Hatóanyagok: Entekavir
Baraclude 0,5 mg filmtabletta
A Baraclude csomagolóbetétek a következő csomagolási méretekhez kaphatók:- Baraclude 0,5 mg filmtabletta
- Baraclude 1 mg filmtabletta
- Baraclude 0,05 mg / ml belsőleges oldat
Indikációk Miért alkalmazzák a Baraclude -ot? Mire való?
A Baraclude tabletta egy vírusellenes gyógyszer, amelyet felnőtteknél használnak a krónikus (hosszú távú) hepatitisz B vírusfertőzés kezelésére. A Baraclude alkalmazható olyan betegeknél, akiknek májkárosodása van, de még mindig megfelelően működik (kompenzált májbetegség), valamint olyan betegeknél, akiknek májkárosodása van. nem működik megfelelően (dekompenzált májbetegség).
A Baraclude tablettákat 2–18 éves gyermekek és serdülők krónikus (hosszú távú) hepatitisz B vírusfertőzésének kezelésére is használják. A Baraclude olyan gyermekeknél alkalmazható, akiknek májja károsodott, de még mindig megfelelően működik (kompenzált májbetegség).
A hepatitis B vírusfertőzés májkárosodást okozhat. A Baraclude csökkenti a vírus mennyiségét a szervezetben, és javítja a máj állapotát.
Ellenjavallatok Amikor a Baraclude nem alkalmazható
Ne szedje a Baraclude -ot, ha allergiás (túlérzékeny) az entekavirra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.
Tudnivalók a Baraclude szedése előtt
A Baraclude szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével
- ha veseproblémái voltak, kérjük, értesítse orvosát. Ez fontos, mivel a Baraclude a vesén keresztül ürül ki a szervezetből, és szükség lehet az adagolás vagy az ütemterv módosítására.
- ne hagyja abba a Baraclude szedését orvosa javaslata nélkül, mivel a hepatitis súlyosbodhat a kezelés abbahagyása után. Ha a Baraclude -kezelést abbahagyja, kezelőorvosa továbbra is figyelemmel kíséri Önt, és néhány hónapig vérvizsgálatot végez.
- beszélje meg kezelőorvosával, hogy a máj megfelelően működik -e, és ha nem, milyen hatással lehet a Baraclude -kezelésre.
- ha Ön is HIV -vírussal (humán immunhiányos vírus) fertőzött, kérjük, tájékoztassa kezelőorvosát. Ne szedje a Baraclude -t hepatitisz B fertőzés kezelésére, kivéve, ha már szed HIV -gyógyszereket, mivel a jövőbeni HIV -kezelés hatékonysága csökkenhet. A Baraclude nem fogja ellenőrizni HIV -fertőzését.
- A Baraclude szedése nem akadályozza meg, hogy más embereket megfertőzzenek hepatitis B vírussal (HBV) szexuális kapcsolaton vagy testnedveken keresztül (beleértve a vérrel való szennyeződést is). Ezért fontos, hogy óvintézkedéseket tegyenek annak érdekében, hogy mások ne fertőződjenek meg a vírussal. hepatitis B (HBV) esetében. A hepatitis B vírus (HBV) fertőzés kockázatának kitett személyek védelmére vakcina áll rendelkezésre.
- A Baraclude azon gyógyszerek csoportjába tartozik, amelyek tejsavas acidózist (túlzott tejsavszint a vérben) és a máj megnagyobbodását okozhatják. Az olyan tünetek, mint az émelygés, hányás és gyomorfájás tejsavas acidózis kialakulását jelezhetik. Ez a ritka, de súlyos mellékhatás néha halálos kimenetelű. A tejsavas acidózis gyakrabban fordul elő nőknél, különösen akkor, ha nagyon túlsúlyosak. Orvosa rendszeresen ellenőrizni fogja Önt a Baraclude -kezelés alatt.
- ha korábban kapott krónikus hepatitis B kezelést, kérjük, tájékoztassa kezelőorvosát.
Gyermekek és serdülők
A Baraclude nem adható 2 év alatti vagy 10 kg -nál kisebb testtömegű gyermekeknek.
Kölcsönhatások Milyen gyógyszerek vagy ételek módosíthatják a Baraclude hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.
A Baraclude egyidejű bevétele étellel és itallal
A legtöbb esetben a Baraclude -t étkezés közben vagy attól függetlenül is beveheti. Ha azonban korábban lamivudin hatóanyagot tartalmazó gyógyszerrel kezelték, akkor az alábbiakat kell figyelembe vennie. Ha a lamivudin -kezelés sikertelensége miatt áttértek a Baraclude -kezelésre, akkor a Baraclude -ot naponta egyszer, éhgyomorra kell bevennie. Ha májbetegsége nagyon előrehaladott, orvosa előírja, hogy üres gyomorra vegye be a Baraclude -ot. Az üres gyomor definíciója szerint legalább 2 órával étkezés után és legalább 2 órával a következő étkezés előtt.
Gyermekek és serdülők (2–18 évesek) a Baraclude -t étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetik.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség, szoptatás és termékenység
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha terhes vagy terhességet tervez. Nem bizonyított, hogy a Baraclude terhesség alatti alkalmazása biztonságos. Hacsak orvosa külön nem rendelkezik, a Baraclude -t nem szabad terhesség alatt alkalmazni. Fontos, hogy a fogamzóképes nők hatékony módszert alkalmazzanak a Baraclude -kezelés alatt. a terhesség elkerülése érdekében.
A Baraclude-kezelés alatt nem szabad szoptatnia. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha szoptat. Nem ismert, hogy az entekavir, a Baraclude hatóanyaga kiválasztódik -e az emberi anyatejbe.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A szédülés, fáradtság és álmosság gyakori mellékhatások, amelyek károsíthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Bármilyen tisztázás érdekében forduljon orvosához.
A Baraclude laktózt tartalmaz
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Baraclude alkalmazása: Adagolás
Nem minden betegnek kell ugyanazt a Baraclude adagot bevennie.
Ezt a gyógyszert mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Felnőttek esetében az ajánlott adag 0,5 mg vagy 1 mg naponta egyszer szájon át (szájon át).
Az adag az alábbiaktól függ:
- ha már részesült hepatitis B vírus (HBV) fertőzés kezelésében, és milyen gyógyszerrel kezelték.
- ha veseproblémái vannak. Kezelőorvosa alacsonyabb adagot írhat fel, vagy azt javasolja, hogy naponta ritkábban vegye be.
- a máj állapota.
Gyermekek és serdülők (2–18 évesek) esetében gyermeke kezelőorvosa határozza meg a megfelelő adagot a gyermek súlya alapján.
A Baraclude belsőleges oldat 10–32,5 kg súlyú betegeknek ajánlott.
A legalább 32,6 kg súlyú gyermekek bevehetik az orális oldatot vagy a 0,5 mg -os tablettákat.
Minden adagot naponta egyszer szájon át (szájon át) adnak be.
Nincsenek ajánlások a Baraclude -ra 2 évesnél fiatalabb vagy 10 kg -nál kisebb súlyú gyermekeknél.
Kezelőorvosa tanácsot ad a helyes adagoláshoz. Ahhoz, hogy a gyógyszer teljes mértékben hatékony legyen, és csökkentse a terápiával szembeni rezisztencia kialakulását, mindig vegye be az orvos által javasolt adagot. Szedje a Baraclude -ot mindaddig, amíg kezelőorvosa azt mondja. Kezelőorvosa megmondja, ha és mikor kell abbahagyni a kezelést.
Néhány betegnek éhgyomorra kell bevennie a Baraclude -ot (lásd Baraclude étellel és itallal a 2. pontban). Ha orvosa azt mondta, hogy a Baraclude -t éhgyomorra kell bevenni, ez azt jelenti, hogy legalább 2 órával étkezés után és legalább 2 órával a következő étkezés előtt.
Ha elfelejtette bevenni a Baraclude -ot
Fontos, hogy ne hagyjon ki egyetlen adagot sem. Ha kihagyott egy Baraclude adagot, vegye be a lehető leghamarabb, majd vegye be a következő adagot a megfelelő időben. Ha majdnem eljött a következő adag bevételének ideje, hagyja ki az elfelejtett adagot. Várjon, és vegye be a következő adagot a kijelölt időben.
Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.
Ne hagyja abba a Baraclude szedését orvosa tanácsa nélkül
Sok embernek nagyon súlyos hepatitis tünetei vannak, amikor abbahagyják a Baraclude szedését.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Baraclude -t vett be?
Ha az előírtnál több Baraclude -ot vett be, azonnal forduljon orvosához.
Mellékhatások Mik a Baraclude mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
A Baraclude -lal kezelt betegek az alábbi mellékhatásokról számoltak be:
- gyakori (100 beteg közül legalább 1 -nél): fejfájás, álmatlanság (alvásképtelenség), fáradtság (túlzott fáradtság), szédülés, aluszékonyság (álmosság), hányás, hasmenés, hányinger, diszpepszia (emésztési zavar) és magas májenzimszint vér.
- nem gyakori (1000 beteg közül legalább 1 -nél): kiütés (kiütés), hajhullás.
- ritka (10 000 betegből legalább 1 -nél): súlyos allergiás reakció.
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszer segítségével. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A palackon, a buborékcsomagoláson vagy a dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő a hónap utolsó napjára vonatkozik.
Buborékcsomagolás: Legfeljebb 30 ° C -on tárolandó. Az eredeti dobozban tárolandó.
Palackcsomagolás: Legfeljebb 25 ° C -on tárolandó. Az üveget szorosan lezárva kell tartani.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Határidő "> Egyéb információ
Mit tartalmaz a Baraclude
- A készítmény hatóanyaga az entekavir. Minden filmtabletta 0,5 mg entekavirt tartalmaz.
- Egyéb segédanyagok:
- Tablettamag: kroszpovidon, laktóz -monohidrát, magnézium -sztearát, mikrokristályos cellulóz és povidon.
- Tablettabevonat: hipromellóz, makrogol 400, titán -dioxid (E171) és poliszorbát 80 (E433).
A Baraclude külleme és a csomagolás leírása
A filmtabletta (tabletta) fehér vagy törtfehér és háromszög alakú. Az egyik oldalon "BMS", a másikon "1611" jelzéssel vannak ellátva.
A Baraclude 0,5 mg filmtabletta 30 x 1 vagy 90 x 1 filmtablettát tartalmazó dobozban (perforált egységdózisú buborékcsomagolásban) és 30 filmtablettát tartalmazó palackban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE -
BARACLUDE 0,5 MG TABLETTA FÓLIÁVAL BEVONATT
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL -
Minden tabletta 0,5 mg entekavirt tartalmaz (monohidrát formájában).
Ismert hatású segédanyagok: minden tabletta 120,5 mg laktózt tartalmaz
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA -
Filmtabletta (tabletta).
Fehér vagy törtfehér, háromszög alakú tabletta, egyik oldalán "BMS", a másikon "1611" jelzéssel.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK -
04.1 Terápiás javallatok -
A Baraclude krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés kezelésére javallt (lásd 5.1 pont) felnőtteknél, akik:
§ kompenzált májbetegség és az aktív vírusreplikáció bizonyítéka, tartósan emelkedett szérum alanin -aminotranszferáz (ALT) szint és az aktív gyulladás és / vagy fibrózis szövettani bizonyítéka.
§ dekompenzált májbetegség (lásd 4.4 pont)
Mind a kompenzált, mind a dekompenzált májbetegségek esetében ez az indikáció a korábban nem kezelt, HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív hepatitis B vírus nukleozidfertőzésben szenvedő betegek klinikai adatain alapul.
A Baraclude szintén javallott krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés kezelésére 2–18 éves, kompenzált májbetegségben szenvedő, 2–18 éves gyermekgyógyászati betegeknél, akik aktív vírusreplikációt és tartósan emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) szintet mutatnak. mérsékelt vagy súlyos szövettani bizonyíték az aktív gyulladásra és / vagy fibrózisra vonatkozóan.
04.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a krónikus hepatitis B vírusfertőzés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Kompenzált májbetegség
A betegeket soha nem kezelték nukleozidokkal: Az ajánlott adag felnőtteknek 0,5 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy attól függetlenül.
Betegek tűzálló lamivudinra (azaz a lamivudin -kezelés során fellépő virémia bizonyítékaival vagy a lamivudinnal szembeni rezisztenciát mutató mutációk jelenlétével [LVDr]) (lásd 4.4 és 5.1 pont): az ajánlott adag felnőtteknek 1 mg naponta egyszer, üres gyomorban (több mint 2 órával étkezés előtt és 2 órával étkezés után) (lásd 5.2 pont). LVDr mutációk jelenlétében az entekavir és egy második vírusellenes szer együttes alkalmazása (amely nem mutat keresztrezisztenciát lamivudinnal vagy entekavirral) előnyben részesítendő az entekavir monoterápiával szemben (lásd 4.4 pont).
Dekompenzált májbetegség
Az ajánlott adag dekompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél napi egyszer 1 mg, üres gyomorra bevéve (több mint 2 órával étkezés előtt és 2 órával étkezés után) (lásd 5.2 pont). A lamivudin-refrakter hepatitis B betegekre vonatkozóan lásd 4.4 és 5.1 pont
A terápia időtartama
A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés leállítható:
§ HBeAg pozitív felnőtt betegeknél a kezelést legalább 12 hónapig folytatni kell a HBe szerokonverzió elérése után (a HBeAg elvesztése és a HBV DNS negatív megjelenése anti -HBe megjelenésével két egymást követő szérummérésen, legalább 3-6 hónappal később) vagy a HBs szerokonverziójáig, vagy a hatékonyság csökkenése esetén (lásd 4.4 pont).
§ HBeAg negatív felnőtt betegeknél a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig vagy a hatékonyság csökkenésének bizonyításáig folytatni kell. Hosszabb, több mint 2 évig tartó kezelések esetén javasolt a kiigazítás annak megerősítésére, hogy a választott terápia folytatása továbbra is megfelelő a beteg számára.
Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása nem javasolt.
Gyermekpopuláció
A gyermekgyógyászati betegek kezelésére vonatkozó döntésnek a beteg egyéni szükségleteinek alapos mérlegelésén kell alapulnia, és hivatkoznia kell a jelenlegi gyermekgyógyászati irányelvekre, beleértve a szövettani háttérinformációk értékét. A terápia folytatása során mérlegelni kell a hosszú távú virológiai szuppresszió előnyeit a hosszú távú kezelés kockázatával, beleértve a hepatitis B viszkózus rezisztenciájának kialakulását is.
A szérum alanin -aminotranszferáz (ALT) szintjét tartósan emelni kell a kezelés előtt legalább 6 hónapig, gyermekkorú betegeknél, akiknek májbetegsége van a HBeAg -pozitív krónikus hepatitis miatt, és legalább 12 hónapig HBeAg -negatív fertőzésben szenvedő betegeknél. A legalább 32,6 kg súlyú gyermekgyógyászati betegeknek napi 0,5 mg vagy 10 ml (0,5 mg) belsőleges oldat tablettát kell adni étellel vagy anélkül. 32,6 kg -nál kisebb testtömegű betegeknél kell alkalmazni.
A terápia időtartama gyermekgyógyászati betegeknél
A kezelés optimális időtartama ismeretlen. A jelenlegi gyermekgyógyászati irányelveknek megfelelően a kezelés leállítható:
§ HBeAg pozitív gyermekgyógyászati betegeknél a kezelést legalább 12 hónapig folytatni kell a HBV DNS és a HBeAg szerokonverzió eltűnése után (a HBeAg elvesztése és az anti HBe megjelenése két egymást követő szérummérés során, legalább 3-6 hónappal később), vagy a HBs szerokonverzióig vagy a hatékonyság csökkenése esetén A kezelés abbahagyása után rendszeresen ellenőrizni kell a szérum alanin -aminotranszferáz (ALT) és a HBV DNS szintjét (lásd 4.4 pont).
§ HBeAg negatív gyermekgyógyászati betegeknél a kezelést legalább addig kell folytatni, amíg a HBsAg szerokonverziója meg nem történik, vagy ha bizonyíték van a hatékonyság csökkenésére.
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegek farmakokinetikáját nem vizsgálták.
Idős államporgárok: Nincs szükség az adag módosítására az életkor alapján. Az adagot a beteg vesefunkciójának megfelelően kell módosítani (lásd az adagolási ajánlásokat veseelégtelenségben és 5.2 pont).
Nem és faj: Nincs szükség nemre vagy faji korrekcióra.
Veseelégtelenség: Az entekavir clearance csökken a kreatinin -clearance csökkenésével (lásd 5.2 pont). Az adag módosítása javasolt kreatinin -clearance hemodialízisben szenvedő vagy folyamatos ambulatorikus peritoneális dialízisben (CAPD) szenvedő betegeknél. A Baraclude belsőleges oldat használatakor ajánlott a napi adag csökkentése, a táblázat szerint. Alternatív megoldásként, ha az orális oldat nem áll rendelkezésre, az adagolás módosítható az adagok közötti intervallum növelésével, amelyet szintén a táblázat ismertet. A javasolt dózismódosítások korlátozott adatok extrapolációján alapulnak, biztonságosságukat és hatásosságukat klinikailag nem értékelték, ezért a virológiai választ gondosan ellenőrizni kell.
* az adagokhoz
** hemodialízis napokon entekavirt kell adni a hemodialízis után.
Májelégtelenség: Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Az alkalmazás módja
A Baraclude -t szájon át kell bevenni.
04.3 Ellenjavallatok -
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használattal kapcsolatos óvintézkedések -
Veseelégtelenség: Az adagolás módosítása veseelégtelenségben szenvedő betegeknél javasolt (lásd 4.2 pont) A javasolt dózismódosítások korlátozott adatok extrapolációján alapulnak, és a kapcsolódó biztonságosságot és hatékonyságot klinikailag nem értékelték. Ezért a virológiai választ gondosan ellenőrizni kell.
A hepatitis fellángolásaA szérum ALT átmeneti emelkedésével jellemezhető exacerbációk viszonylag gyakoriak a krónikus hepatitis B -ben. A vírusellenes kezelés megkezdése után egyes betegeknél a szérum ALAT emelkedhet, valamint csökkenhet a HBV DNS szintje (lásd 4.8 pont). Az entekavirral kezelt betegek körében a kezelés során fellépő fellángolások medián kezdete 4-5 hét volt. Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum ALT emelkedés általában nem jár a szérum bilirubin koncentrációjának növekedésével vagy a máj dekompenzációjával. Az előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis súlyosbodását követően nagyobb a máj dekompenzáció kockázata, ezért a kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell őket.
A hepatitis akut exacerbációjáról is beszámoltak azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a hepatitis B-terápiát (lásd 4.2 pont). .
Az entekavirral kezelt betegek körében, akik soha nem kaptak nukleozidokat, a kezelés utáni exacerbációk átlagosan 23-24 héttel kezdődtek, és a legtöbb esetben HBeAG-negatív betegeknél fordult elő (lásd 4.8 pont). A májfunkciót ismételt időközönként klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal ellenőrizni kell, legalább 6 havonta a hepatitis B -kezelés abbahagyása után, ha szükséges, a hepatitis B -terápia folytatható.
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegekA dekompenzált májbetegségben, különösen a Child-Turcotte-Pugh-betegségben (CTP) szenvedő betegeknél a súlyos májkárosító események magas arányát figyelték meg (az okozati okoktól függetlenül), összehasonlítva a kompenzált májfunkciójú betegek százalékos arányával. . Ezen túlmenően, a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél nagyobb a tejsavas acidózis és a specifikus vese -mellékhatások, például a hepatorenális szindróma kockázata. Ezért ebben a betegpopulációban a klinikai és laboratóriumi paramétereket gondosan ellenőrizni kell (lásd még 4.8 és 5.1 pont). .
Tejsavas acidózis és súlyos hepatomegalia steatosisszal: tejsavas acidózist (hipoxémia hiányában), néha halálos kimenetelű, általában súlyos hepatomegáliával és májzsugorodással járó betegségről számoltak be nukleozid analógok alkalmazása során. Mivel az entekavir nukleozid analóg, ez a kockázat nem zárható ki. abba kell hagyni emelkedett aminotranszferáz szint, progresszív hepatomegalia vagy ismeretlen etiológiájú metabolikus / tejsavas acidózis esetén. A jóindulatú emésztési tünetek, például hányinger, hányás és hasi fájdalom a tejsavas acidózis kialakulását jelezhetik. Súlyos esetek, néha halálos kimenetelűek , hasnyálmirigy -gyulladással, májelégtelenséggel / zsíros májbetegséggel, veseelégtelenséggel és emelkedett szérum tejsavszinttel társultak. Óvatosan kell eljárni, amikor nukleozid -analógokat adnak hepatomegáliában, májgyulladásban vagy egyéb ismert májbetegségben szenvedő betegeknek (különösen elhízott nőknek). Ezeket a betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni ész.
Annak érdekében, hogy megkülönböztessék az aminotranszferázok emelkedését a terápiás válasz miatt a tejsavas acidózissal potenciálisan összefüggőektől, az orvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy az ALT változása a krónikus hepatitis B egyéb laboratóriumi markereinek növekedésével járjon.
Ellenállás és különleges óvintézkedések a betegek számára tűzálló lamivudinra: A lamivudinrezisztencia-szubsztitúciókat dekódoló HBV-polimeráz mutációi másodlagos szubsztitúciók későbbi előfordulásához vezethetnek, beleértve azokat is, amelyek az entekavir-rezisztenciával (ETVr) kapcsolatosak. A lamivudin-refrakter betegek kis százalékában ETVr-mutációk rtT184, rtS202 vagy rtM és SUP2; 50 volt jelen a kiindulási időszakban. A lamivudin-rezisztens HBV-ben szenvedő betegeknél nagyobb a kockázata a későbbi entekavir-rezisztencia kialakulásának, mint a nem-lamivudin-rezisztens betegeknek. Az entekavir-rezisztens genotípusok halmozott valószínűsége 1, 2, 3, A lamivudin-refrakter betegekben végzett vizsgálatokban 4 és 5 éves kezelés 6%, 15%, 36%, 47%és 51%volt. A tűzálló populációban gyakran ellenőrizni kell a virológiai választ. A lamivudint és a megfelelő rezisztenciavizsgálatot el kell végezni páciensek, akik szoptimális virológiai választ mutatnak 24 sorozat után Az entekavir -kezelés során mérlegelni kell a kezelés módosítását (lásd 4.5 és 5.1 pont). A terápia megkezdésekor olyan betegeknél, akiknek dokumentált kórtörténetében lamivudin-rezisztens HBV-t írnak elő, az entekavir és egy második vírusellenes szer együttes alkalmazása (amely nem mutat keresztrezisztenciát lamivudinnal vagy entekavirral) előnyben részesítendő az entekavir monoterápiával szemben. HBV-lamivudin-rezisztens összefüggésben áll az entekavirral szembeni későbbi rezisztencia kockázatával, függetlenül a májbetegség mértékétől; a virológiai áttörés összefüggésben állhat a mögöttes májbetegség súlyos klinikai szövődményeivel dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél. az entekavir és egy második vírusellenes szer együttes alkalmazását (amely nem mutat keresztrezisztenciát lamivudinnal vagy entekavirral) előnyben kell részesíteni az entekavir monoterápiával szemben.
Gyermekpopuláció: Alacsonyabb virológiai válaszarány (HBV DNS
Májátültetés: Ciklosporint vagy takrolimuszt kapó májtranszplantált betegeknél az entekavir terápia előtt és alatt gondosan meg kell vizsgálni a veseműködést (lásd 5.2 pont).
Egyidejű fertőzés hepatitis C-vel vagy D-vel: Nincsenek adatok az entekavir hatékonyságáról hepatitis C vagy D vírussal együtt fertőzött betegeknél.
Humán immunhiányos vírus (HIV) / HBV-vel fertőzött betegek, akik nem kapnak egyidejűleg antiretrovirális terápiát: az entekavirt nem vizsgálták HIV / HBV-vel fertőzött betegeknél, akik nem kaptak egyidejűleg hatékony HIV-kezelést. HIV-rezisztencia kialakulását figyelték meg, amikor az entekavirt krónikus hepatitis B fertőzés kezelésére alkalmazták. HAART) (lásd 5.1 pont). Ezért az entekavir terápia nem alkalmazható olyan HIV / HBV-vel fertőzött betegeknél, akik nem kapnak HAART-kezelést. Az entekavirt nem vizsgálták a HIV -fertőzés kezelésére, ezért nem ajánlott.
HIV / HBV-vel fertőzött betegek, akik egyidejűleg antiretrovirális terápiát kapnak: Az entekavirt 68, HIV / HBV-vel fertőzött felnőttnél vizsgálták, akik lamivudint tartalmazó HAART-ot kaptak (lásd 5.1 pont). Nincsenek adatok az entekavir hatékonyságáról HIV-fertőzött HBeAg-negatív betegeknél. Kevés adat áll rendelkezésre HIV-vel fertőzött, alacsony CD4-sejtszámú (sejtek / mm³) betegekről.
Tábornok: A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az entekavir -kezelés nem bizonyította, hogy csökkenti a HBV -fertőzés kockázatát, ezért továbbra is megfelelő óvintézkedéseket kell tenni.
Laktóz: A gyógyszer napi 0,5 mg -os adagja 120,5 mg laktózt tartalmaz.
Ritka örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. Ezeknek az egyéneknek Baraclude belsőleges oldat áll rendelkezésre, amely nem tartalmaz laktózt.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók -
Mivel az entekavir elsősorban a vesén keresztül ürül ki (lásd 5.2 pont), a vesefunkciót csökkentő vagy aktív tubuláris szekrécióval versenyző gyógyszerekkel való együttes alkalmazás növelheti mindkét gyógyszer szérumkoncentrációját. A lamivudinon, az adefovir-dipivoxilon és a tenofovir-dizoproxil-fumaráton kívül az entekavirnak a vesén keresztül eliminálódó vagy a veseműködést befolyásoló gyógyszerekkel történő együttadásának hatásait nem értékelték. A betegeket gondosan figyelemmel kell kísérni azon mellékhatások tekintetében, amelyek az entekavir ilyen gyógyszerekkel történő együttadása során jelentkezhetnek.
Az entekavir és a lamivudin, az adefovir vagy a tenofovir között nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat.
Az entekavir nem a citokróm P450 (CYP450) enzimek szubsztrátja, induktora vagy gátlója (lásd 5.2 pont). Ezért a CYP450 által hordozott gyógyszerkölcsönhatások nem valószínűek entekavir esetén.
Gyermekpopuláció
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.
04.6 Terhesség és szoptatás -
Fogamzóképes nők: Mivel a magzat fejlődését érintő lehetséges kockázatok nem ismertek, a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség: Nincsenek megfelelő vizsgálatok az entekavir terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatban Állatokon végzett vizsgálatok nagy dózisoknál reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Az emberre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. A Baraclude terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha egyértelműen szükséges. Nincsenek adatok az entekavirnak a HBV anyáról újszülöttre történő átvitelére gyakorolt hatásáról, ezért megfelelő intézkedéseket kell tenni a HBV újszülöttkori megszerzésének megakadályozása érdekében.
Etetési idő: nem ismert, hogy az entekavir kiválasztódik -e az anyatejbe. Az állatokon rendelkezésre álló toxikológiai adatok azt mutatták, hogy az entekavir kiválasztódik az anyatejbe (részletekért lásd az 5.3 pontot). Nem zárható ki a gyermekekre vonatkozó kockázat. A szoptatást abba kell hagyni a Baraclude -kezelés alatt.
Termékenység: Entekavirt alkalmazó állatokon végzett toxikológiai vizsgálatok nem mutattak bizonyítékot a termékenység csökkenésére (lásd 5.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre -
A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket nem vizsgálták A szédülés, fáradtság és aluszékonyság gyakori mellékhatások, amelyek ronthatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
04.8 Nemkívánatos hatások -
nak nek. A biztonsági profil összefoglalása
A kompenzált májbetegségben szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során a leggyakoribb, bármilyen súlyosságú mellékhatások, amelyeknek legalább egy lehetséges kapcsolata volt az entekavirral, a következők voltak: fejfájás (9%), fáradtság (6%), szédülés (4%) és hányinger ( 3%). A hepatitis súlyosbodásáról számoltak be az entekavir -kezelés alatt és után (lásd 4.4 pont) c. A kiválasztott mellékhatások leírása).
b. A mellékhatások listája
A mellékhatások értékelése a forgalomba hozatalt követő megfigyelési tapasztalatokon és négy klinikai vizsgálaton alapul, amelyekben 1720 krónikus hepatitis B vírusfertőzésben és kompenzált májbetegségben szenvedő beteget kettős vak módszerrel kezeltek entekavirral (n = 862) vagy lamivudinnal. (N = 858) legfeljebb 107 hétig (lásd 5.1 pont). Ezekben a vizsgálatokban a biztonságossági profilok, beleértve a laboratóriumi paraméterek változását is, hasonlóak voltak a napi egyszer 0,5 mg entekavir (679 nukleoziddal nem kezelt HBeAg pozitív vagy negatív beteg átlagosan 53 hétig), entekavir napi 1 mg (183 lamivudin-rezisztens) esetében. átlagosan 69 hétig kezelt betegek) és lamivudin.
Az entekavir -kezeléssel kapcsolatban legalább lehetségesnek tartott mellékhatásokat szervrendszerenként soroljuk fel. A gyakoriság nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 -
Az immunrendszer zavarai: ritka: anafilaktoid reakció
Pszichiátriai rendellenességek: gyakori: álmatlanság
Idegrendszeri betegségek: gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság
Emésztőrendszeri betegségek: gyakori: hányás, hasmenés, hányinger, dyspepsia
Máj- és epebetegségek gyakori: a transzaminázok emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei: nem gyakori: kiütés, alopecia
Általános betegségek és az alkalmazás helyén fellépő állapotok: gyakori: fáradtság
Tejsavas acidózis eseteiről számoltak be, amelyek gyakran máj dekompenzációval, más súlyos betegséggel vagy a gyógyszer expozíciójával járnak (lásd 4.4 pont).
48 héten túli kezelés: Az entekavir -kezelés folytatása átlagosan 96 hétig nem mutatott új biztonsági jeleket.
c. A kiválasztott mellékhatások leírása
Laboratóriumi vizsgálati rendellenességek: A nukleozid-kezelésben még nem részesült betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban 5% -uknál az ALT emelkedett> a kiindulási érték 3-szorosa, és a betegek kétszerese volt a kiindulási szinthez képest, a teljes bilirubin pedig a normálnál 2-szeres határérték felett volt (ULN ) és> az alapértékek kétszeresét. Az albumin -amiláz -szint> 3 -szorosa a kiindulási értéknek 2% -ban, a lipázszint> 3 -szorosa a kiindulási értéknek 11% -ban, és a vérlemezkék
A lamivudin-rezisztens betegeken végzett klinikai vizsgálatokban 4% -uknál az ALT emelkedett> 3-szorosára a kiindulási értékhez képest, és 2-szerese volt a kiindulási értéknek, a teljes bilirubin szintje pedig> 2-szeres ULN, és> 2-szerese a kiindulási értékeknek. A betegek 2% -ánál fordult elő a kiindulási értéknél 3 -szor nagyobb amilázszint, 18% -nál a kiindulási értéknél 3 -szor nagyobb lipázszint és vérlemezkék
Kezelés utáni fellángolások: Nukleozid-kezelésben nem részesült betegeken végzett vizsgálatokban az ALT emelkedése az ULN 10-szerese és a kiindulási érték 2-szerese volt a kezelés során az entekavirral kezelt betegek 2 % -ánál, míg a lamivudinnal kezelt betegek 4 % -ánál. A lamivudin-rezisztens betegeken végzett vizsgálatokban az ALT emelkedése az ULN 10-szerese és a kiindulási érték 2-szerese volt a kezelés során az entekavirral kezelt betegek 2% -ánál, míg a lamivudinnal kezelt betegek 11% -ánál. Az entekavirral kezelt betegek közül az ALT emelkedése a 4-5 hetes emelkedésig tartó átlagos idő, amely általában a kezelés folytatásakor megszűnt, és az esetek többségében összefüggésben volt a vírusterhelés ≥ 2 log10 / ml csökkenésével, amely megelőzte vagy egybeesett az ALT emelkedésével. A kezelés alatt a májfunkció időszakos ellenőrzése javasolt.
Súlyosbodások a kezelés abbahagyása után: Hepatitis akut exacerbációjáról számoltak be azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a hepatitis B vírus elleni kezelést, beleértve az entekavir terápiát is (lásd 4.4 pont). Nukleozidok, az entekavirral kezelt betegek 6% -a és a lamivudinnal kezelt betegek 10% -a tapasztalt Az ALT emelkedése (az ULN> 10-szerese és a referenciaértékek 2-szerese [a legalacsonyabb értékek a kiinduláskor vagy a mérések az "utolsó adagban") a kezelés utáni követés során. Az entekavirral kezelt nukleozid-kezelésben nem részesült betegek körében az ALT-emelkedés átlagos időtartama 23-24 hét volt, és az ALT-emelkedések 86% -a (24/28) HBeAg-negatív betegekben fordult elő. korlátozott számú betegnek volt nyomon követése, az entekavirral kezelt betegek 11% -ánál, és a lamivudinnal kezelt betegek közül egyiknél sem emelkedett az ALT szint a kezelés utáni követés során.
A klinikai vizsgálatokban az entekavir -kezelést leállították, ha a betegek előre specifikus választ értek el. Ha a kezelést a terápiára adott választól függetlenül leállítják, az ALT emelkedése a kezelés után magasabb lehet.
d. Gyermekpopuláció
Az entekavir biztonságossága 2-8 éves gyermekgyógyászati betegeknél két folyamatban lévő klinikai vizsgálaton alapul, amelyek krónikusan fertőzött HBV -ben szenvedő alanyokon történtek; egy 2. fázisú farmakokinetikai vizsgálat (028. vizsgálat) és egy 3. fázisú vizsgálat (189. vizsgálat). Ezekben a vizsgálatokban 173 HBeAg pozitív alanyt vontak be, akiket korábban soha nem kezeltek nukleozidokkal, és átlagosan 60 hétig kezeltek entekavirral. Az entekavirral kezelt gyermekgyermekeknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek az entekavir felnőtteken végzett klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatásokkal (lásd a biztonsági profil összefoglalását és az 5.1 pontot).
És. Egyéb speciális populációk
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél szerzett tapasztalatok: Az entekavir biztonsági profilját dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél egy randomizált, nyílt összehasonlító vizsgálatban értékelték, amelyben a betegeket 1 mg / nap entekavir (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 kezelésben részesítették. mg / nap (n = 89) (048 -as vizsgálat). A szakaszban közölt mellékhatásokhoz képest b. A mellékhatások listája, "további mellékhatást [a vér hidrogén -karbonátjának csökkenése (2%)] figyeltek meg az entekavirral kezelt betegeknél a 48. hétig. A haláleset kumulatív aránya a vizsgálat során 23% (23/102) volt, és A halálozás általában a májhoz kapcsolódott, ahogy ebben a populációban várható volt. A májsejtes karcinóma (HCC) kumulatív aránya a vizsgálat során 12% (12/102) volt. A súlyos mellékhatások általában a májhoz kapcsolódtak, kumulatív gyakorisággal A vizsgálat során 69% -os volt a vizsgálat során azoknak a betegeknek, akiknek a kiindulási pontján magas volt a CTP -pontszám, fokozott volt a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).
A laboratóriumi vizsgálatok változásai: A dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek között, akiket a 48. hétig entekavirral kezeltek, egyiküknél sem emelkedett az ALT szintje a normál érték felső határának (ULN) 10 -szerese és a kiindulási érték 2 -szerese fölé, a betegek 1% -a emelkedett> 2 -szer kiindulási érték a teljes bilirubinnal együtt a normál érték felső határának (ULN) 2 -szerese és a kiindulási érték 2 -szerese. Albuminszint 3 -szorosa a kiindulási értéknek.
HIV-vel fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatok: Az entekavir biztonsági profilja korlátozott számú HIV / HBV-vel fertőzött, HAART (magas aktivitású antiretrovirális terápia) kezelésben részesülő betegnél hasonló volt az egyfertőzött betegek biztonságossági profiljához (lásd 4.4 pont). ).
Nem / életkor: Az entekavir biztonsági profiljában nem volt látható különbség a nem (a klinikai vizsgálatokban a nők 25% -a) vagy az életkor (a 65 évnél idősebb betegek kb. 5% -a) tekintetében.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését.
04.9 Túladagolás -
Korlátozott jelentések vannak az entekavir túladagolásáról a betegeknél. Azok az egészséges alanyok, akik napi 20 mg -ot kaptak 14 napon keresztül, és egyszeri, legfeljebb 40 mg -os dózisokat, nem okoztak váratlan mellékhatásokat. Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell kísérni a toxicitás jeleire, és megfelelő standard szupportív kezelést kell alkalmazni.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK -
05,1 "Farmakodinamikai tulajdonságok -
Farmakoterápiás csoport: vírusellenes szerek szisztémás alkalmazásra, nukleozidok és nukleotidok reverz transzkriptáz inhibitorok
ATC kód: J05AF10
Hatásmechanizmus: az entekavir, a guanozin HBV polimeráz elleni aktív nukleozid analógja, hatékonyan foszforilálódik az aktív trifoszfát (TP) formába, amelynek intracelluláris felezési ideje 15 óra. funkcionálisan gátolja a vírusos polimeráz 3 aktivitását: a HBV polimeráz alapozását, a DNS negatív szálának reverz transzkripcióját a pregemonikus hírvivő RNS -ből kiindulva és a HBV DNS pozitív szálának szintézisét. Az entekavir-TP Ki értéke a HBV DNS-polimeráz esetében 0,0012 mcM. Az entekavir-TP az α, β és δ sejt DNS-polimeráz gyenge inhibitora, 18-40 mcM Ki értékekkel. Továbbá, a magas entekavir-expozíciónak nincs szignifikáns hatása káros hatások a γ polimerázokra vagy a mitokondriális DNS szintézisre a HepG2 sejteken (Ki> 160 mcM).
Vírusellenes aktivitás: az entekavir gátolta a HBV DNS szintézisét (50% -os csökkentés, EC50) 0,004 μM koncentrációban vad típusú HBV-vel transzfektált humán HepG2 sejtekben. Az entecavir és az LVDr HBV (rtL 180M és rtM204V) közötti EC50 medián értéke 0,026 μM (tartomány 0,010 - 0,059 μM) Az rtN236T vagy rtA181V adefovir -rezisztenciával rendelkező rekombináns vírusok teljes mértékben érzékenyek maradtak az entekavirra.
Az entekavir gátló aktivitásának elemzése laboratóriumi panellel és HIV-1 klinikai izolátumokkal szemben, különböző sejtek és módszerek alkalmazásával, 0,050 és> 10 μM közötti EC50-értékeket eredményezett; a legalacsonyabb EC50-értékeket a vizsgálat során figyelték meg. Sejtkultúrában az entekavir mikromoláris koncentrációban M184I szubsztitúciót választott ki, ami megerősíti az entekavir gátló nyomását nagy koncentrációkban.
A HBV kombinációs vizsgálatban a sejttenyészetbenAz abakavir, didanozin, lamivudin, sztavudin, tenofovir vagy zidovudin a koncentrációk nagy százalékában nem voltak antagonistái az entekavir anti-HBV aktivitásának. A HIV vírusellenes vizsgálatban az entekavir mikromoláris koncentrációban nem volt antagonista a HIV-ellenes aktivitással a sejttenyészetben ebből a hat NRTI -ből vagy emtricitabinból.
Rezisztencia sejttenyészetben: a vad típusú HBV-hez képest az rtM204V és rtL180M szubsztitúciókat tartalmazó LVDr vírusok a reverz transzkriptázon belül 8-szoros csökkenést mutatnak az entekavir iránti érzékenységben. További rtT184, rtS202 és / vagy rtM250 aminosav-helyettesítések csökkenti az entekavir iránti érzékenységet a sejttenyészetben. A klinikai izolátumokban megfigyelt helyettesítések (rtT184A, C, F, G, I, L, M vagy S; rtS202 C, G vagy I; és / vagy rtM250I, L vagy V) további 16-741-szeresére csökkent az entekavir érzékenység a vad típusú vírushoz képest. (lamivudin rezisztencia) több mint 1000 betegmintában. A rezisztenciát a csökkent gátló kötődés közvetíti a károsodott inv A HBV és a rezisztens HBV ersa replikációs kapacitása csökken a sejttenyészetben.
Klinikai tapasztalat: Az előnyök bizonyítása szövettani, virológiai, biokémiai és szerológiai válaszokon alapul 48 hetes kezelés után, 1633 krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő felnőtt aktív kontrollált klinikai vizsgálatában, a vírusreplikáció és a kompenzált májbetegség bizonyítékaiban. Az entekavir biztonságosságát és hatékonyságát egy kontrollált klinikai vizsgálatban is értékelték, amelyben 191 HBV-fertőzött, dekompenzált májbetegségben szenvedő beteget vizsgáltak, valamint egy klinikai vizsgálatban, amelyben 68 HBV-vel és HIV-vel fertőzött beteg vett részt.
Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban a szövettani javulás a Knodell nekrózis-gyulladásos index ≥ 2 pontos csökkenése volt a kiindulási értékhez képest, anélkül, hogy a Knodell-fibrózis pontszáma romlott volna. minden hatásosságra adott válasz (minden betegnek kompenzált májbetegsége volt). A magas kiindulási Knodell hisztológiai aktivitási index (HAI) pontszámok (> 10) nagyobb szövettani javulással jártak a nukleoziddal nem kezelt betegeknél. A kiindulási ALT-szintek ≥ 2-szeresei a nukleoziddal nem kezelt HBeAg-pozitív betegek normál értékének és a kiindulási HBV DNS felső határának 9,0 log 10 kópia / ml mindkettő magas virológiai válaszaránnyal járt (48. hét HBV DNS)
Kompenzált májbetegségben szenvedő, nukleozid-kezelésben nem részesült betegeknél szerzett tapasztalat: A 48 hetes randomizált, kettős vak, az entekavirt (ETV) és a lamivudint (LVD) összehasonlító vizsgálatok eredményeit HBeAg pozitív és HBeAg negatív betegeknél az alábbi táblázat tartalmazza:
* p-érték vs lamivudin
a kiindulási időszakban értékelhető szövettanú betegek (Knodell -nekroinflammatórikus pontszám ≥ 2)
b elsődleges cél
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 másolat / ml)
A betegeknél szerzett tapasztalat tűzálló kompenzált májbetegségben szenvedő lamivudinra: A lamivudin-refrakter HBeAg pozitív betegek kettős-vak, randomizált vizsgálatában, ahol a betegek 85% -a LVDr-mutációval rendelkezett a kiindulási szakaszban, a vizsgálat megkezdésekor a lamivudint szedő betegeket napi egyszeri 1 mg-os entekavirra állították át, kimosási vagy átfedési időszak nélkül ( n = 141), vagy napi 100 mg lamivudinnal folytatva (n = 145). A 48 hetes eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
* p-érték vs lamivudin
a kiindulási időszakban értékelhető szövettanú betegek (Knodell -nekroinflammatórikus pontszám ≥ 2)
b elsődleges cél
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 másolat / ml)
48 hetes kezelés utáni eredmények:
A kezelést abba kellett hagyni, ha az előre meghatározott válaszkritériumok 48. héten vagy a kezelés második évében teljesültek. A válaszkritérium a HBV (HBV DNS) virológiai szuppressziója volt
A betegeket soha nem kezelték nukleozidokkal:
HBeAg -pozitív (022 -es vizsgálat): az entekavir -kezelés legfeljebb 96 hétig (n = 354) 80% -os kumulatív válaszarányt eredményezett a HBV DNS esetében
Az adagolás végén azoknál a betegeknél, akik 52 hétnél tovább (96 hét medián) folytatták a kezelést, a 243 entekavirral kezelt beteg 81% -ánál és a 164 lamivudinnal kezelt beteg 39% -ánál volt HBV DNS.
HBeAg negatív (027. vizsgálat): Entekavir -kezelés 96 hétig (n = 325) 94% -os kumulatív válaszarányt eredményezett a HBV DNS -re
A 26 entekavirral kezelt és 28 lamivudinnal kezelt beteg esetében, akik 52 hétnél tovább (96 hét medián) folytatták a kezelést, az entekavirral kezelt betegek 96% -a és a lamivudinnal kezelt betegek 64% -a rendelkezett HBV DNS-sel
Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a protokollra, a válaszkritérium a kezelés után legfeljebb 24 hétig fennmaradt az entekavir-kezelésre reagáló betegek 75 % -ánál (83/111) a betegek 73 % -ánál (83/91). akik reagáltak a lamivudin-kezelésre a 022-es vizsgálatban, és 46% -uk (131/286) azoknak, akik reagáltak az entekavirra, szemben azok 31% -ával (79/253), akik reagáltak a lamivudin-kezelésre a 027-es vizsgálatban. A vizsgálatot követő 48 héten belül a kezelés végén a HBeAg negatív betegek jelentős része elvesztette a választ.
Májbiopsziás eredmények: 57 beteg a kulcsfontosságú vizsgálatokból, 022 (HBeAg pozitív) és 027 (HBeAg negatív) nukleozidokkal korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatból, borulás hosszú távon, hosszú távú máj szövettani eredmények alapján értékelték őket. A kulcsfontosságú vizsgálatokban az entekavir napi 0,5 mg -os adagot kapott (átlagos expozíció 85 hét), míg a pivotális vizsgálatban borulás napi 1 mg -ot (átlagos expozíció 177 hét), és kezdetben 51 beteget borulás lamivudint is kaptak (medián időtartam 29 hét). Ezek közül a betegek közül 55/57 -nél (96%) szövettani javulás következett be a fentiek szerint (lásd fent), és 50/57 -en (88%) csökkent az Ishak -fibrózis pontszám ≥ 1 pont. Azoknál a betegeknél, akiknél az Ishak -fibrózis pontszáma ≥ 2 volt a kiinduláskor, 25/43 (58%) ≥ 2 pontos csökkenést mutatott. Minden kiindulási fibrózisban vagy előrehaladott cirrhosisban (10/10, Ishak -fibrózis -pontszám 4, 5 vagy 6) szenvedő beteg (10/10) ≥ 1 ponttal csökkent (a kiindulási értékhez viszonyított medián csökkenés 1, 5 pont) volt. A hosszú távú biopszia idején minden betegnek volt HBV DNS-e
Tűzálló anyagok lamivudinra:
HBeAg -pozitív (026. vizsgálat): Entekavir -kezelés legfeljebb 96 hétig (n = 141) 30% -os kumulatív válaszarányt eredményezett a HBV DNS -szérum HBeAg -konverziójára.
A 77 betegnél, akik 52 héten túl (96 hét medián) folytatták az entekavir -kezelést, a betegek 40% -a tapasztalt HBV DNS -t
Kor / nem:
Nem volt nyilvánvaló különbség az entekavir hatékonyságában a nemek (clinical 25% nők a klinikai vizsgálatokban) vagy az életkor (a 65 évnél idősebb betegek ≈ 5% -a) közötti különbségek tekintetében.
Különleges populációk
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A 048 -as vizsgálatban 191 HBeAg pozitív vagy negatív krónikus HBV -fertőzésben szenvedő és 7 vagy annál magasabb CTP -értékként meghatározott májdekompenzációra utaló beteg kapott naponta egyszer 1 mg entekavirt vagy napi egyszer 10 mg adefovir -dipivoxilt. A betegek soha nem kaptak HBV -kezelést, vagy már korábban is kezeltek őket (kivéve az entekavirral, adefovir -dipivoxillel vagy tenofovir -dizoproxil -fumaráttal végzett előkezelést). A kiindulási időszakban a betegek átlagos CTP -pontszáma 8,59 volt, és a betegek 26% -a volt CTP -osztályú. A végső stádiumú májbetegség (MELD) átlagos modellje kiinduláskor 16,23 volt. Az átlagos szérum HBV DNS -koncentráció PCR -rel 7,83 log10 kópia / ml, a szérum átlagos ALT -koncentrációja pedig 100 egység / l; a betegek 54% -a HBeAg -pozitív volt, és 35% -uknál volt LVDr -helyettesítés az entecavir -kezelés során jobb, mint az adefovir -dipivoxil az elsődleges hatékonysági végpont, amely a 24. héten PCR -módszerrel értékeli a szérum HBV DNS -koncentráció átlagos változásait a kiindulási értékhez képest. A 24. és 48. héten kiválasztott vizsgálati végpontok eredményeit a táblázat tartalmazza.
a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 másolat / ml).
bNC = F (a beteg nem fejezte be = kudarc) azt jelenti, hogy a kezelést az elemzési hét előtt abbahagyták, beleértve az olyan okokat, mint a halál, a hatékonyság hiánya, a nemkívánatos események, a követés hiánya / veszteség (pl. HBV DNS ≥ 300 másolat / ml)
cNC = M (a betegek nem fejeződtek be = hiányoznak)
d A CTP pontszám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése vagy nincs változása
Az eMean MELD pontszám kiinduláskor 17,1 volt az ETV -nél és 15,3 az adefovir -dipivoxilnál.
f A nevező azon betegek száma, akiknél a kiindulási értékek kórosak.
* p
ULN = a norma felső határa, LLN = a norma alsó határa.
A HCC megjelenéséig vagy a halálig eltelt idő (attól függően, hogy melyik következett be előbb) összehasonlítható volt a két kezelési csoportban; a kumulatív halálozási arány a vizsgálat során 23% (23/102) és 33% (29/89) volt az entekavir- és az adefovir -dipivoxil -kezelésben részesült betegek esetében, és a kumulatív HCC -arány a vizsgálat során 12% volt ( 12/102) és 20% (18/89) az entekavir és az adefovir dipivoxil esetében.
Azoknál a betegeknél, akiknél kiindulási LVDr -helyettesítés történt, a HBV -DNS -ben szenvedő betegek százalékos aránya
HIV / HBV-vel fertőzött betegek, akik egyidejűleg HAART-kezelésben részesülnekA 038-as vizsgálatban 67 HBeAg pozitív és 1 HBeAg negatív beteg vett részt, akik HIV-vel fertőzöttek. A betegek stabil, kontrollált HIV-t (HIV RNS placebo (n = 17)) mutattak ki 24 hétig, majd további 24 hétig minden beteg entekavirt kapott. A 24. héten a HBV vírusterhelésének csökkenése szignifikánsan nagyobb volt. Entekavirral (-3,65 Azoknál a betegeknél, akiket eredetileg entekavir -kezelésben részesítettek, a HBV DNS csökkenése 48. héten -4,20 log10 kópia / ml volt, az ALT normalizálódása a kiindulási ALT -rendellenességekben szenvedő betegek 37% -ánál jelent meg. HBeAg szerokonverziót ért el.
HIV / HBV-vel fertőzött betegek, akik nem járnak együtt a HAART-terápiával: az entekavirt nem értékelték olyan HIV / HBV-vel fertőzött betegeknél, akik nem kaptak egyidejűleg hatékony HIV-kezelést HIV-RNS-csökkenésről számoltak be olyan HIV / HBV-vel fertőzött betegeknél, akik entekavir-monoterápiát kaptak HAART nélkül. Bizonyos esetekben megfigyelték az M184V HIV -variáns kiválasztását, ami hatással lehet a HAART -kezelési rend kiválasztására, amelyet a beteg a jövőben szedhet. Ezért az entekavirt nem szabad ilyen típusú populációban alkalmazni, mivel HIV -vel szembeni rezisztencia (lásd 4.4 pont).
Májátültetés: Az 1 mg entekavir napi egyszeri biztonságosságát és hatékonyságát egykaros vizsgálatban értékelték, 65 olyan beteg bevonásával, akik májtranszplantáción estek át krónikus HBV-fertőzés szövődményei miatt, és kaukázusi és 37% ázsiai HBV DNS-t mutattak, 49 éves koruk átlagában: 89% betegek közül HBeAg-negatív volt a transzplantáció idején. A hatékonyság szempontjából értékelhető 61 beteg közül (ők legalább 1 hónapig kaptak entekavirt) 60-an kaptak hepatitis B immunglobulin (HBIg) -ot is a transzplantáció utáni profilaxis keretében. ez a 60 beteg, 49 HBIg-kezelést kapott több mint 6 hónapig. A transzplantációt követő 72. héten az 55 megfigyelt eset közül egyik sem mutatta a vírusreplikáció reaktiválódását [HBV DNS ≥ 50 NE / ml (kb. 300 másolat / ml)] , és a fennmaradó 6 kizárt betegnél nem jelentettek virológiai HBV -reaktivációt. Mind a 61 betegnél a transzplantáció utáni HBsAg veszteség mutatkozott, és közülük 2 HBsAg pozitív lett, miközben megtartotta a HBV DNS kimutathatatlan szintjét (
Gyermekpopuláció: A 189 -es vizsgálat egy folyamatos vizsgálat, amely az entekavir hatékonyságán és biztonságosságán alapul, és amelybe 180, 2 és 18 év közötti, korábban nukleozidokkal nem kezelt, HBeAg -pozitív, kompenzált májbetegségben és emelkedett ALAT -ban szenvedő gyermek és serdülő vett részt. Az alanyokat véletlenszerűen (2: 1) randomizált entekavir -kezelésben részesítették 0,015 mg / kg és 0,5 mg / nap között (N = 120) vagy placebót. (N = 60). A randomizációt korcsoportonként (2-6 év) osztották fel ;> 6-12 év; és> 12 év
Az entekavir -csoportba tartozó alanyok 24% -a (20/82) és a placebo -csoport 2% -a (1/41) találkozott a fő végponttal. 48. héten az entekavirt kapó alanyok 46% -a (38/82) és 2% -a A placebót kapó alanyok (1/41) HBV DNS -értékeket értek el
A 2 gyermekgyógyászati vizsgálatban (028. és 189. vizsgálat) 110 olyan beteget figyeltek meg, akik legfeljebb 48 hétig kaptak entekavirt. Genotípusos értékelést végeztek minden olyan betegnél, akinek virológiai áttörése volt, vagy a HBV DNS ≥ 50 NE / ml volt a 48. héten, vagy akik korábban abbahagyták a kezelést. Az entekavir -rezisztenciával összefüggő aminosav -szubsztitúciót nem azonosítottak.
Klinikai rezisztencia: azokat a betegeket, akiket kezdetben 0,5 mg (nukleoziddal nem kezelt) entekavirrel (korábban nem kezelt) vagy 1,0 mg-mal (lamivudin-refrakter) kezeltek, és 24 hetes HBV-DNS-méréssel kezeltek a kezelés alatt vagy azt követően, ellenõrizték a rezisztenciát. 240 hétig tartó vizsgálatokban, nukleozidot még nem kapott betegeknél, az rtT184, az rtS202 vagy az rtM250 ETVr -szubsztitúcióinak genotípusos bizonyítékait 3 entekavirt kapó betegben azonosították, közülük kettőnek virológiai áttörése is volt (lásd táblázat). Ezeket a szubsztitúciókat csak LVDr szubsztitúciók (rtM204V és rtL180M) jelenlétében figyeltük meg.
a Az eredmények tükrözik az 1 mg-os entekavir adag alkalmazását 149 beteg közül 147-nél a 3. évben, minden betegnél a 4. és 5. évben, valamint a kombinált entekavir-lamivudin-terápiát (amelyet hosszú távú entekavir-kezelés követ) 20 hét a 149 beteg közül 130 -nál a 3. évben, és 1 hét a 121 beteg közül 1 -nél a 4. évben a borulási vizsgálatban.
b Tartalmazza azokat a betegeket, akiknél legalább egy kezelés alatt végzett HBV DNS-mérést végeztek PCR-rel 24 héten vagy legfeljebb 58 héten (1. év), 58 hét és 102 hét között (2. év), 102 hét és 156 hét között (3. év) ), 156 hét és 204 hét között (4. év) vagy 204 hét és 252 hét után (5. év).
cBetegek, akiknél LVDr -helyettesítés is történt.
≥ 1 log10 növekedése a HBV DNS -ben a legmagasabb szint fölé PCR -rel, ezt megerősítik a későbbi mérések vagy az ablakos időpont végén.
ETVr-szubsztitúciókat (az LVDr rtM204V / I ± rtL180M helyettesítések mellett) figyeltek meg kiinduláskor 10/187 (5%), entekavirral kezelt és rezisztenciát mutató lamivudin-refrakter beteg izolátumában, ami azt jelzi, hogy a korábbi lamivudin-kezelés kiválaszthatja ezeket a rezisztencia-helyettesítéseket és hogy előfordulhatnak alacsony gyakorisággal az entekavir -kezelés előtt. 240 hét alatt 10 betegből 3 -an tapasztaltak virológiai visszapattanást (≥ 1 log10 növekedés a legalacsonyabb érték felett). Az alábbi táblázat foglalja össze az entekavir-rezisztencia kialakulását a lamivudin-refrakter betegek 240 hetes vizsgálatai során.
Az eredmények azt tükrözik, hogy az entekavir-lamivudin kombinációs terápiát (ezt követően hosszú távú entekavir-terápiát alkalmazták) 13 hetes mediánban alkalmazták a 3 éves vizsgálatban 80-ból 48 beteg esetében, míg a 4-es 52 beteg közül 38 hét mediánban. éves és 16 hetes vizsgálat 33 beteg közül 1-nél az 5 éves rollover vizsgálatban.
b Tartalmazza azokat a betegeket, akiknél legalább egy kezelés alatt végzett HBV DNS-mérést végeztek PCR-rel 24 hét és 58 hét között vagy azt követően (1. év), 58 hét-102 hét után (2. év), 102 hét-156 hét után (3. év), 156 hét és 204 hét között (4. év) vagy 204 hét és 256 hét után (5. év).
cBetegek, akiknél LVDr -helyettesítés is történt.
≥ 1 log10 növekedése a HBV DNS -ben a legmagasabb szint fölé PCR -rel, ezt megerősítik a későbbi mérések vagy az ablakos időpont végén.
eE ETV -vel szembeni ellenállás megjelenése minden évben; virológiai fellendülés / év.
HBV DNS-sel rendelkező lamivudin-refrakter betegek körében
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok -
AbszorpcióAz entekavir gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentrációja 0,5 és 1,5 óra között van. Az abszolút biohasznosulást nem határozták meg. A változatlan gyógyszer vizelettel történő kiválasztása alapján a biológiai hozzáférhetőség legalább 70%. A 0,1-1 mg -os ismételt adagolást követően a Cmax és az AUC értékek arányosan növekednek. Az egyensúlyi állapot a napi egyszeri adagolás után 6 és 10 nap között, a felhalmozási idő kétszeresével érhető el. Az egyensúlyi állapot Cmax és Cmin értéke 4,2 és 0,3 ng / ml 0,5 mg-os dózis esetén, illetve 8,2 és 0,5 ng / ml 1 mg-os dózis esetén. A tabletta és az orális oldat egyenértékűek voltak egészséges egyénekben; ezért mindkét gyógyszerforma felcserélhető.
0,5 mg entekavir szokásos magas zsírtartalmú étellel (945 kcal, 54,6 g zsír) vagy könnyű étellel (379 kcal, 8,2 g zsír) történő beadása minimális késést eredményezett a felszívódásban (1-1,5 óra teli gyomorral szemben, 0,75 óra) éhgyomorra), a Cmax 44-46% -os csökkenése és az AUC 18-20% -os csökkenése. A Cmax és az AUC étellel történő csökkentése nem tekinthető klinikai jelentőségűnek a nukleozidot még nem kapott betegeknél, de befolyásolhatja a lamivudin-refrakter betegek hatásosságát (lásd 4.2 pont).
terjesztés: Az entekavir becsült megoszlási térfogata meghaladja a teljes testvizet. Plazma -kötés az emberi szérumfehérjékhez in vitro è ≈ 13%.
Biotranszformáció: az entekavir nem a CPYP450 enzimrendszer szubsztrátja, gátlója vagy induktora A 14C-entekavir beadását követően nem figyeltek meg oxidatív vagy acetilált metabolitokat és kisebb mennyiségű fázis II metabolitokat, glükuronidot és szulfát-konjugátumait.
Kiküszöbölés: Az entekavir elsősorban a vesén keresztül ürül ki, és a vizeletből változatlan gyógyszer áll vissza, a dózis körülbelül 75% -ának megfelelő egyensúlyi állapotban. A vese clearance dózistól független, és 360 és 471 ml / perc között mozog, ami arra utal, hogy az entekavir mind a glomeruláris szűrésen, mind a tubuláris szekréción átesik. A csúcsszintek elérése után az entekavir plazmakoncentrációja bi-exponenciálisan csökkent, a végső eliminációs felezési idő ≥ 128-149 óra volt. A gyógyszer megfigyelt felhalmozódási indexe ≈ kétszeres napi egyszeri adagolás esetén, ami arra utal, hogy a felhalmozódás felezési ideje körülbelül 24 óra.
Májbetegségek: A közepes vagy súlyos májbetegségben szenvedő betegek farmakokinetikai paraméterei hasonlóak a normális májfunkciójú betegekéhez.
Veseelégtelenség: Az entekavir clearance csökken a kreatinin-clearance csökkenésével. 4 órás hemodialízis során az adag ≈ 13% -át, 0,3% -át pedig CAPD távolította el. Az entekavir farmakokinetikai adatai egyetlen 1 mg-os adag után (krónikus hepatitis B-ben fertőzés) az alábbi táblázatban látható:
Májátültetés: Az entekavir-expozíció HBV-fertőzött betegeknél, akik májtranszplantáción estek át, stabil ciklosporin A- vagy takrolimusz-dózist kaptak (n = 9), az expozíció ≥ 2-szerese volt normál vesefunkciójú egészséges alanyoknál. A károsodott vesefunkció hozzájárult az entekavir-expozíció növekedéséhez ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont).
Szex: Az AUC 14% -kal magasabb volt a nőknél, mint a férfiaknál, a veseműködés és a testtömeg különbségei miatt A kreatinin -clearance és a testsúly különbségeinek kiigazítása után nem volt különbség a férfiak és a nők expozíciójában.
Idős államporgárok: Az entekavir farmakokinetikájában az életkorra gyakorolt hatást úgy értékelték, hogy összehasonlították a 65 és 83 év közötti (idõs korú nők 69 éves, férfiak 74 éves) idõs alanyokat a 20 és 40 év közötti (átlagéletkorú) fiatal alanyokkal. nőknél 29 év, férfiaknál 25). Az AUC 29% -kal magasabb volt időseknél, mint fiataloknál, főként a veseműködés és a testtömeg különbségei miatt. A kreatinin -clearance és a testsúly különbségeinek kiigazítása után az idős alanyok magasabb AUC -t mutattak. . A populáció farmakokinetikai elemzése 16–75 éves betegek bevonásával nem bizonyította, hogy az életkor jelentősen befolyásolja az entekavir farmakokinetikáját.
Verseny: A populáció farmakokinetikai elemzése nem bizonyította, hogy a faj jelentősen befolyásolná az entekavir farmakokinetikáját, de következtetéseket csak a kaukázusi és ázsiai csoportokra lehet levonni, mivel más kategóriákból túl kevés volt az alany.
Gyermekpopuláció: Az entekavir farmakokinetikai egyensúlyi fázisait értékelték (028. vizsgálat) 2–18 éves HBeAg pozitív gyermekkorú személyeken, kompenzált májbetegségben, amelyek közül 24-t soha nem kezeltek nukleozidokkal, 19-et pedig lamivudinnal. Az entekavir-expozíció 0,015 mg / kg-os, de legfeljebb 0,5 mg-os entekavir napi dózist kapó, nukleoziddal még nem kezelt alanyok körében hasonló volt a 0,5 mg-os napi dózist kapó felnőtteknél mért expozícióhoz. A Cmax, AUC (0-24) és Cmin ezekben az alanyokban 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml és 0,28 ng / ml volt.
Az entekavir -expozíció a korábban lamivudinnal kezelt alanyokban, akik entekavir napi 0,030 mg / kg -os dózist kaptak a maximális 1,0 mg -os dózisig, hasonló volt az 1,0 mg -os napi dózist kapó felnőtteknél mért expozícióhoz. A Cmax, AUC (0-24) és Cmin ezekben az alanyokban 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml és 0,47 ng / ml volt.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok -
Kutyákkal végzett ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatok során "a központi idegrendszer reverzibilis perivaszkuláris gyulladását figyelték meg. Ezt a gyulladást azonban nem észlelték 9 és 10 -szer nagyobb dózisoknál, mint az embereknél (0,5 és 1 mg dózisok alkalmazása esetén) nem fordult elő más fajokon végzett ismételt dózissal végzett vizsgálatokban, beleértve azokat a majmokat, akiket 1 évig naponta entekavirral kezeltek az embereknél alkalmazott dózisok ≥ 100-szoros dózisában.
Azokban a reprodukciós toxikológiai vizsgálatokban, amelyekben az állatokat 4 hétig entekavirral látták el, nem figyeltek meg termékenységi veszteséget hím vagy nőstény patkányoknál nagy dózisokban. A herékben bekövetkezett változásokat (szeminális tubuláris degenerációt) figyeltek meg rágcsálókon és kutyákon végzett ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatok során, amikor az embereknél alkalmazott dózisok ≥ 26 -szorosát alkalmazták. A herékben bekövetkezett változásokat nem figyelték meg egy 1 éves majomvizsgálat során. Az entekavirt beadott vemhes patkányokban és nyulakban az embriotoxicitás vagy az anyai toxicitás tényleges szintje nem felelt meg az embereknél alkalmazott dózisok ≥ 21 -szeresének. Nagy dózisok esetén a következő hatásokat figyelték meg patkányokon: anyai toxicitás, embrió-magzati toxicitás (reszorpció), a magzati testtömeg csökkenése,
farok és csigolyák, csökkent csontosodás (a csigolyák, a csípőmellék és a falangok), valamint az extra ágyéki csigolyák. Nagy dózisoknál a következő hatásokat figyelték meg nyulakon: embrió-magzati toxicitás (reszorpció), csökkent csontosodás (a hyoid csont), a 13. borda esetek számának növekedése. Egy külön vizsgálatban, amelyben az entekavirt 10 mg / kg dózisban adták be vemhes és szoptató nőstény patkányoknak, mind a magzati entekavir -expozíciót, mind az entekavir tejelválasztását figyelték meg. Az entekavirral kezelt fiatalkorú patkányokban a szülés utáni negyedik és nyolcvanadik napon a mérsékelten csökkent válaszreakciót figyelték meg az akusztikus ingerekre a helyreállítási időszakban (110-114 posztnatális nap), de nem az adagolási időszak alatt, ≥ 92-szer magasabb AUC értékek mellett mint az embereknél 0,5 mg -os vagy azzal egyenértékű gyermekgyógyászati dózisban. Tekintettel az expozíciós határra, ez a megállapítás valószínűtlen klinikai jelentőséggel bír.
Genotoxicitást nem figyeltek meg sem az Ames mikrobiális mutagénvizsgálat, sem az emlőssejt génmutációs tesztje, sem a szíriai hörcsög embrionális sejt transzformációs vizsgálata során. Mind a mikronukleuszos vizsgálat, mind a patkányokon végzett DNS -javító vizsgálat negatív volt. Az entekavir klasztogén volt humán limfocita tenyészetekben, lényegesen magasabb koncentrációban, mint a klinikai környezetben elért értékek.
A kétéves karcinogenitási vizsgálatokban: hím egerekben a tüdőrákos megbetegedések számának növekedése ≥ 4 és ≥ 2-szeres dózisok esetén az embereknél 0,5 mg, illetve 1 mg dózisban. A daganat kialakulását a tüdősejtek proliferációja előzte meg a tüdőben, ezt azonban nem figyelték meg patkányokban, kutyákban vagy majmokban, ami arra utal, hogy az egerekben a tüdőrák kialakulásának legfontosabb eseménye valószínűleg fajspecifikus. megfigyelték hosszú időn át történő alkalmazáskor: más típusú daganatok előfordulásának növekedése, beleértve az agyi gliómát hím és nőstény patkányokban, májrákot hím egerekben, jóindulatú érrendszeri daganatokat nőstény egerekben, valamint adenomákat és karcinómákat nőstény patkányokban. A szintekre gyakorolt pontos hatást azonban nem lehet megállapítani, az ilyen megfigyelések emberben való előrejelzése nem ismert.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok -
A tabletta magja:
krospovidon
laktóz -monohidrát
magnézium-sztearát
mikrokristályos cellulóz
povidon
Tabletta bevonat:
titán-dioxid
hipromellóz
makrogol 400
Poliszorbát 80 (E433)
06.2 Inkompatibilitás "-
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő "-
2 év
06.4 Különleges tárolási előírások -
Hólyag:
Legfeljebb 30 ° C -on tárolandó. Az eredeti dobozban tárolandó.
Palackok:
Legfeljebb 25 ° C -on tárolandó. Az üveget szorosan lezárva kell tartani.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma -
Minden doboz tartalmazza:
§ 30 x 1 filmtabletta; 3 buborékcsomagolásban 10 x 1 filmtabletta, mindegyik Alu / Alu perforált buborékcsomagolásban, vagy:
§ 90 x 1 filmtabletta; 9 buborékcsomagolásban 10 x 1 filmtabletta, mindegyik Alu / Alu perforált egységdobozban
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack polipropilén gyermekbiztos zárókupakkal, 30 filmtabletta. Minden doboz egy palackot tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés és tartály kerül forgalomba.
06.6 Használati és kezelési útmutató -
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 A „FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY” TULAJDONOSA -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge üzleti park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Egyesült Királyság
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA -
Hólyag: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Üveg: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 AZ ELSŐ ENGEDÉLYZÉS ÉS A JÓVÁHAGYÁS MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA -
Az első engedélyezés időpontja: 2006. június 26
Az utolsó megújítás dátuma: 2011. június 26
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA -
D.CCE 2014. augusztus
