyamatot emeli ki egyes izmok egyetlen látszólagos megnagyobbodása, amelyet a szakértők pszeudohipertrófia kifejezéssel határoznak meg.
Duchenne izomsorvadás: genetika
A Duchenne izomdisztrófia olyan betegség, amely X-hez kötött recesszív öröklődési mintát követ:
- Az X kromoszómához kapcsolódik ez azt jelenti, hogy a betegség az X nemi kromoszómán elhelyezkedő gén mutációjától függ;
- Recesszív ez azt jelenti, hogy a felelős gén mindkét allélját mutálni kell, hogy a patológia megnyilvánuljon.
A DMD elsősorban egy nagyon specifikus genetikai okból érinti a férfi nemet: a férfinak csak egy X kromoszómája van (a másik Y kromoszóma), következésképpen a benne lévő gén mutációja megfosztja az egész szervezetet a kódolt fehérjétől. gén; a nőnek viszont két X kromoszómája van, és recesszív öröklődéssel járó genetikai betegségek jelenlétében csak az egyik mutációja nem elegendő a patológia megállapításához (az egészséges kromoszóma kompenzálja a patológia hiányosságait) mutált egyet).
Ahhoz, hogy egy nő Duchenne izomdisztrófiában szenvedjen, mindkét X kromoszómának mutációban kell lennie a dystrophin génben: ez egy ritka, de nem lehetetlen körülmény, amely minden 50 000 nő körében megfigyelhető.
Valójában meg kell jegyezni, hogy egy sor komplex genetikai ok miatt, amelyeket itt nem részletezünk, a DMD néhány olyan nőnél is előfordulhat, akiknek csak egy mutált X kromoszómája van.
Duchenne izomsorvadás: öröklődés és átvitel
A Duchenne izomsorvadás öröklődő betegség lehet; a genetikai betegség az egyik szülő (vagy akár mindkettő) által átadott mutációk következtében kialakult állapot.
A legtöbb esetben az örökletes DMD -t az "egészséges férfi és a betegség egészséges hordozója közötti találkozás váltja ki. A disztrofint kódoló gén mutációja.
Ilyen helyzetben csak férfi gyerekek lehetnek betegek; a lányok viszont csak egészséges hordozói lehetnek a betegségnek.
Mindez a fent kifejtett okból következik be, ami a két nemben található X kromoszómák eltérő számára vonatkozik.
Íme részletesebben, mi történhet, ha egy egészséges férfi és egy egészséges nő DMD -vel fogan:
- AZ fiai 50% esélyük van arra, hogy betegek vagy egészségesek legyenek. Betegek, ha az anyjuktól örökölik a mutált X kromoszómát, míg egészségesek, ha az X kromoszómát az anyjuktól mutációk nélkül öröklik.
- Az lányai 50% esélye van arra, hogy egészséges legyen vagy a betegség egészséges hordozója. Egészségesek, ha az egészséges X -kromoszómát az anyától örökölik, míg egészséges hordozók, ha a mutált X -et az anyától kapják.
Mint látható, a vizsgált helyzetben, fiakkal és lányokkal egyaránt, az anya mindig kulcsszerepet játszik.
Meg kell jegyezni, hogy az örökletes Duchenne -féle izomdisztrófia egy beteg férfi és egy egészséges nő közötti találkozás eredménye is lehet, aki a betegség hordozója.
Ebben az egyedülálló helyzetben a férfi gyermekek továbbra is 50% -os esélyt kapnak arra, hogy egészségesek vagy betegek legyenek (ugyanazon okok miatt, mint az előző esetben), míg a női lányok egészséges hordozói lehetnek a betegségnek vagy betegeknek (figyelembe véve, hogy az apa lányok mindig örökölik a mutált X -et, betegek, ha megkapják az anya mutált X -kromoszómáját is).
Az első elemzett esethez képest ez a második helyzet határozottan ritkább, ennek bizonyítéka, hogy 50 000 közül egy nő születik DMA -val.
Megszerzett Duchenne izomsorvadás
Bár nagyon ritka, a Duchenne -féle izomdisztrófia egyben a fogamzás után, az embrionális fejlődés során, spontán mutáció következtében kialakuló állapot is lehet.
Ebben az esetben a szerzett Duchenne izomdisztrófiáról beszélünk.
A DMD megszerzett formáiban a szülők egészségesek, és a mutációs esemény teljesen áthatolhatatlan.
és futni; ezt követően ő is nehezen tudja mozgatni a karját és a nyakát.
A serdülőkor és a felnőttkor kezdete között a gyengeség tovább halad, és szinte minden izmot érint, beleértve a légzésért és a szívizomért felelős akaratlan izmokat is.
Meg kell jegyezni, hogy a betegség során néhány betegnél kognitív hiányosságok és viselkedési zavarok is kialakulnak.
További információ: Duchenne izomsorvadás tüneteiDuchenne izomsorvadás: motoros tünetek
A Duchenne izomsorvadás jellegzetes motoros megnyilvánulásai a következők:
- Az első lépések késése (N.B .: egészséges gyermekeknél is előfordulhat);
- Nehézség járni, futni, ugrálni és lépcsőn mászni az alsó végtag izmainak gyengesége miatt;
- A séta leng, hasonlóan a "liba" (csóváló vagy billentő járás) járásához;
- A felső végtagok és a nyak izomzatának hipopténia;
- Nehézség felkelni a földről. A beteg "mászik" magára, megtámasztja felső végtagjait és térdét (Gower jele);
- A borjak megnagyobbodása a már említett pszeudohipertrófia néven ismert jelenség miatt;
- Ágyéki gerincferdülés és hiperlordózis a csípőhajlító izmok gyengülése miatt;
- Kontraktúrák a hosszan tartó mozdulatlanság miatt, majd ízületi rendellenességek.
A gyermekkor vége és a pubertás kezdete között az alsó végtagokat érintő motoros nehézségek olyanok, hogy a beteget kerekesszék használatára kényszerítik.
Általában 21 éves korára a DMD -s beteg nyaktól lefelé megbénul.
Duchenne izomsorvadás: kognitív tünetek
Ahogy az várható volt, néhány DMD -s betegnél idővel kognitív hiányosságok és viselkedési zavarok alakulnak ki.
Ezek közé tartoznak például a diszlexia, az ADHD (figyelemhiányos hiperaktivitási zavar) és a rövid távú memóriahiány.
Duchenne izomdisztrófia: szövődmények
Általában serdülőkorban vagy késői serdülőkorban kezdődik, a Duchenne izomdisztrófia kiterjed a szívizomzatra (myocardium), ami a tágult kardiomiopátia egyik formáját eredményezi.
Ezt követően a betegség magában foglalja az akaratlan légzőizmokat (rekeszizom és bordaközi izmokat) és a rágásért felelős izmokat is; ez a további súlyosbodás először csak légúti fertőzésekre (pl. tüdőgyulladás) hajlamosít, később pedig légzési elégtelenséget okoz.
Meg kell jegyezni, hogy időközben a bél simaizmainak funkcióvesztésével kapcsolatos csontritkulás (kényszerített mozdulatlanság miatt) és gyomor -bélrendszeri problémák (székrekedés) is megjelennek.
A kardiomiopátia és a légzési problémák halálos kimenetelűek: általában a Duchenne-féle izomdisztrófiában szenvedő betegek halála szív- és légzőszervi szövődmények miatt következik be.
A legtöbb beteg halálozási kora körülbelül 30 év.
(fizikális vizsgálat);Kreatin -kináz mérés
A vér enzimet, kreatin -kinázt (CK vagy CPK) tartalmaz.
A DMD -ben szenvedő betegeknél nagyon nagy kreatin -kináz dózisok találhatók, 10-100 -szor magasabbak a normálnál.
A vér kreatin -kináz szintjének mérése hasznos az izmokat érintő kóros állapot azonosításában, de nem túl specifikus: a DMD mellett valójában számos más állapot is jelentős CK -növekedést okoz.
Izombiopszia
Az izombiopszia általában a következő lépés a kreatin -kináz teszt után. Az izomszövet mintájának elemzése valójában lehetővé teszi az azt alkotó sejtek tanulmányozását, az izomrostok állapotának értékelését és a dystrophin szintjének számszerűsítését.
Egy izomdarab eltávolítása kis műtétet jelent helyi érzéstelenítésben.
Izombiopszia DMD -ben szenvedő betegnél: az elemzések eredményei
- A dystrophin teljes hiánya (alacsony szint jellemzi az izomdisztrófia más formáit).
- A fibro-zsírszövet jelenléte az izom helyett (pszeudohipertrófia jele).
- Az izomrostok degenerálódnak.
Elektromiográfia
Az elektromiográfia diagnosztikai eljárás, amelynek célja az aktivitásukat szabályozó izmok és perifériás idegek egészségének felmérése.
Az elektródák, tűelektródák és az elektromiográfnak nevezett műszer használata alapján ez a teszt lehetővé teszi számunkra, hogy elemezzük az izomtevékenységet az idegi ingerek hatására.
A Duchenne izomdisztrófiában szenvedő embereknél az elektromiográfia azt mutatja, hogy az izmok nem reagálnak az idegimpulzusokra, mint normál körülmények között.
Az elektromiográfia segít diagnosztizálni a DMD -t, mert megkülönbözteti az izomzavarok miatti patológiákat (például izomdisztrófiákat) az idegi eredetű betegségektől, amelyek hatással vannak az izomzatra (pl. Motoros idegrendszeri betegségek).
Genetikai teszt
Az egyén kromoszóma -profiljának genetikai elemzése lehetővé teszi a kromoszómákat érintő genetikai mutációk azonosítását.
A kromoszómaprofil genetikai vizsgálata általában az a diagnosztikai vizsgálat, amely megerősíti a Duchenne izomdisztrófia jelenlétét vagy hiányát.
A genetikai értékelést nemcsak a születés utáni szakaszban (születés után), hanem a születés előtt (prenatális) is el lehet végezni.
A születés utáni vizsgálathoz elegendő a vérminta és a vérminta későbbi elemzése; a prenatális vizsgálathoz viszont két lehetőség van: a magzat DNS -e (amelynek kis hibahatára van) és a magzatvíz minta elemzése amniocentesis vagy CVS segítségével (kicsi az abortusz kockázata).
Fizioterápia, motoros aktivitás és ortopédiai segédeszközök
A fizioterápia és a rendszeres motoros tevékenység elengedhetetlen az izmok sorvadásának és gyengülésének lelassításához.
A beteg mozgásra buzdítása, nyilvánvalóan a lehető legnagyobb mértékben, az izmok tónusát és bizonyos szövődmények megelőzését (vagy legalább elhalasztását) szolgálja; a fizikai gyakorlatok valójában ellenzik a csontritkulást, a székrekedést és a gerincferdülést.
Az állandó fizioterápia, a testtartás nevelése és az ortopédiai segédeszközök használata legalább részben megőrzi az ízületek, az inak és az izmok mobilitását.
Emlékezz arra ...
Amikor az alsó végtag izmainak működése teljesen veszélyeztetett, a DMD -ben szenvedő beteg kerekesszékben tartózkodik.
DMD jelenlétében a kortikoszteroidok szedése segíthet a beteg izomtömegének és erejének fenntartásában.
A Duchenne izomdisztrófiában szenvedő betegeknél általában használt kortikoszteroidok közé tartozik a prednizolon és a deflazacort.
Komplikációk kezelése és megelőzése
Amikor a DMD megnehezíti a szív és a légzőizmok egészségét, a betegnek gyógyszereket kell használnia a tágult kardiomiopátia kezelésére, hordozható légzőkészüléket a mechanikus lélegeztetéshez, és néha pacemakert.
Továbbá mindig, amikor a betegség elérte ezt a stádiumot, az orvosok azt javasolják, hogy szerezzenek be influenza elleni védőoltást és pneumococcus elleni védőoltást, hogy megelőzzék a DMD -ben szenvedő betegek leggyakoribb légúti fertőzéseit.
Súlyos gerincferdülés esetén műtétre van szükség; ugyanez vonatkozik a rágási funkció teljes károsodására is (gasztrosztómia).
Védőoltások:
- Anti-influenza
- Pneumococcus elleni
Időszakos ellenőrzések:
- Tüdőfunkciós vizsgálat
- A vér oxigénszintje.
A kardiomiopátia kezelésére szolgáló gyógyszerek:
- Bétablokkolók;
- Vizelethajtók;
- ACE -gátlók.
Időszakos ellenőrzések:
- Elektrokardiogram;
- Echokardiogram;
- Ultrahang.
Gyógyszerek:
- Hashajtók székrekedés ellen.
Sebészet:
- Gasztrosztómia, rágási és nyelési nehézségekkel küzdő betegeknek.
A csontok "erősebbé" tételéhez:
- D -vitamin és kalcium beadása;
- Napfénynek való kitettség.
Sebészet:
- Csípőhajlító tenotómia;
- Különösen az inak nyújtása. hogy achilleo
Jóváhagyott gyógyszerek a Duchenne izomsorvadáshoz
- 2014 -ben az EMA (Európai Gyógyszerügynökség) jóváhagyta az Ataluren nevű gyógyszert, amelyről kimutatták, hogy javítja a cisztás fibrózisban és a Duchenne izomdisztrófiában szenvedő betegek tüneteit.
Meg kell jegyezni, hogy az Ataluren hatása a DMD -ben szenvedő betegekre csak akkor észlelhető, ha az alany még járni tud.
Az Ataluren nem pontosan jóváhagyott gyógyszer a Duchenne izomdisztrófia kezelésére. - 2016 -ban az Egyesült Államokban az FDA (Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal) jóváhagyta az első specifikus gyógyszert a Duchenne izomdisztrófia ellen: ez az Exondys 51, más néven eteplirsen.
Úgy tűnik, hogy ez a gyógyszer képes elősegíteni a dystrophin termelését, így ellenzi a betegség lefolyását.
Az Exondys 51 csak olyan DMD formájú betegeknél javallott, akiknél a dystrophin gén 51 -es exonjának "megváltozása" jellemző, ami a Duchenne -féle izomdisztrófia összes esetének 13% -át érinti. - 2019 -ben és 2020 -ban az FDA jóváhagyta a Vyondys 53 (golodirsen) és a Viltepso (viltolarsen), két specifikus gyógyszert a Duchenne izomdisztrófia kezelésére.
Ezeket a gyógyszereket csak DMD -ben szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknél a dystrophin gén 53. exonjának "megváltozása" jellemző, ami a Duchenne -féle izomdisztrófia összes esetének 8% -át érinti.
