Hatóanyagok: Anidulafungin
ECALTA 100 mg por koncentrátumhoz oldatos infúzióhoz
Indikációk Miért alkalmazzák az Ecalta -t? Mire való?
Az ECALTA az anidulafungint tartalmazza A fertőzést a Candida nevű gombatípus (élesztő) sejtjei okozzák.
Az ECALTA az echinocandinek nevű gyógyszerek csoportjába tartozik. Ezeket a gyógyszereket súlyos gombás fertőzések kezelésére használják.
Az ECALTA megakadályozza a gombás sejtfalak normális fejlődését. Az ECALTA jelenlétében a gombasejtek hiányos vagy hibás sejtfalakkal rendelkeznek, emiatt törékennyé válnak vagy nem képesek növekedni.
Ellenjavallatok Amikor az Ecalta -t nem szabad alkalmazni
Ne alkalmazza az ECALTA -t:
- ha allergiás az anidulafunginra, más echinocandinokra (pl. CANCIDAS) vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia az Ecalta szedése előtt?
Az ECALTA alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerészével vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel
- ha a kezelés alatt májproblémái alakulnak ki.
- ha érzéstelenítőt kap az ECALTA -kezelés alatt.
Gyermekek
Az ECALTA nem adható 18 év alatti betegeknek.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják az Ecalta hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.
Ne kezdje el más gyógyszerek szedését vagy hagyja abba azok használatát orvosa vagy gyógyszerésze jóváhagyása nélkül.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Az ECALTA terhes nőkre gyakorolt hatása nem ismert, ezért az ECALTA alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott. Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Azonnal forduljon orvosához, ha az ECALTA -kezelés alatt teherbe esik.
Az ECALTA hatása szoptató nőkre nem ismert. Használat előtt kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Az ECALTA szoptatás alatt Kérjen tanácsot kezelőorvosától vagy gyógyszerészétől, mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni.
Az ECALTA fruktózt tartalmaz
Ez a gyógyszer fruktózt (egyfajta cukrot) tartalmaz. Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje Az Ecalta alkalmazása: Adagolás
Az ECALTA -t mindig orvos vagy egészségügyi szakember készíti elő és adja be (a gyógyszer elkészítésének módjáról további információt a betegtájékoztató végén talál, az orvosoknak és egészségügyi szakembereknek szóló részben).
A kezelés 200 mg -mal kezdődik az első napon (telítő adag). Ezt követi a napi 100 mg -os adag (fenntartó adag).
Az ECALTA -t naponta egyszer, lassú (csepegtető) infúzióban, vénába adják. Ez legalább 1,5 órát vesz igénybe a fenntartó adag és 3 óra a telítő adag esetében.
Kezelőorvosa határozza meg a kezelés időtartamát és az ECALTA napi adagját, valamint ellenőrzi a kezelésre adott válaszát és állapotát.
Általában a kezelést legalább 14 napig folytatni kell a Candida kimutatásának utolsó napjától számítva.
Ha elfelejtette alkalmazni az ECALTA -t
Mivel ezt a gyógyszert szoros orvosi felügyelet mellett adják Önnek, nem valószínű, hogy egy adag kimarad. Tájékoztassa azonban kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha úgy gondolja, hogy egy adag kimaradt.
Orvosa nem adhat kétszeres adagot.
Ha idő előtt abbahagyja az ECALTA szedését
Ha kezelőorvosa abbahagyja az ECALTA szedését, nem lesz hatása.
Orvosa az ECALTA -kezelést követően más gyógyszert írhat fel Önnek a gombás fertőzés kezelésének folytatására vagy visszatérésének megakadályozására.
Ha a fertőzés eredeti tünetei ismétlődnek, azonnal értesítse orvosát vagy más egészségügyi szakembert.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a nővért.
Feloldás
Minden injekciós üveget aszeptikus körülmények között fel kell oldani 30 ml injekcióhoz való vízzel, hogy elérje a 3,33 mg / ml koncentrációt. A feloldási idő legfeljebb 5 perc lehet. Egy későbbi hígítás után az oldatot el kell dobni, ha részecskéket vagy elszíneződést észlel.
Az elkészített oldat legfeljebb 25 ° C -on tárolható 24 órán keresztül a következő hígítás előtt.
Hígítás és infúzió
Az elkészített injekciós üveg tartalmát aszeptikus körülmények között egy 9 mg / ml (0,9%) nátrium -klorid infúziót vagy 50 mg / ml (5%) glükózt tartalmazó intravénás zsákba (vagy palackba) kell átvinni, hogy az anidulafungin koncentrációja 0,77 mg / ml. Az alábbi táblázat az egyes adagokhoz szükséges térfogatokat mutatja.
Az ECALTA alkalmazásához szükséges hígítási követelmények
V: nátrium -klorid infúzióhoz 9 mg / ml (0,9%) vagy glükóz infúzióhoz 50 mg / ml (5%)
B: Az infúziós oldat koncentrációja 0,77 mg / ml. Az infúziós sebesség nem haladhatja meg az 1,1 mg / perc értéket (1,4 ml / percnek felel meg, ha az utasítás szerint feloldják és hígítják).
Amikor az oldat és a tartály lehetővé teszi, a parenterális gyógyszereket beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nincsenek -e benne részecskék vagy elszíneződtek -e.
Csak egyszeri használatra. A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Ecalta -t vett be?
Ha attól tart, hogy az előírtnál több ECALTA -t kapott, azonnal értesítse orvosát vagy más egészségügyi szakembert.
Mellékhatások Melyek az Ecalta mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ezen mellékhatások némelyikét orvosa figyelni fogja, miközben figyelemmel kíséri válaszát és állapotát.
Az ECALTA alkalmazása során ritkán jelentettek életveszélyes allergiás reakciókat, beleértve a nehézlégzést, zihálást vagy a már meglévő kiütések súlyosbodását.
Súlyos mellékhatások - azonnal mondja el orvosának vagy más egészségügyi szakembernek, ha az alábbiak bármelyikét tapasztalja:
- Görcsök (görcsök)
- Vörösség
- Bőrkiütés, viszketés
- Hőhullámok
- Urticaria
- A légúti izmok hirtelen összehúzódása, amely zihálást vagy köhögést okozhat
- Légzési nehézség
Egyéb mellékhatások
Nagyon gyakori mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet):
- Alacsony káliumszint a vérben (hypokalaemia)
- Hasmenés
- Hányinger
Gyakori mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- Görcsök (görcsök)
- Fejfájás
- Visszahúzódott
- Változások a májfunkciós vizsgálatokban
- Bőrkiütés, viszketés
- Változások a veseműködési vizsgálatokban
- Az epe áramlásának megváltozása az epehólyagból a bélbe (kolesztázis)
- Magas vércukorszint
- Magas vérnyomás
- Alacsony vérnyomás
- A légúti izmok hirtelen összehúzódása, amely zihálást vagy köhögést okozhat
- Légzési nehézség
Nem gyakori mellékhatások (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- Alvadási zavarok
- Vörösség
- Hőhullámok
- Hasfájás
- Urticaria
- Fájdalom az injekció beadásának helyén
Ismeretlen gyakoriságú mellékhatások (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg):
- Életveszélyes allergiás reakciók
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. hogy többet tudjon meg a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A címkén feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó.
Az elkészített oldat legfeljebb 25 ° C -on 24 órán keresztül tárolható. Az oldatos infúzió 25 ° C -on (szobahőmérséklet) legfeljebb 48 órán keresztül, vagy fagyasztva tárolva legalább 72 órán keresztül tárolható, és 25 ° C -on (szobahőmérséklet) 48 órán belül kell beadni.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba.
Egyéb információk
Mit tartalmaz az ECALTA?
A készítmény hatóanyaga az anidulafungin. Minden injekciós üveg 100 mg anidulafungint tartalmaz
Egyéb összetevők: fruktóz, mannit, poliszorbát 80, borkősav, nátrium -hidroxid (a pH beállításához), sósav (a pH beállításához).
Milyen az ECALTA külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
Az ECALTA kiszerelésben kapható, 1 injekciós üveget tartalmazó 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.
A por fehér vagy törtfehér.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
ECALTA 100 MG POR KONcentrátumhoz infúziós oldathoz
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden injekciós üveg 100 mg anidulafungint tartalmaz.
Az elkészített oldat 3,33 mg / ml anidulafungint, a hígított oldat 0,77 mg / ml anidulafungint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag: fruktóz 102,5 mg injekciós üvegenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Por koncentrátumhoz oldatos infúzióhoz.
Fehér vagy törtfehér szilárd liofilizátum.
Az elkészített oldat pH -ja 3,5-5,5.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
Invazív candidiasis kezelése felnőtt betegeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont).
04.2 Adagolás és alkalmazás
Az ECALTA -kezelést az invazív gombás fertőzések kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. A terápia megkezdése előtt mintákat kell gyűjteni a gombatenyésztésről A terápia megkezdhető a tenyésztési tesztek eredményeinek ismertté tétele előtt, és ennek megfelelően módosítható, ha ezek az eredmények elérhetővé válnak.
Adagolás
A kezelés első napján egyszeri 200 mg -os telítő adagot kell beadni, majd ezt követően naponta 100 mg -ot kell adni. A kezelés időtartama a beteg klinikai válaszától függ. Általában az utolsó pozitív tenyésztés után legalább 14 napig folytatni kell a gombaellenes terápiát.
Időtartam a kezelésről
Nincs elegendő adat ahhoz, hogy alátámassza a 100 mg -os adag 35 napos kezelési időszakon át történő alkalmazását.
Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek
Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a dialízisben részesülő betegeket, nincs szükség dózismódosításra. Az ECALTA a dialízis időpontjától függetlenül adható (lásd 5.2 pont).
Egyéb speciális betegpopulációk
Felnőtt betegeknél nem szükséges az adag módosítása nem, súly, etnikai hovatartozás, HIV -pozitivitás vagy idős betegek alapján (lásd 5.2 pont).
Gyermekpopuláció
Az ECALTA biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél nem igazolták, a jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.2 pontban találhatók, de nem lehet következtetni az ajánlott adagolási rendre.
Az alkalmazás módja
Csak intravénás adagolásra.
Az ECALTA -t 3,33 mg / ml koncentrációjú injekciós vízzel kell feloldani, majd 0,77 mg / ml koncentrációra hígítani. A gyógyszer beadás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Javasolt, hogy az ECALTA -t olyan infúziós sebességgel adják be, amely nem haladja meg az 1,1 mg / perc értéket (1,4 ml / percnek felel meg, ha a port az utasítás szerint feloldják és hígítják). Az infúzióval kapcsolatos reakciók ritkák, ha az anidulafungin infúziós sebessége nem haladja meg az 1,1 mg / perc értéket (lásd 4.4 pont).
Az ECALTA -t nem szabad bólusként beadni.
04.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Túlérzékenység az echinocandin osztály más gyógyszereivel szemben.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Az ECALTA -t nem vizsgálták endokarditiszben, osteomyelitisben vagy agyhártyagyulladásban szenvedő betegeknél Candida.
Az ECALTA hatékonyságát csak korlátozott számú neutropeniás betegnél értékelték (lásd 5.1 pont).
Májhatások
A májenzimek szintjének emelkedését figyelték meg egészséges alanyoknál és anidulafunginnal kezelt betegeknél. Klinikailag jelentős májváltozások fordultak elő néhány súlyos betegségben szenvedő betegnél, akiket egyidejűleg több, anidulafunginnal együtt alkalmazott gyógyszerrel kezeltek. A klinikai vizsgálatok során ritkán fordultak elő jelentős májműködési zavar, hepatitis és májelégtelenség epizódjai. Azokat a betegeket, akiknél az anidulafungin-kezelés alatt emelkedett a májenzim szint, ellenőrizni kell a májfunkció esetleges romlása szempontjából, és fel kell mérni az anidulafungin-kezelés folytatásának kockázat-haszon arányát.
Anafilaxiás reakciók
Az anidulafungin alkalmazása során anafilaxiás reakciókat, beleértve a sokkot is jelentettek. Ha ilyen reakciók jelentkeznek, az anidulafungin alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő terápiákat kell alkalmazni.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
Az anidulafungin-kezelés során infúzióval összefüggő mellékhatásokról számoltak be, beleértve a kiütést, csalánkiütést, kipirulást, viszketést, nehézlégzést, hörgőgörcsöt és hypotensio-t.
Egy nem klinikai vizsgálatban (patkányokon) észlelték az infúzióval kapcsolatos reakciók súlyosbodását érzéstelenítők egyidejű alkalmazása után (lásd 5.3 pont). Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége nem ismert. Azonban óvatosság szükséges. érzéstelenítő szerek.
Fruktóz tartalom
A ritka örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók
Az anidulafungin nem klinikailag releváns szubsztrát, induktor vagy inhibitor a citokróm P450 izoenzimeknek (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Fontos kiemelni, hogy a tanulmányok ban ben in vitro nem zárják ki teljesen az interakciók lehetőségét in vivo.
Interakciós vizsgálatokat végeztek anidulafunginnal és más olyan gyógyszerekkel, amelyek együttes alkalmazása valószínű. Ezen gyógyszerek vagy az anidulafungin dózisának módosítása nem javasolt, ha az utóbbit ciklosporinnal, vorikonazollal és takrolimusszal együtt adják, és az anidulafungin dózisának módosítása nem javasolt, ha azt amfotericin B -vel vagy rifampicinnel együtt adják.
Gyermekpopuláció
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Nincsenek megfelelő adatok az anidulafungin terhes nőkön történő alkalmazásáról.
A terhesség alatt andidulafunginnal kezelt nyulaknál enyhe fejlődési hatásokat figyeltek meg anyai toxicitás jelenlétében (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. Ezért az anidulafungin alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott.
Etetési idő
Állatkísérletek kimutatták, hogy az anidulafungin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy az anidulafungin kiválasztódik -e az emberi anyatejbe. A szoptatás vagy az anidulafungin -kezelés folytatásáról / leállításáról kell dönteni, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre és az anidulafungin -kezelés előnyét az anyára nézve.
Termékenység
Az anidulafungin esetében a hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatokban nem észleltek termékenységi hatást (lásd 5.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket nem vizsgálták.
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
Tizenötszázhatvanöt alanyt kezeltek egyszeri vagy többszörös intravénás anidulafungin-adaggal a klinikai vizsgálatok során: 1308 beteget a 2/3 fázisú klinikai vizsgálatokban (923 invazív candidiasis / candidiasis beteg, 355 orális / oesophagealis candidiasis, 30 beteg invazív aspergillosis) és 257 beteg az 1. fázisú vizsgálatokban.
Az anidulafungin biztonsági profilja 840 invazív candidiasisban / candidiasisban szenvedő betegen alapul, akik 9 vizsgálatban az ajánlott napi 100 mg -os dózissal kezelték. Kezdetben 3 tanulmányban (egy összehasonlító ellen flukonazol, két nem összehasonlító) 204 beteget vizsgáltak meg; az intravénás kezelés átlagos időtartama ezeknél a betegeknél 13,5 nap volt (1 és 38 nap közötti tartomány), és 119 beteget kezeltek anidulafunginnal ≥ 14 napig. 6 másik vizsgálatban (két összehasonlító ellen kaszpofungin és négy nem összehasonlító), 636 beteget vizsgáltak, köztük 53 neutropeniás és 131 mélyszöveti fertőzésben szenvedő beteget; az intravénás kezelés átlagos időtartama neutropeniás betegeknél és mélyszöveti fertőzésben szenvedő betegeknél ezekben a vizsgálatokban 10,0 nap (1-42 tartomány) és 14,0 nap (1-42 tartomány) volt. A mellékhatások általában enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és ritkán a kezelés abbahagyásához vezettek.
Infúzióval kapcsolatos mellékhatásokat jelentettek az anidulafungin -kezelés során a klinikai vizsgálatok során, az 1. táblázatban foglaltak szerint, például: kipirulás, kipirulás, viszketés, kiütés és csalánkiütés.
Táblázatos mellékhatások
Az alábbi táblázat tartalmazza az összes okból származó mellékhatásokat (MedDRA kifejezések), amelyeket 840, 100 mg anidulafunginnal kezelt alanynál észleltek, ennek megfelelő gyakorisággal nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100
1. táblázat: Mellékhatások táblázata
* Lásd a 4.4 pontot.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Kérjük az egészségügyi szakembereket, hogy jelentsenek be minden feltételezett mellékhatást a nemzeti bejelentési rendszeren keresztül. "V. melléklet .
04.9 Túladagolás
Mint minden túladagolás esetén, a szükséges általános támogató intézkedéseket kell alkalmazni.
Túladagolás esetén a 4.8 pontban felsorolt mellékhatások jelentkezhetnek.
A klinikai vizsgálatok során véletlenül egyszeri 400 mg-os anidulafungin adagot adtak telítő dózisnak. Nem jelentettek mellékhatásokat. 10 egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban nem figyeltek meg dóziskorlátozó toxicitást. 260 mg telítő dózist, majd 130 naponta 10 mg -ból 3 beteg jelentett átmeneti és tünetmentes transzamináz -emelkedést (≤ 3 x felső normál határ (ULN)).
Az ECALTA nem dializálható.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: gombaellenes szerek szisztémás használatra, egyéb gombaellenes szerek szisztémás alkalmazásra.
ATC kód: JO2AX06.
A cselekvés mechanizmusa
Az anidulafungin egy "félszintetikus echinocandin, egy lipopeptid, amelyet egy fermentációs termékből szintetizálnak"Aspergillus nidulans.
Az anidulafungin szelektíven gátolja a béta-D-glükán-szintáz enzimet, amely a gombás, de nem emlős sejtekben található enzim. Ez magában foglalja a béta-D-glükán képződésének gátlását, amely a gombasejtfal alapvető alkotóeleme. Az anidulafungin gombaölő hatással rendelkezik Candida spp. és "aktivitás a hifák aktív sejtnövekedési területei ellen Aspergillus fumigatus.
Tevékenységek in vitro
Az anidulafungin "aktivitást mutatott in vitro felé C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei És C. tropicalis. Ezen adatok klinikai jelentőségét lásd: "Klinikai hatékonyság és biztonság" Aspergillus fumigatus.
A célgén forró folt régióiban mutációval rendelkező izolátumokat klinikai kudarcokkal vagy újonnan kialakuló gombás fertőzésekkel hozták összefüggésbe (áttörés). A kaszpofungin -kezelés a legtöbb klinikai esetben részt vesz. Az állatkísérletekben azonban ezek a mutációk keresztrezisztenciát biztosítanak mindhárom echinocandinnal szemben, így amíg az anidulafunginról további klinikai tapasztalatokat nem szereznek, ezeket az izolátumokat az echinocandinokkal szemben rezisztensnek minősítik.
A tevékenység in vitro az anidulafungin fajtája ellen Candida nem egységes. Konkrétan azért C. parapsilosis Az anidulafungin MIC (minimális gátló koncentrációja) magasabb, mint más fajoké Candida. "Az Európai Bizottság az antimikrobiális érzékenység vizsgálatával (EUCAST) szabványosított technikát határozott meg a fajok anidulafungin érzékenységi vizsgálatára Candida valamint a vonatkozó értelmezési töréspontokat.
2. táblázat: EUCAST töréspontok
1 C. parapsilosis "belső változásai vannak a célgénben, amely valószínűleg a magasabb MIC -kért felelős mechanizmus, mint más fajoké" Candida. Klinikai vizsgálatokban az anidulafungin kimenetele C. parapsilosis azonban az echinocandinok alkalmazása kandidémia esetén statisztikailag nem különbözött a többi fajtól C. parapsilosis lehet, hogy nem tekinthető első választásnak
2 Az EUCAST nem határozta meg az anidulafungin fajon kívüli töréspontjait
Tevékenységek in vivo
A parenterálisan beadott anidulafungin hatásos volt a fajok ellen Candida immunkompetens és immunhiányos egér és nyúl modellekben. Az anidulafungin -kezelés meghosszabbította a túlélési arányt és csökkentette a terheket Candida spp. az érintett szervben, ha az utolsó kezelést követő 24 és 96 óra közötti időközönként határozzák meg.
A laboratóriumi állatokon vizsgált fertőzések közé tartozott a disszeminált fertőzés C. albicans neutropeniás nyulaknál, nyelőcső / oropharyngealis fertőzés neutropeniás nyulaknál C. albicans rezisztens a flukonazollal és a fertőzéssel fertőzött neutropeniás egerekkel C. glabrata ellenáll a flukonazolnak.
Klinikai hatékonyság és biztonság
Candidemia és az invazív candidiasis egyéb formái
Az anidulafungin biztonságosságát és hatásosságát egy kulcsfontosságú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 3. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyet több országban végeztek, főként nem neutropeniás betegekben, kandidémiában és korlátozott számú mélyen fertőzött betegben. Candida a szövetekben lokalizálódik, vagy tályogok kialakulásával jár. Endocarditisben, osteomyelitisben vagy agyhártyagyulladásban szenvedő betegek Candida, vagy azok, akiknek fertőzése van C. krusei, kifejezetten kizárták a vizsgálatból. A betegeket véletlenszerűen randomizálták, hogy anidulafungint (200 mg intravénás telítő dózist, majd napi 100 mg intravénásan), vagy flukonazolt (800 mg intravénás telítő dózist, majd 400 mg naponta) kapjanak, és az APACHE II skála szerint osztották be őket (≤ 20 és> 20) és a neutropenia jelenléte vagy hiánya alapján. A kezelést legalább 14 napig és legfeljebb 42 napig végezték. A betegek mindkét kezelési csoportban legalább 10 napos intravénás kezelés után áttértek az orális flukonazolra, feltéve, hogy képesek voltak tolerálni a szájon át történő kezelést, és legalább 24 órán keresztül lázasak voltak, és az újabb vérkultúrák negatívak voltak. Candida spp.
Olyan betegek, akik legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kaptak, és akik pozitív kultúrával rendelkeztek Candida spp. A vizsgálatba való felvétel előtt egy normálisan steril helyről vették fel a módosított kezelési szándékú (MITT) populációba. Az elsődleges hatékonysági elemzésben (teljes válasz az intravénás kezelés végén MITT populációkban) az anidulafungint összehasonlították a flukonazollal definiált kétlépcsős statisztikai összehasonlítás (nem rosszabbrendűség, majd felsőbbrendűség). A sikeres általános válasz megkövetelte a klinikai javulást és a mikrobiológiai felszámolást.
Kétszázötvenhat, 16-91 év közötti beteget randomizáltak a kezelésre, és legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kaptak. A kiindulási látogatás során a leggyakrabban izolált fajok voltak C. albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% flukonazol), majd ezt követi C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - az anidulafungin csoport utolsó 3 fajának 20, 13 és 15 törzsével. A legtöbb beteg APACHE II pontszáma ≤ 20 volt, és nagyon kevés beteg neutropéniás volt.
A hatásossági adatokat, mind a globális, mind a különböző alcsoportokhoz kapcsolódó adatokat az alábbi 3. táblázat tartalmazza.
a Anidulafungin mínusz flukonazol
b Egyidejű kandidémiával vagy anélkül
c hason belüli
d A kiinduláskor egyetlen kórokozóval rendelkező betegekre vonatkozó adatok
és 98,3% -os konfidencia intervallumok, a későbbi időkben végzett többszörös összehasonlítások után, post-hoc elemzéssel.
Mind az anidulafungin, mind a flukonazol -kezelési kar halálozási arányát az alábbi táblázat tartalmazza:
További adatok neutropeniás betegeknél
Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénás intravénás dózis) hatékonysága felnőtt neutropeniás betegeknél (abszolút neutrofilszám ≤ 500 sejt / mm3, fehérvérsejtszám ≤ 500 sejt / mm3 vagy a vizsgálat kezdetén neutropéniásnak minősített vizsgáló) A mikrobiológiailag megerősített invazív candidiasis értékelése 5 prospektív vizsgálat (1 összehasonlító) összesített elemzésében történt ellen kaszpofungin és 4 nyitott, nem összehasonlító). A betegeket legalább 14 napig kezelték. Klinikailag stabil betegeknél az 5-10 perces anidulafungin-kezelés után az orális azol-kezelésre való áttérés megengedett volt. Összesen 46 beteget vontak be az elemzésbe. A legtöbb betegnek csak kandidémiája volt (84,8%; 39/46). A kiinduláskor leggyakrabban izolált kórokozók C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46), és C. glabrata (15,2%; 7/46). Az általános sikerre adott válaszarány az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) 26/46 (56,5%), és minden kezelés végén 24/46 (52,2%) volt. A vizsgálat végéig (6 hetes nyomon követési látogatás) az összes halálozási ok 21/46 (45,7%) volt.
Az anidulafungin hatékonyságát invazív candidiasisban szenvedő, felnőtt neutropeniás betegeknél (abszolút neutrofilszám ≤ 500 sejt / mm3 értékkel meghatározva) invazív candidiasisban egy prospektív, kontrollált, kettős vak, randomizált vizsgálatban értékelték.A jogosult betegeket anidulafunginnal (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénásan), vagy kaszpofunginnal (70 mg intravénás telítő dózis, majd napi 50 mg intravénásan) kezelték (2: 1 randomizáció). A betegeket legalább 14 napig kezelték.
Klinikailag stabil betegeknél az orális azol -kezelésre való áttérés legalább 10 napos vizsgálati kezelés után megengedett volt. Összesen 14 neutropeniás beteget vontak be a vizsgálatba mikrobiológiailag igazolt invazív candidiasisban (MITT populáció) (11 anidulafungin, kaszpofungin). A legtöbb betegnek önmagában volt kandidémiája. A kezdetben leggyakrabban izolált kórokozók voltak C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaszpofungin), C.. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaszpofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaszpofungin) C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaszpofungin). Az általános sikeres válaszarány az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) 8/11 (72,7%) volt az anidulafungin és 3/3 (100%) a kaszpofungin esetében (különbség -27,3, 95%CI: -80,9, 40,3); az összes sikeres kezelés aránya minden kezelés végén 8/11 (72,7%) volt az anidulafungin és 3/100%) a kaszpofungin esetében (különbség -27,3, 95%CI: -80, 9, 40,3). Az anidulafungin (MITT populáció) 6 hetes nyomon követési látogatásáig az összes halálozási ok 4/11 (36,4%) és 2/3 (66,7%) volt a kaszpofungin esetében.
Mikrobiológiailag megerősített invazív candidiasisban (MITT populáció) és neutropeniában szenvedő betegeket azonosítottak 4, hasonlóan tervezett, nyílt, nem összehasonlító prospektív vizsgálat összevont elemzésében. Az anidulafungin hatékonysága (200 mg telítő adag intravénásan, majd 100 mg per napon intravénásan) 35 meghatározott, neutropeniás felnőtt beteget vizsgáltak, akiknek abszolút neutrofil száma ≤ 500 sejt / mm3, vagy 22 betegnek, akiknek fehérvérsejtje ≤ 500 sejt / mm3, vagy 13, a kutatók által besorolt betegnek kezdeti neutropeniásnak. A betegeket legalább 14 napig kezelték. Klinikailag stabil betegeknél az 5-10 perces anidulafungin-kezelés után az orális azol-kezelésre való áttérés megengedett volt. A legtöbb betegnek csak kandidémiája volt (85,7%). A kezdetben leggyakrabban izolált kórokozók voltak C. tropicalis (12 beteg), C. albicans (7 beteg), C. glabrata (7 beteg), C. krusei (7 beteg) e C. parapsilosis (6 beteg). Az általános sikeres válaszarány az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) 18/35 (51,4%) és 16/35 (45,7%) volt minden kezelés végén. Az összes halálozás a 28. napon 10/35 volt (28,6%). Az intravénás kezelés végén és az összes kezelés végén a teljes válaszreakció aránya 7/13 (53,8%) volt mind a 13 beteg esetében, akiket a vizsgálat kezdetekor a vizsgálat során neutropeniásnak minősített.
További adatok mélyszöveti fertőzésekben szenvedő betegekről
Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénás intravénás dózis) hatékonyságát mikrobiológiailag megerősített mélyszöveti candidiasisban szenvedő felnőtt betegekben értékelték 5, hasonló tervezésű (1 összehasonlító és 4 nyitott) prospektív vizsgálat összevont elemzésében. A betegeket legalább 14 napig kezelték. A 4 nyílt vizsgálatban legalább 5-10 napos anidulafungin-kezelés után engedélyezték az orális azol-terápiára való áttérést. Összesen 129 beteget vontak be az elemzésbe. Huszonegy beteg (16,3%) szenvedett egyidejű candidiasisban. Az átlagos APACHE II pontszám 14,9 volt (2-44 tartomány). A fertőzés leggyakoribb helyei a peritoneális üreg voltak, 54,3%, 70/129), a máj -epeutak (7,0%, 9/129), a mellhártyaüreg (5,4%, 7/129) és a vese (3,1%, 4/129) A kiinduláskor a mélyszövetből leggyakrabban izolált kórokozók C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) e C. krusei (5,4%; 7/129). Az 5. táblázat az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) és az összes kezelés végén elért teljes sikerrátát, valamint az összes okból bekövetkező halálozást mutatja be a 6 hetes követő látogatásig.
a A teljes sikerre adott választ klinikai és mikrobiológiai sikerként határozták meg
b EOIVT, az intravénás kezelés befejezése; EOT, minden kezelés vége
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A farmakokinetika általános jellemzői
Az anidulafungin farmakokinetikáját egészséges önkéntesek, speciális populációk és betegek jellemzik. A szisztémás expozícióban alacsony egyének közötti variabilitást figyeltek meg (variációs együttható? 25%) egyensúlyi állapot a telítő adag (a fenntartó adag kétszerese) utáni első napon érte el.
terjesztés
Az anidulafungin farmakokinetikáját a gyors eloszlási felezési idő (0,5-1 óra) és az eloszlási térfogat 30-50 l jellemzi, ami hasonló a teljes testnedv térfogatához.
Az anidulafungin nagymértékben (> 99%) kötődik a plazmafehérjékhez. Emberben nem végeztek specifikus vizsgálatokat az anidulafungin szöveti eloszlásáról, ezért nincs információ az anidulafungin cerebrospinális folyadékba (CSF) és / vagy a vér-agy gáton való behatolásáról.
Biotranszformáció
Az anidulafungin májban történő metabolizmusát nem figyelték meg. Az anidulafungin nem klinikailag releváns szubsztrát, induktor vagy inhibitor a citokróm P450 izoenzimeknek. Az anidulafungin valószínűleg nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a citokróm P450 izoenzimek által metabolizált gyógyszerek metabolizmusára.
Az anidulafungin fiziológiás hőmérsékleten és pH-n lassú kémiai lebomlás révén nyílt hurkú peptiddé alakul, amely gombaellenes aktivitástól mentes. A degradáció felezési ideje in vitro Az anidulafungin fiziológiai körülmények között körülbelül 24 óra. Nyílt hurkú termék in vivoezt követően peptidbontó szerekké alakítják, és főként epével történő kiválasztással eliminálják.
Kiküszöbölés
Az anidulafungin clearance -e körülbelül 1 l / óra. Az anidulafungin eliminációs felezési ideje körülbelül 24 óra, ami a plazma koncentráció-időprofil nagy részét jellemzi, és a végső felezési ideje 40-50 óra, ami a profil végső eliminációs szakaszát jellemzi.
Egy egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban radioaktívan jelölt (14C) anidulafungint (≥ 88 mg) adtak egészséges önkénteseknek. A beadott radioaktív dózis körülbelül 30% -a ürült ki a széklettel 9 nap alatt, és kevesebb, mint 10% -a maradt ki változatlan gyógyszerként. A beadott radioaktív dózis kevesebb mint 1% -a ürült ki a vizelettel, és ez elhanyagolható renális clearance -t jelez . Az anidulafungin koncentrációja 6 nappal az alkalmazás után a mennyiségi meghatározás alsó határa alá esett. A gyógyszerből származó radioaktivitás elhanyagolható mennyiségben derült ki a vérben, a vizeletben és a székletben 8 héttel a beadás után.
Linearitás
Az anidulafungin lineáris farmakokinetikát mutat az egyszeri napi dózisok széles tartományában (15-130 mg).
Speciális betegpopulációk
Gombás fertőzésben szenvedő betegek
Az anidulafungin farmakokinetikája gombás fertőzésben szenvedő betegeknél hasonló ahhoz, mint amit egészséges populációknál megfigyeltek populációs farmakokinetikai elemzések alapján. A napi 200/100 mg -os adagolási rend mellett 1,1 mg / perc infúziós sebességgel, Cmax a egyensúlyi állapot és a legalacsonyabb koncentráció (Cmin) elérte a 7 és 3 mg / l -t, az átlagos AUC -t egyensúlyi állapot körülbelül 110 mg • h / l.
Súly
Annak ellenére, hogy a populáció farmakokinetikai elemzése alapján a súlyt a clearance változékonyságának forrásaként azonosították, a súlynak minimális klinikai jelentősége van az anidulafungin farmakokinetikájában.
Az összetartozás neme
Az anidulafungin plazmakoncentrációja férfi és női önkéntesekben hasonló volt. A többszörös dózisú betegeknél végzett vizsgálatokban a gyógyszerek clearance -e valamivel gyorsabb volt (körülbelül 22%) férfiaknál.
Idős államporgárok
A populáció farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy az átlagos clearance kismértékben különbözött az idősek (életkor ≥ 65 év, a medián CL = 1,07 l / h) és a nem idősek (kor
Verseny
Az anidulafungin farmakokinetikája hasonló volt kaukázusi, fekete, ázsiai és spanyol alanyoknál.
HIV pozitivitás
A HIV-pozitív betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges, függetlenül az egyidejű antiretrovirális terápiától.
Májelégtelenség
Az anidulafungin nem metabolizálódik a májban. Az anidulafungin farmakokinetikáját Child-Pugh A, B vagy C fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták.Az anidulafungin koncentrációja nem emelkedett bármilyen fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Bár a Child-Pugh C fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC enyhe csökkenését figyelték meg, a csökkenés az egészséges alanyoknál megfigyelt populáció becsült tartományán belül volt.
Veseelégtelenség
Az anidulafungin renális clearance -e elhanyagolható (normális vesefunkció. Az anidulafungin nem dializálható, és a dialízis időpontjától függetlenül alkalmazható.
Gyermekgyógyászati betegek
Az anidulafungin farmakokinetikáját legalább 5 napi adag után 24, immunhiányos gyermek (2-11 éves) és serdülő (12-17 éves) alany vizsgálták neutropeniában. Az állandósult a telítő dózis (a fenntartó dózis kétszerese) utáni első napon, és a Cmax és AUCss értékeket a egyensúlyi állapot dózisarányosan növekedett. A 0,75 mg és 1,5 mg / kg / nap fenntartó dózis beadását követő szisztémás expozíció ebben a populációban összehasonlítható volt a felnőtteknél megfigyeltekkel 50 és 100 mg / nap beadást követően. Mindkét adagolási rendet jól tolerálták ezek a betegek.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A 3 hónapos vizsgálatok során mind a patkányoknál, mind a majmoknál a várt klinikai terápiás expozíció 4-6-szoros dózisaival kezelt patkányoknál és majmoknál megfigyelték a májtoxicitást, beleértve az enzimek emelkedését és a morfológiai változásokat. in vitro És in vivo az anidulafunginnal együtt nem mutatott bizonyítékot genotoxikus potenciálra. Hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek az anidulafungin rákkeltő hatásának értékelésére.
Az anidulafungin patkányoknak történő alkalmazása nem mutatott hatást a reprodukcióra, beleértve a hímek és nőstények termékenységét.
Az anidulafungin átjutott a placenta gáton patkányokban, és a magzati plazmában kimutatták.
Az embrió-magzat fejlődésre vonatkozó vizsgálatokat a javasolt 100 mg / nap terápiás fenntartó dózis 0,2-2-szerese (patkányok) és 1-4-szerese (nyulak) között végezték. Az anidulafungin nem okozott semmilyen gyógyszerrel kapcsolatos fejlődési toxicitást patkányokban, amelyeket a maximális dózissal vizsgáltak. A nyulaknál észlelt fejlődési hatások (kissé csökkent testtömeg) csak a legmagasabb vizsgált dózisnál jelentkeztek, amely dózis anyai toxicitást is okozott.
Az agyi anidulafungin koncentrációja alacsony volt (agy / plazma arány kb. 0,2) nem fertőzött felnőtt és újszülött patkányokban egyetlen adag beadása után. Mindazonáltal az agyi koncentráció megnövekedett nem fertőzött újszülött patkányokban 5 napi adag után (agy / plazma arány körülbelül 0,7). Többszörös dózissal végzett vizsgálatokban disszeminált candidiasisban szenvedő nyulakon és egerekben, akiknek központi idegrendszeri fertőzése okozta Candida, az anidulafungin csökkentette az agy gombaterhelését.
A patkányokat három adag anidulafunginnal kezeltük, és egy órán belül altattuk ketamin és xilazin kombinációjával. A nagyobb dózisú csoport patkányai az infúzióval kapcsolatos reakciókról számoltak be, amelyeket érzéstelenítés súlyosbított. Néhány patkány a közepes dózisú csoportban hasonló reakciókat jelentett, de csak érzéstelenítés után.
Nem számoltak be mellékhatásokról az állatoknál, akiket alacsonyabb dózissal kezeltek érzéstelenítés jelenlétében vagy hiányában, és a közepes dózisú csoportban érzéstelenítés nélkül, az infúzióval kapcsolatos reakciók nem fordultak elő.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Fruktóz
Mannit
Poliszorbát 80
Borkősav
Nátrium -hidroxid (a pH beállításához)
Sósav (a pH beállításához)
06.2 Inkompatibilitás
Ez a gyógyszer nem keverhető más készítményekkel, kivéve a 6.6 pontban említetteket.
06.3 Érvényességi idő
3 év.
96 órán át 25 ° C -ig megengedett hőmérsékleti kirándulások, és a por visszahelyezhető hűtött tárolási körülmények közé.
Feloldott oldat:
Az elkészített oldat legfeljebb 25 ° C -on 24 órán keresztül tárolható.
A használatban lévő feloldott oldat kémiai-fizikai stabilitását 24 órán keresztül igazolták 25 ° C-on.
Mikrobiológiai szempontból, az optimális aszeptikus feltételek betartásával, az elkészített oldat 24 órán belül használható fel, ha 25 ° C -on tárolják.
Oldatos infúzió:
Az infúziós oldat 25 ° C -on 48 órán keresztül vagy fagyasztva tárolható legalább 72 órán keresztül.
A használatban lévő infúziós oldat kémiai-fizikai stabilitását 48 órán keresztül bizonyították 25 ° C-on.
Mikrobiológiai szempontból, az optimális aszeptikus feltételek betartásával az infúziós oldat 25 ° C -on tárolva 48 órán keresztül használható az elkészítés után.
06.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó.
A gyógyszer feloldása és hígítása utáni tárolási feltételeket lásd a 6.3 pontban.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma
30 ml-es I. típusú üveg injekciós üveg elasztomer dugóval (butilgumi, inert polimer bevonattal a termékkel érintkező felületen és kenőanyaggal a felső felületen a gyártás megkönnyítése érdekében), valamint lehúzható alumínium záróval.
1 injekciós üveg csomag.
06.6 Használati utasítás
Nincsenek különleges utasítások a megsemmisítésre.
Az ECALTA -t injekcióhoz való vízzel fel kell oldani, majd 9 mg / ml (0,9%) nátrium -klorid oldatos injekcióval kell hígítani 50 mg / ml (5%) glükóz infúzióval. Az elkészített ECALTA összeegyeztethetőségét intravénás anyagokkal, adalékanyagokkal vagy más gyógyszerekkel nem 9 mg / ml (0,9%) nátrium -klorid vagy 50 mg / ml (5%) glükóz kivételével végezték.
Feloldás
Minden injekciós üveget aszeptikus körülmények között fel kell oldani 30 ml injekcióhoz való vízzel, hogy elérje a 3,33 mg / ml koncentrációt. A feloldási idő legfeljebb 5 perc lehet. Egy későbbi hígítás után az oldatot el kell dobni, ha részecskéket vagy elszíneződést észlel.
Hígítás és infúzió
Az elkészített injekciós üveg tartalmát aszeptikus körülmények között egy 9 mg / ml (0,9%) nátrium -klorid infúziót vagy 50 mg / ml 5%-os glükózt tartalmazó intravénás zsákba (vagy palackba) kell átvinni, hogy a koncentráció elérhető legyen. 0,77 mg / ml anidulafungin. Az alábbi táblázat az egyes adagokhoz szükséges térfogatokat mutatja.
Az ECALTA alkalmazásához szükséges hígítási követelmények
Nátrium -klorid infúzióhoz 9 mg / ml (0,9%) vagy glükóz infúzióhoz 50 mg / ml (5%)
B Az oldatos infúzió koncentrációja 0,77 mg / ml
Az infúziós sebesség nem haladhatja meg az 1,1 mg / perc értéket (1,4 ml / percnek felel meg, ha az utasításoknak megfelelően feloldják és hígítják) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).
Amikor az oldat és a tartály lehetővé teszi, a parenterális gyógyszereket beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nincsenek -e benne részecskék vagy elszíneződtek -e.
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Pfizer Limited
Ramsgate Road, Sandwich
Kent, CT13 9NJ, Egyesült Királyság.
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/07/416/002
038382026
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 2007. szeptember 20
A legutóbbi megújítás időpontja: 2012. augusztus 23
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2014. augusztus 26
.jpg)
