Hatóanyagok: Clopidogrel
Plavix 75 mg filmtabletta
A Plavix csomagolólapok a következő csomagolási méretekhez kaphatók:- Plavix 75 mg filmtabletta
- Plavix 300 mg filmtabletta
Miért használják a Plavix -ot? Mire való?
A Plavix klopidogrélt tartalmaz, és a vérlemezke -gátló szereknek nevezett gyógyszerek csoportjába tartozik. A vérlemezkék a vér mikroszkopikus elemei, amelyek a véralvadás során összetapadnak. Ennek a csomósodásnak a megelőzésével a vérlemezke -ellenes gyógyszerek csökkentik a vérrögképződés esélyét (a trombózisnak nevezett jelenség).
A Plavix -ot felnőttek szedik, hogy megakadályozzák a vérrögök (trombusok) kialakulását a megkeményedett erekben (artériákban), ezt a folyamatot aterotrombózisnak nevezik, amely aterotrombotikus eseményeket (például stroke, szívroham vagy halál) okozhat. A Plavix -ot azért írták fel Önnek, hogy segítsen megelőzni a vérrögképződést és csökkenti ezen súlyos események kockázatát, mert:
- az artériák megkeményedése (atherosclerosis) néven ismert betegsége van, pl
- korábban szívrohama, szélütése vagy perifériás artériás betegségként ismert állapot volt, vagy
- korábban súlyos mellkasi fájdalomban szenvedett, amelyet instabil angina vagy szívinfarktus (szívroham) néven ismertek. Ennek az állapotnak a kezelése érdekében orvosa stentet helyezhetett az elzáródott vagy beszűkült artériába, hogy helyreállítsa a véráramlást. Előfordulhat, hogy kezelőorvosa acetilszalicilsavat is felírt (olyan anyag, amely megtalálható számos fájdalomcsillapító és lázcsillapító gyógyszerben, például megakadályozza a véralvadást),
- szabálytalan szívverése van, amelyet pitvarfibrillációnak neveznek, és nem szedhet „orális antikoagulánsoknak” (K -vitamin antagonisták) ismert gyógyszereket, amelyek megakadályozzák az új vérrögök képződését és a meglévők kialakulását. Azt fogják mondani, hogy az "orális antikoagulánsok" hatékonyabbak, mint az acetilszalicilsav vagy a Plavix és az acetilszalicilsav együttes alkalmazása e betegség kezelésében. Ha nem tudja szedni az „orális véralvadásgátlókat”, és nincs fokozott vérzésveszélye, orvosa felírhat Plavix -ot és acetilszalicilsavat.
Ellenjavallatok Amikor a Plavix -ot nem szabad alkalmazni
Ne szedje a Plavix -ot
- - ha allergiás (túlérzékeny) a klopidogrélre vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.
- Ha aktív vérzése van, például gyomorfekély vagy vérzés az agy valamely területén.
- Ha súlyos májbetegsége van.
Ha úgy gondolja, hogy ezek közül bármelyik vonatkozik Önre, vagy ha kétségei vannak, konzultáljon orvosával a Plavix alkalmazása előtt.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Plavix szedése előtt
Ha az alább felsorolt esetek bármelyike előfordul, tájékoztassa kezelőorvosát, mielőtt elkezdi szedni a Plavix -ot:
- - ha fennáll a vérzés kockázata, például: - olyan belső állapot, amely a belső vérzés kockázatát fenyegeti (például "gyomorfekély") - olyan vérbetegség, amely hajlamos a belső vérzésre ízület) - közelmúltbeli súlyos sérülés - közelmúltbeli műtét (beleértve a fogműtétet is) - a következő 7 napra tervezett műtét (beleértve a fogműtétet is)
- - ha az elmúlt 7 napban vérrög volt az agyi artériában (ischaemiás stroke)
- ha vese- vagy májbetegsége van
- ha valaha allergiája vagy reakciója volt a betegségének kezelésére használt bármely gyógyszerre
A Plavix szedése alatt:
- Tájékoztatnia kell orvosát, ha műtétre van szüksége (beleértve a fogászati műtétet is)
- Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha olyan egészségi állapota alakul ki (más néven trombotikus thrombocytopeniás purpura vagy PTT), amely lázat és bőr alatti zúzódásokat tartalmaz, amelyek vörös pöttyökként jelennek meg, megmagyarázhatatlan extrém fáradtsággal, zavartsággal vagy a bőr sárgulásával. vagy a szem (sárgaság) (lásd 4. pont „Lehetséges mellékhatások”)
- Ha megvágja magát vagy megsérül, a szokásosnál tovább tarthat, amíg a vérzés megáll. Ennek oka a gyógyszer hatása, mivel megakadályozza a vérrögök képződését. Kisebb vágások és sérülések esetén, mint például a saját vágása vagy borotválkozás, ez általában nem jelent problémát. Ha azonban aggódik a vérzése miatt, azonnal forduljon orvosához (lásd 4. pont „Lehetséges mellékhatások”).
- Orvosa vérvizsgálatokat rendelhet el
Gyermekek és serdülők
Ne adja ezt a gyógyszert gyermekeknek, mivel nem hatékony.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják a Plavix hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is.
Egyes gyógyszerek befolyásolhatják a Plavix alkalmazását vagy fordítva.
Pontosan tájékoztatnia kell kezelőorvosát, ha az alábbiakat szedi:
- orális antikoagulánsok, a véralvadást csökkentő gyógyszerek,
- nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer, amelyet általában izom- vagy ízületi fájdalmas és / vagy gyulladásos állapotok kezelésére használnak,
- heparin vagy bármely más injekciós gyógyszer, amelyet a véralvadás csökkentésére használnak,
- omeprazol, ezomeprazol vagy cimetidin, gyomorproblémák kezelésére használt gyógyszerek,
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin vagy kloramfenikol - gyógyszerek, amelyeket bakteriális vagy gombás fertőzések kezelésére használnak,
- karbamazepin vagy oxkarbazepin, az epilepszia bizonyos formáinak kezelésére használt gyógyszerek,
- tiklopidin, egyéb vérlemezke -gátló szerek,
- szelektív szerotonin -visszavétel -gátló (beleértve, de nem kizárólagosan a fluoxetint vagy a fluvoxamint), általában depresszió kezelésére használt gyógyszerek,
- moklobemid, a depresszió kezelésére használt gyógyszer.
Ha súlyos mellkasi fájdalma volt (instabil angina vagy szívroham), akkor valószínűleg Plavix -ot írtak fel acetilszalicilsavval kombinálva, amely anyag számos fájdalomcsillapító és lázcsillapító gyógyszer. Az acetilszalicilsav (24 órán belül legfeljebb 1000 mg) alkalmanként történő alkalmazása általában nem okozhat problémákat, de az egyéb körülmények között történő hosszan tartó alkalmazást meg kell beszélni orvosával.
A Plavix egyidejű bevétele étellel és itallal
A Plavix étellel vagy anélkül is bevehető.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Terhesség alatt nem ajánlatos ezt a gyógyszert szedni.
Ha terhes vagy gyanítja, hogy terhes, közölje orvosával vagy gyógyszerészével a Plavix szedése előtt. Ha a Plavix szedése alatt teherbe esik, azonnal forduljon orvosához, mivel terhesség alatt nem ajánlott a Plavix szedése.
A gyógyszer szedése alatt nem szabad szoptatnia. Ha szoptat, vagy szoptatni tervez, a gyógyszer szedése előtt konzultáljon orvosával.
Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, kérjen tanácsot orvosától vagy gyógyszerészétől.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Plavix valószínűleg nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A Plavix laktózt tartalmaz
Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra (pl. Laktóz) érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.
A Plavix hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz
Ez gyomorpanaszokat vagy hasmenést okozhat.
Adagolás, az alkalmazás módja és ideje A Plavix alkalmazása: Adagolás
Ezt a gyógyszert mindig az orvos vagy a gyógyszerész által elmondottaknak megfelelően szedje.
Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha súlyos mellkasi fájdalma volt (instabil angina vagy szívroham), kezelőorvosa a kezelés kezdetén egyszer 300 mg Plavix -ot (1 db 300 mg -os tabletta vagy 4 db 75 mg -os tabletta) adhat Önnek. Ezt követően az ajánlott adag egy 75 mg -os Plavix tabletta naponta, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül, minden nap ugyanabban az időben.
A Plavix -ot addig kell szedni, amíg az orvos szükségesnek tartja.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Plavixot vett be?
Ha az előírtnál több Plavix -ot vett be
Forduljon orvosához vagy a legközelebbi kórház sürgősségi osztályához a fokozott vérzés veszélye miatt.
Ha elfelejtette bevenni a Plavix -ot
Ha elfelejtett bevenni egy adagot, de a szokásos időpontját követő 12 órán belül eszébe jut, azonnal vegyen be egy tablettát, majd vegye be a következőt a szokásos időben.
Ha több mint 12 óra telt el, egyszerűen vegye be a szokásos adagot a szokásos időben. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására.
A 7, 14, 28 és 84 tablettát tartalmazó csomagok esetében a buborékcsomagoláson található naptár segítségével ellenőrizheti az utolsó Plavix tabletta bevételének napját.
Ha idő előtt abbahagyja a Plavix szedését
Ne hagyja abba a kezelést, hacsak orvosa ezt nem mondja. Mielőtt abbahagyja, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Mellékhatások Melyek a Plavix mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
Azonnal forduljon orvosához, ha:
- láz, fertőzés jelei vagy súlyos gyengeség. Ezek a hatások egyes vérsejtek ritka csökkenésének köszönhetők
- májproblémák jelei, mint például a bőr és / vagy a szemek sárgulása (sárgaság), vérzéssel vagy anélkül, amely a bőr alatt piros pontként jelenik meg, és / vagy zavartság (lásd 2. pont "Figyelmeztetések és óvintézkedések")
- duzzanat a szájban vagy bőrbetegségek, például kiütés, viszketés, hólyagosodás a bőrön. Ezek allergiás reakció jelei lehetnek.
A Plavix alkalmazása során jelentett leggyakoribb mellékhatás a vérzés. A vérzés megnyilvánulhat gyomor- vagy bélvérzésként, véraláfutásként, véraláfutásként (szokatlan vérzés vagy véraláfutás a bőr alatt), orrvérzésként, vérként a vizeletben.
Ha a Plavix szedése alatt hosszan tartó vérzést tapasztal
Ha megvágja magát vagy megsérül, a szokásosnál tovább tarthat, amíg a vérzés megáll. Ennek oka a gyógyszer hatása, mivel megakadályozza a vérrögök képződését. Kisebb vágások és sérülések esetén, mint például a saját vágása vagy borotválkozás, ez általában nem jelent problémát. Ha azonban aggódik a vérzése miatt, azonnal forduljon orvosához (lásd 2. pont „Figyelmeztetések és óvintézkedések”).
Egyéb mellékhatások:
Gyakori mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
Hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar vagy gyomorégés.
Nem gyakori mellékhatások (100 betegből legfeljebb 1 beteget érinthet):
Fejfájás, gyomorfekély, hányás, hányinger, székrekedés, túlzott gázképződés a gyomorban vagy a belekben, kiütés, viszketés, szédülés, bizsergés és zsibbadás.
Ritka mellékhatások (1000 betegből legfeljebb 1 beteget érinthet):
Szédülés.
Nagyon ritka mellékhatások (10 000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet):
Sárgaság súlyos hasi fájdalom hátfájással vagy anélkül; láz, légzési nehézség, néha köhögéssel együtt; általános allergiás reakciók (például széles körű hőérzés hirtelen általános rossz közérzettel, ájulásig); duzzanat a szájban; hólyagok a bőrön; bőr allergia; fájdalom a szájban (stomatitis); a vérnyomás csökkenése; zavar; hallucinációk; ízületi fájdalom; izomfájdalom; ízváltozások.
Ezenkívül orvosa változásokat észlelt a vér- és vizeletvizsgálatokban.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik.
A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszer segítségével. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A dobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
Olvassa el a külső csomagoláson feltüntetett tárolási feltételeket. Ha a Plavix PVC / PVDC / alumínium buborékcsomagolásban kerül forgalomba, tárolja 30 ° C alatt. Ha a Plavix alumínium / alumínium buborékcsomagolásban kerül forgalomba, a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
Ne használja ezt a gyógyszert, ha látható romlási jeleket észlel.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Összetétel és gyógyszerforma
Mit tartalmaz a Plavix?
A készítmény hatóanyaga a klopidogrél. Minden tabletta 75 mg klopidogrélt tartalmaz (hidrogén -szulfát formájában).
- Egyéb összetevők (lásd a 2. pontot „A Plavix laktózt tartalmaz” és a „Plavix hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz”):
- Tablettamag: mannit (E421), hidrogénezett ricinusolaj, mikrokristályos cellulóz, makrogol 6000 és alacsony szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz,
- Tablettabevonat: laktóz -monohidrát (tejcukor), hipromellóz (E464), triacetin (E1518), vörös vas -oxid (E 172), titán -dioxid (E 171)
- Polírozószer: karnauba viasz.
Milyen a Plavix külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
A Plavix 75 mg filmtabletta kerek, mindkét oldalán domború, rózsaszín színű, egyik oldalán "75" szám, másik oldalon "1171" mélynyomással.
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 és 100 tabletta PVC / PVDC / alumínium buborékcsomagolásban vagy alumínium / alumínium buborékcsomagolásban,
- 50x1 tabletta PVC / PVDC / alumínium buborékcsomagolásban vagy egyadagos alumínium perforált buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
PLAVIX 75 MG TABLETTA FÓLIÁVAL BEVONATT
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 75 mg klopidogrélt tartalmaz (hidrogén-szulfát formájában).
Ismert hatású segédanyagok:
Minden filmtabletta 3 mg laktózt és 3,3 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán "75", a másik oldalon "1171" gravírozással.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
Az aterotrombotikus események megelőzése
A Clopidogrel -t a következők jelzik:
• Miokardiális infarktusban szenvedő felnőtt betegek (néhány naptól 35 napig), ischaemiás stroke (7 naptól 6 hónapig) vagy bizonyított perifériás artériás betegség
• Akut koronária szindrómában szenvedő felnőtt betegek:
- akut koszorúér -szindróma, ST szegmens emelkedése nélkül (instabil angina vagy Q -hullámok nélküli szívinfarktus), beleértve azokat a betegeket is, akiknél perkután koszorúér -beavatkozás után stentelhelyezésre kerül sor, acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva.
- akut koszorúér -szindróma ST szegmens emelkedéssel összefüggésben ASA -val a trombolitikus kezelésre jelentkező gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél.
Az aterotrombotikus és thromboemboliás események megelőzése pitvarfibrillációban
A klopidogrél ASA -val kombinálva az aterotrombotikus és tromboembóliás események, köztük a stroke megelőzésére javallott olyan pitvarfibrillációjú felnőtt betegeknél, akiknek legalább egy kockázati tényezőjük van az érrendszeri eseményekhez, és nem alkalmasak K -vitamin -antagonistákkal való kezelésre. alacsony a vérzés kockázata.
További információkért lásd az 5.1 pontot.
04.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
• Felnőttek és idős lakosság
A klopidogrélt napi egyszeri 75 mg -os adagban adják be.
Akut koszorúér -szindrómában szenvedő betegeknél:
- akut koszorúér -szindróma ST szegmens emelkedése nélkül (instabil angina vagy miokardiális infarktus Q hullámok nélkül): A klopidogrél -kezelést egyszeri 300 mg -os telítő adaggal kell kezdeni, majd naponta egyszer 75 mg -mal kell folytatni (75 mg acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva) -325 mg naponta). Mivel a magasabb ASA -dózisok összefüggésben vannak a magasabb vérzési kockázattal, ajánlott, hogy az ASA -dózis ne haladja meg a 100 mg -ot. A kezelés optimális időtartamát hivatalosan nem állapították meg. A klinikai vizsgálatok adatai 12 hónapig támogatják a használatot, és a maximális előny 3 hónap múlva volt látható (lásd 5.1 pont).
- ST szegmens emelkedett akut miokardiális infarktus: a klopidogrélt egyszeri 75 mg -os adagban kell beadni, kezdve 300 mg -os telítő dózissal ASA -val kombinálva, trombolitikumokkal együtt vagy anélkül. 75 év feletti betegeknél a klopidogrélt telítő adag nélkül kell elkezdeni. A kombinált terápiát a tünetek megjelenése után a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrél és ASA négy héten túli kombinációjának előnyeit ebben a környezetben nem vizsgálták (lásd 5.1 pont).
Pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a klopidogrél egyszeri 75 mg -os adagban adható be. Az ASA-kezelést (napi 75-100 mg) el kell kezdeni és folytatni kell klopidogréllel kombinálva (lásd 5.1 pont).
Ha kihagyott egy adagot:
- a tervezett bevételtől számított 12 órán belül: a beteg azonnal vegye be az adagot, és a következő adagot a szokásos időben vegye be.
- ha több mint 12 óra telt el: a beteg a szokásos időben vegye be a következő adagot, és ne vegyen be kétszeres adagot.
• Gyermekpopuláció
A klopidogrél nem alkalmazható gyermekeknél a hatékonyság miatt. (lásd 5.1 pont)
• Veseelégtelenség
Veseelégtelenségben szenvedő betegek terápiás tapasztalatai korlátozottak (lásd 4.4 pont).
• Májelégtelenség
A terápiás tapasztalat mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél vérzéses diatézis áll fenn, korlátozott (lásd 4.4 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazás.
A tabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
04.3 Ellenjavallatok
• Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 2. vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
• Súlyos májelégtelenség.
• Patológiás vérzés folyamatban, mint pl. peptikus fekély vagy koponyaűri vérzés jelenlétében.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Vérzés és hematológiai patológiák
A vérzés és a hematológiai mellékhatások kockázata miatt azonnal mérlegelni kell a teljes vérkép és / vagy egyéb megfelelő vizsgálatok elvégzését, amikor a kezelés során vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont). óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll a fokozott vérzés kockázata trauma, műtét vagy más kóros állapot után, valamint ASA-val, heparinnal, glikoprotein inhibitorokkal kezelt betegeknél. IIb / IIIa vagy nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) -2 inhibitorok vagy szelektív szerotonin -újrafelvétel -gátlók (SSRI -k). A betegeket gondosan figyelemmel kell kísérni a vérzés jeleire, beleértve az okkult vérzést is, különösen a kezelés első heteiben és / vagy szívműtétek után invazív vagy sebészeti beavatkozások. A klopidogrél és az orális antikoagulánsok együttes alkalmazása nem javasolt, mivel ez fokozott vérzési intenzitást eredményezhet (lásd 4.5 pont).
Ha a beteget elektív műtéten kell átesni, amelynél átmenetileg nem tanácsos a vérlemezke -gátló aktivitás, a klopidogrél alkalmazását 7 nappal a műtét előtt fel kell függeszteni. Műtét előtt és új műtét előtt. Gyógyszeres kezelés A betegeknek tájékoztatniuk kell orvosukat és fogorvosukat, hogy klopidogrél kezelés alatt áll. A klopidogrél meghosszabbítja a vérzési időt, és óvatosan kell alkalmazni vérzésre hajlamos elváltozásokban (különösen gasztrointesztinális és intraokuláris) szenvedő betegeknél.
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a klopidogrél (önmagában vagy ASA -val kombinálva) alkalmazása meghosszabbíthatja a vérzést, és tájékoztatnia kell orvosát az esetlegesen fellépő rendellenes vérzésekről (lokalizációról vagy időtartamról).
Trombotikus thrombocytopeniás purpura (PTT)
A trombózisos thrombocytopeniás purpuráról (TTP) nagyon ritkán számoltak be a klopidogrél alkalmazását követően, néha rövid expozíció után. Ezt a trombocitopénia és a mikroangiopátiás hemolitikus anaemia jellemzi, idegrendszeri problémákkal, veseelégtelenséggel vagy lázával együtt.
A TTP potenciálisan halálos állapot, amely azonnali kezelést igényel, beleértve a plazmaferézist.
Szerzett hemofília
A clopidogrel alkalmazását követően szerzett hemofíliáról számoltak be. Elszigetelt aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT) megnyúlás esetén folyamatos vérzéssel vagy anélkül, mérlegelni kell a szerzett hemofíliát. Azokat a betegeket, akiknek megerősített diagnózisa van a megszerzett hemofíliáról, orvosoknak kell kezelniük és kezelniük. A klopidogrél kezelést abba kell hagyni.
Legutóbbi ischaemiás stroke
Az adatok hiánya miatt a klopidogrél nem ajánlott az akut ischaemiás stroke utáni első 7 napban.
Citokróm P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Ha a klopidogrélt az ajánlott adagban adják be a CYP2C19 gyenge metabolizáló betegeknél, a klopidogrél aktív metabolitjának képződése csökken, és a vérlemezkék működésére gyakorolt hatás csekély. A beteg CYP2C19 genotípusának azonosítására tesztek állnak rendelkezésre.
Mivel a klopidogrélt a CYP2C19 részben átalakítja aktív metabolitjává, az ezen enzim aktivitását gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrél aktív metabolitjának farmakológiai szintjének csökkenéséhez vezet. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan. Elővigyázatosságból az erős vagy mérsékelt CYP2C19 inhibitorok egyidejű alkalmazását nem kell alkalmazni (a CYP2C19 inhibitorok listáját lásd a 4.5 pontban; lásd még az 5.2 pontot).
Keresztreakciók a tienopiridinek között
A betegeket ki kell vizsgálni a tienopiridinekkel (például klopidogrél, tiklopidin, prasugrel) szembeni túlérzékenység klinikai előzményeire vonatkozóan, mivel a tienopiridinek között keresztreakciót jelentettek (lásd 4.8 „Nemkívánatos hatások”). A tienopiridinek mérsékelt vagy súlyos allergiás reakciókat, például kiütést, angioödémát vagy hematológiai keresztreakciókat, például trombocitopéniát és neutropeniát okozhatnak. Azok a betegek, akik korábban allergiás és / vagy hematológiai reakciókat tapasztaltak egy tienopiridinnel szemben, fokozott kockázatot jelenthetnek, ha ugyanazt vagy más reakciót okoznak egy másik tienopiridinnel szemben. Javasolt a túlérzékenység jeleinek megfigyelése olyan betegeknél, akik ismert allergiásak a tienopiridinekre.
Veseelégtelenség
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a klopidogrél terápiás tapasztalata korlátozott, ezért ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni a klopidogrélt (lásd 4.2 pont).
Májelégtelenség
A klopidogrél terápiás tapasztalatai korlátozottak azoknál a mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél vérzési diatezis alakulhat ki, ezért ezeknél a betegeknél a klopidogrélt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).
Segédanyagok
A Plavix laktózt tartalmaz. Azok a betegek, akik ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvednek, nem szedhetik a gyógyszert.
Ez a gyógyszer hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, ami gyomorpanaszokat és hasmenést okozhat.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Orális antikoagulánsok: a klopidogrél és az orális antikoagulánsok együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel ez fokozott vérzési intenzitást eredményezhet (lásd 4.4 pont). Bár a 75 mg / nap klopidogrél beadása nem változtatta meg az S-warfarin farmakokinetikáját vagy a nemzetközi normalizált arányt (INR) azoknál a betegeknél, akik hosszú ideig warfarint kaptak, a klopidogrél és a warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzés kockázatát. a hemosztázisra gyakorolt független hatások.
Glikoprotein IIb / IIIa inhibitorok: A klopidogrélt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik egyidejűleg glikoprotein IIb / IIIa inhibitorokat kapnak (lásd 4.4 pont).
Acetilszalicilsav (ASA) : Az ASA nem módosítja az ADP által kiváltott vérlemezke-aggregáció klopidogrél által közvetített gátlását; a klopidogrél azonban fokozza az ASA hatását a kollagén által kiváltott vérlemezke-aggregációra. Azonban a napi kétszeri 500 mg ASA egyidejű alkalmazása nem hosszabbította meg jelentősen a klopidogrél által kiváltott vérzési időt. Farmakodinámiás kölcsönhatás lehetséges a klopidogrél és az acetilszalicilsav között, fokozott vérzésveszéllyel, ezért az egyidejű alkalmazást óvatosan kell elvégezni (lásd 4.4 pont). A klopidogrélt és az ASA -t azonban együtt adták legfeljebb 1 évig (lásd 5.1 pont).
Heparin: Egy egészséges alanyokon végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrél beadását követően nem volt szükség a heparin adagjának módosítására, és a heparin koagulációra gyakorolt hatása sem változott. A heparin egyidejű alkalmazása nem volt hatással a klopidogrél által kiváltott vérlemezke-aggregáció gátlására. Farmakodinámiás kölcsönhatás lehetséges a klopidogrél és a heparin között, fokozott vérzésveszéllyel, ezért az egyidejű alkalmazást óvatosan kell elvégezni (lásd 4.4 pont).
Trombolitikumok: a klopidogrél, a fibrin vagy a nem fibrin-specifikus trombolitikus gyógyszerek és a heparin egyidejű alkalmazásának biztonságosságát akut miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél vizsgálták.
A klinikailag szignifikáns vérzések gyakorisága hasonló volt ahhoz, amit trombolitikus szereket és heparint ASA -val együtt adtak (lásd 4.8 pont).
NSAID -ok: egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrél és a naproxen egyidejű alkalmazása fokozott okkult gasztrointesztinális vérzést eredményezett.
A más NSAID -okkal folytatott interakciós vizsgálatok hiánya miatt azonban jelenleg nem világos, hogy minden NSAID esetében fennáll -e fokozott gasztrointesztinális vérzés kockázata. Következésképpen óvatosan kell együtt adni a nem szteroid gyulladáscsökkentőket, beleértve a COX-2 inhibitorokat és a klopidogrélt (lásd 4.4 pont).
Szelektív szerotonin -visszavétel gátlók (SSRI -k): Mivel az SSRI-k befolyásolják a vérlemezkék aktiválódását és növelik a vérzés kockázatát, óvatosan kell együtt adni az SSRI-ket klopidogréllel.
Egyéb egyidejű terápiák:
Mivel a klopidogrélt a CYP2C19 részben átalakítja aktív metabolitjává, ezen enzim aktivitását gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrél aktív metabolitjának farmakológiai szintjének csökkenéséhez vezet. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan. Elővigyázatosságból az erős vagy mérsékelt CYP2C19 inhibitorok egyidejű alkalmazását nem kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A CYP2C19 -et gátló gyógyszerek közé tartoznak az omeprazol és az ezomeprazol, a fluvoxamin, a fluoxetin, a moklobemid, a vorikonazol, a flukonazol, a tiklopidin, a ciprofloxacin, a cimetidin, a karbamazepin, az oxikarbazepin és a kloramfenikol.
Protonpumpa -gátlók (PPI)
Az omeprazol egyszeri 80 mg / nap dózisa és a klopidogrél egyidejűleg és 12 órás eltéréssel történő alkalmazása 45% -kal (telítő dózis) és 40% -kal (fenntartó dózis) csökkentette az aktív metabolit expozícióját. A csökkenés csökkentéssel járt a vérlemezkék aggregációjának gátlása 39% -kal (telítő dózis) és 21% -kal (fenntartó dózis). hasonló kölcsönhatás.
Ennek a farmakokinetikai (PK) / farmakodinámiás (PD) kölcsönhatásnak a súlyos kardiovaszkuláris események tekintetében ellentmondásos adatokat közöltek mind a klinikai, mind a megfigyelési vizsgálatok során. Óvintézkedésként az omeprazol és az ezomeprazol együttes alkalmazását nem kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
A pantoprazol és a lanzoprazol esetében a metabolit expozíció kevésbé jelentős csökkenését figyelték meg.
Az aktív metabolit plazmakoncentrációja 20% -kal (telítő dózis) és 14% -kal (fenntartó dózis) csökkent a napi egyszeri 80 mg pantoprazol -kezelés során. Ez összefüggésben állt a vérlemezke -aggregáció átlagos gátlásának 15% -os, illetve 11% -os csökkenésével. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a klopidogrél pantoprazollal együtt adható.
Nincs bizonyíték arra, hogy a gyomor savasságát csökkentő egyéb gyógyszerek, például a H2 -blokkolók (kivéve a cimetidint, amely CYP2C19 -gátló) vagy az antacidok befolyásolják a klopidogrél trombocita -gátló hatását.
Egyéb gyógyszerek:
Számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogréllel és más egyidejű terápiákkal a lehetséges farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálata céljából.
Nem észleltek releváns farmakodinámiás kölcsönhatásokat, amikor a klopidogrélt atenolollal vagy nifedipinnel önmagában vagy kombinációban alkalmazták. Továbbá a klopidogrél farmakodinámiás aktivitását nem befolyásolta jelentősen a fenobarbitál vagy az ösztrogén egyidejű alkalmazása.
A digoxin és a teofillin farmakokinetikáját nem befolyásolta a klopidogrél egyidejű alkalmazása. Az antacidok nem módosították a klopidogrél felszívódását.
A CAPRIE vizsgálat adatai azt mutatják, hogy a CYP2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan alkalmazható a klopidogréllel együtt.
A specifikus gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó fent ismertetett információkon túlmenően nem végeztek interakciós vizsgálatokat a klopidogréllel és néhány, aterotrombotikus betegségben szenvedő betegeknél általában alkalmazott gyógyszerrel. A klopidogréllel végzett klinikai vizsgálatokba bevont betegek azonban számos egyidejű terápiát kaptak, beleértve a diuretikumokat, a béta -blokkolókat, az ACE -gátlókat, a kalciumcsatorna -blokkolókat, a koleszterinszint -csökkentő szereket, a koszorúér -értágítókat, a cukorbetegség elleni szereket (beleértve az inzulint is), az epilepszia elleni szereket és a glikoprotein IIb / IIIa antagonistákat. klinikailag jelentős negatív kölcsönhatások bizonyítéka.
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Mivel nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a klopidogrél terhesség alatti expozíciójáról, elővigyázatosságból nem célszerű a klopidogrélt terhesség alatt alkalmazni.
Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásokra a terhesség, az embrionális / magzati fejlődés, a szülés vagy a születés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont).
Etetési idő
Nem ismert, hogy a klopidogrél kiválasztódik -e az anyatejbe. Állatkísérletek kimutatták, hogy a klopidogrél kiválasztódik az anyatejbe. Elővigyázatosságból a Plavix -kezelés alatt nem szabad folytatni a szoptatást.
Termékenység
Állatkísérletekben a klopidogrél nem mutatott károsodott termékenységet.
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A klopidogrél nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
04.8 Nemkívánatos hatások
A biztonsági profil összefoglalása
A klopidogrél biztonságosságát több mint 44 000 olyan betegnél értékelték, akik részt vettek a klinikai vizsgálatokban, köztük több mint 12 000 egy évnél hosszabb ideig kezelt betegnél. A CAPRIE vizsgálatban a 75 mg / nap dózisú klopidogrél összességében a betegek életkorától, nemétől és fajtájától függetlenül összehasonlítható volt a napi 325 mg ASA -val. Klinikailag releváns mellékhatások a CAPRIE, CURE, CLARITY tanulmányok, COMMIT és ACTIVE-A az alábbiakban kerülnek tárgyalásra.
A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett spontán jelentettek mellékhatásokat.
A vérzés a leggyakrabban jelentett reakció mind a klinikai vizsgálatokban, mind a forgalomba hozatalt követően, ahol főként a kezelés első hónapjában számoltak be.
A CAPRIE vizsgálatban mind a klopidogrél, mind az ASA-val kezelt betegeknél a vérzés általános előfordulási gyakorisága 9,3%volt. A súlyos esetek incidenciája hasonló volt a klopidogrél és az ASA esetében.
A CURE vizsgálatban a koszorúér -bypass -átültetést követő 7 napban nem volt túlzottan súlyos vérzés a clopidogrel plus ASA -val azoknál a betegeknél, akik a műtét előtt több mint 5 nappal abbahagyták a kezelést. A bypass műtétet megelőző 5 napon belül 9,6% a klopidogrél plusz ASA esetében és 6,3% a placebo és ASA esetében.
A CLARITY vizsgálatban a vérzés összességében növekedett a klopidogrél plusz ASA csoportban, összehasonlítva a placebo plusz ASA csoporttal. A súlyos vérzések gyakorisága hasonló volt a csoportok között, ez az eredmény konzisztens volt a betegek alcsoportjaiban, amelyeket a kiindulási jellemzők és a fibrinolitikus vagy heparinterápia típusa határozott meg.
A COMMIT vizsgálatban a nem agyi nagy vérzés vagy agyvérzés általános aránya alacsony és hasonló volt a két csoportban.
Az ACTIVE-A vizsgálatban a súlyos vérzések általános aránya magasabb volt a klopidogrél + ASA csoportban, mint a placebo + ASA csoportban (6,7% vs 4,3%). A súlyos vérzések főként extrakraniális eredetűek voltak mindkét csoportban (5,3% a klopidogrél + ASA csoportban; 3,5% a placebo + ASA csoportban), többnyire a gyomor -bél traktusban (3,5% vs 1,8%). A klopidogrél + ASA csoportban túlzott koponyaűri vérzést figyeltek meg a placebo + ASA csoporthoz képest (1,4% vs 0,8%). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a halálos vérzések arányában (1,1% a klopidogrél + ASA csoportban és 0,7% a placebo + ASA csoportban) és a vérzéses stroke (0,8%, illetve 0,6%) között.
A mellékhatások táblázata
A klinikai vizsgálatok során megfigyelt vagy spontán jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Gyakoriságukat a következő konvenciókkal határozzák meg: gyakori (≥ 1/100,
* A "nem ismert" gyakorisággal kapcsolatos információk a klopidogrélről.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
Fontos a gyógyszer engedélyezését követően jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése. Lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Kérjük az egészségügyi szakembereket, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a nemzeti jelentési rendszeren keresztül. "V. melléklet .
04.9 Túladagolás
A klopidogrél túladagolása meghosszabbíthatja a vérzési időt és ennek következtében vérzési szövődményeket okozhat. Ha vérzést észlel, meg kell fontolni a megfelelő terápiát.
A klopidogrél farmakológiai aktivitásának nincs ismert ellenszere. Ha a meghosszabbított vérzési idő gyors korrekciójára van szükség, a vérlemezkék transzfúziója megfordíthatja a klopidogrél hatásait.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vérlemezke -gátló szerek, kivéve a heparint.
ATC kód: B01AC / 04.
A cselekvés mechanizmusa
A klopidogrél prodrug, egyik metabolitja a vérlemezke -aggregáció gátlója.
A klopidogrélt a CYP450 enzimek által kell metabolizálni, hogy létrejöjjön a vérlemezkék aggregációját gátló aktív metabolit.
A klopidogrél aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a vérlemezke P2Y12 receptorához, következésképpen gátolja a GPIIb-IIIa glikoproteinkomplex ADP által közvetített aktivációját, és ezáltal gátolja a vérlemezke-aggregációt.
Az irreverzibilis kötődés miatt a klopidogrélnek kitett vérlemezkéket életük végéig (kb. 7-10 nap) érintik, és a vérlemezkék normális működésének helyreállítása a vérlemezkék forgalmától függ. Az ADP -n kívül más agonisták által kiváltott vérlemezke -aggregációt is gátolja azáltal, hogy gátolja a vérlemezke -aktiváció amplifikációját a felszabadult ADP miatt.
Mivel az aktív metabolitot a CYP450 enzimek termelik, amelyek közül néhány polimorf vagy más gyógyszerek gátolják, nem minden betegnél lesz megfelelő vérlemezke -gátlás.
Farmakodinámiás tulajdonságok
A napi 75 mg-os ismételt adagok az első naptól kezdve jelentősen gátolták az ADP által kiváltott vérlemezke-aggregációt; a gátlás fokozatosan nőtt, hogy stabilizálódjon a harmadik és a hetedik nap között. Ebben az egyensúlyi állapotban a napi 75 mg-os dózissal megfigyelt átlagos gátlási szint 40-60%között mozgott. A vérlemezkék aggregációja és a vérzési idő fokozatosan visszatért a kiindulási értékre, általában a kezelés abbahagyását követő 5 napon belül.
Klinikai hatékonyság és biztonság
A klopidogrél biztonságosságát és hatékonyságát 5 kettős-vak vizsgálatban értékelték, több mint 88 000 beteg bevonásával: a CAPRIE vizsgálatban, amely a klopidogrélt és az ASA-t hasonlította össze, valamint a CURE, CLARITY, COMMIT és az ACTIVE-A összehasonlító vizsgálatokat. Klopidogrél és placebo között ASA -val és más standard terápiákkal kombinálva.
Legutóbbi miokardiális infarktus (MI), közelmúltbeli stroke vagy dokumentált perifériás artériás betegség
A CAPRIE vizsgálatban 19 185, a közelmúltban miokardiális infarktusban megnyilvánuló aterotrombózisos beteg vett részt (
A klopidogrél jelentősen csökkentette az új ischaemiás események (a miokardiális infarktus, az iszkémiás stroke és az érrendszeri halál együttes "végpontja") előfordulását az ASA -hoz képest. Az elemzés kezelésére 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrél csoportban és 1020 eseményt ASA -val, (relatív kockázatcsökkenés (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2–16,4]; p = 0,045), ami minden 2 000 év alatt kezelt 1000 beteg esetében 10 további betegnek felel meg [CI: 0–20] megakadályozzák az új ischaemiás eseményeket. Az összhalandóság elemzése másodlagos végpontként nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrél (5,8%) és az ASA (6,0%) között.
A minősített patológia (miokardiális infarktus, iszkémiás stroke és perifériás artériás betegség) alcsoport -elemzésében a haszon következetesebbnek bizonyult (statisztikai szignifikanciát ért el p = 0,003 -nál) azoknál a betegeknél, akiket perifériás artériás betegségre írtak fel (különösen azoknál, akiknél miokardiális infarktus) (RRR = 23,7%; CI: 8,9–36,2) és kevésbé konzisztens (nem különbözik jelentősen az ASA -tól) stroke -os betegeknél (RRR = 7,3%; CI: –5,7 és 18,7 [p = 0,258]). a vizsgálatba kizárólag a közelmúltbeli miokardiális infarktus alapján vettek részt, a klopidogrél számszerűen alacsonyabb volt, de statisztikailag nem különbözött az ASA -tól (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5–11,7 [p = 0,639]) Ezen kívül egy alcsoport -elemzés életkor szerint azt jelezte, hogy a klopidogrél előnyei 75 év feletti betegeknél kisebbek, mint a ≤75 éves betegeknél.
Mivel a CAPRIE tanulmányt nem az egyes alcsoportok hatékonyságának értékelésére tervezték, nem világos, hogy a különböző minősítési feltételek relatív kockázatcsökkentésében mutatkozó különbségek valósak vagy véletlenek.
Akut koszorúér -szindróma
A CURE vizsgálatot 12 562, ST szegmensemelkedés nélküli akut koszorúér -szindrómában (instabil angina vagy Q -hullámok nélküli szívinfarktus) szenvedő betegben végezték, akiknél a legutóbbi mellkasi fájdalom epizód vagy az iszkémiával összhangban lévő tünetek jelentkeztek a 24 órában. A betegeknek vagy EKG -változásokat kellett elvégezniük, amelyek összhangban vannak az új iszkémiával, vagy a kardiális enzimek vagy a troponin I vagy T szintjének megemelkedését, legalább kétszer az ULN -t. A betegeket randomizálták klopidogrél kezelésre (300 mg telítő adag 75 mg / nap, N = 6259) vagy placebót (N = 6303), mindkettőt ASA-val (75-325 mg naponta egyszer) és más standard terápiákkal kombinálva A betegeket legfeljebb egy évig kezelték. A CURE vizsgálatban 823 beteget (6,6%) kaptak egyidejűleg GPIIb / IIIa receptor antagonisták terápiája. Heparint a betegek több mint 90% -ánál adtak be, és a A klopidogrél és a placebo közötti ütést nem befolyásolta szignifikánsan az egyidejű heparin -kezelés.
Az elsődleges végpontot (kardiovaszkuláris halál, szívinfarktus vagy stroke) tapasztaló betegek száma 582 (9,3%) volt a klopidogrél csoportban és 719 (11,4%) a placebo csoportban. 20%-os relatív kockázatcsökkenéssel (95%) CI 10-28%; p = 0,00009) a klopidogrél csoport esetében (17% -os relatív kockázatcsökkenés, ha a betegeket konzervatív kezelésben részesítették, 29%, ha perkután transzluminális koszorúér -plasztikát (PTCA) végeztek stenttel vagy anélkül, és 10% -ot koszorúér bypass -on grafting (CABG) Az új kardiovaszkuláris eseményeket (elsődleges végpont) 22% -kal (CI: 8,6–33,4), 32% -kal (CI: 12,8–46,4), 4% -kal (CI: -26,9–26,7) csökkentették. 6% (CI: -33,5-34,3) és 14% (CI: -31,6-44,2) a 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 és 9-12 hónapos vizsgálati intervallumokban. Ezért a 3 hónapos kezelés mellett az os a klopidogrél + ASA csoportban alkalmazott adag nem nőtt tovább, míg a vérzés kockázata fennmaradt (lásd 4.4 pont).
A klopidogrél CURE -ban történő alkalmazása összefüggésben állt a trombolitikus kezelés (RRR = 43,3%; CI: 24,3% - 57,5%) és a GPIIb / IIIa inhibitorok (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3) szükségességének csökkenésével. %).
Az elsődleges végpontot (kardiovaszkuláris halál, szívinfarktus, stroke vagy refrakter ischaemia) tapasztaló betegek száma 1035 (16,5%) volt a klopidogrél csoportban és 1187 (18,8%) a placebo csoportban, a relatív kockázat csökkenése 14 % (95% CI 6% és 21% között, p = 0,0005) a klopidogrél csoportban. Ezt az előnyt elsősorban a "miokardiális infarktus előfordulásának" statisztikailag szignifikáns csökkenése határozta meg [287 (4,6%) a klopidogrél csoportban és 363 ( 5,8%) a placebo csoportban].
A különböző jellemzőkkel rendelkező populációkban (pl. Instabil angina vagy Q -hullámok nélküli szívinfarktus, alacsony vagy magas kockázati szintek, cukorbetegség, revaszkularizáció szükségessége, életkor, nem stb.) Kapott eredményekről megállapították, hogy összhangban vannak az „Elsődleges Különösen egy poszt-hoc elemzésben 2172 olyan beteg (a CURE vizsgálat teljes populációjának 17 % -a) esetében, akik stentelhelyezésen estek át (Stent-CURE), az adatok jelentős, 26,2 % -os RRR-t mutattak a klopidogrél javára a placebóhoz képest az elsődleges végpontra (kardiovaszkuláris halál, szívinfarktus, stroke), és jelentős, 23,9% -os RRR-re a második másodlagos végpontra (kardiovaszkuláris halál, miokardiális infarktus, stroke vagy ischaemia). Ezen túlmenően a A betegek alcsoportja nem tárt fel különösebb problémákat, ezért az alcsoport által kapott eredmények összhangban vannak az általános eredményekkel. a tanulmány ssivi.
A klopidogrél alkalmazásával megfigyelt előny független volt más akut és hosszú távú kardiovaszkuláris terápiák (például heparin / LMWH, glikoprotein IIb / IIIa antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta-blokkolók és ACE-gátlók) alkalmazásától. A klopidogrél hatásossága független az ASA dózisától (75-325 mg naponta egyszer).
Az akut ST-szegmens emelkedett MI-s betegeknél a klopidogrél biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, a CLARITY és a COMMIT értékelték.
A CLARITY vizsgálatba 3491 olyan beteget vontak be, akik az ST-szegmens emelkedett MI kezdetétől számított 12 órán belül jelentkeztek, és trombolitikus kezelésre voltak alkalmasak. A betegek klopidogrélt (300 mg telítő adag, majd 75 mg / nap) kaptak., N = 1752) vagy placebót (n = 1739), mindkettőt ASA-val (150-325 mg telítő dózis, majd 75-162 mg / nap), fibrinolitikus gyógyszert és szükség esetén heparint kombinálva 30 napig figyeltek meg. Az elsődleges végpont az alábbi események egyikének előfordulása: infarktushoz kapcsolódó artéria elzáródás, a kisülés előtti angiográfia során, vagy halál, vagy az MI kiújulása a koszorúér-angiográfia előtt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem végeztek koszorúér-angiográfiát, az elsődleges végpont a halál vagy az MI a 8. napon vagy a kórházi elbocsátáskor A betegek 19,7% -a nő és 29,2% -a beteg ≥ 65 éves személyek. Összességében a betegek 99,7% -a kapott fibrinolitikumokat (specifikus fibrin: 68,7%, nem specifikus fibrin: 31,1%), 89,5% heparint, 78,7% béta-blokkolót, 54,7%% ACE-gátlót és 63% sztatint.
Az elsődleges végpont előfordulási gyakorisága tizenöt százalék (15,0%) volt a klopidogrél csoportban és 21,7% a placebo csoportban, az abszolút 6,7% -os csökkenés és 36% -os kockázatcsökkenés mellett a klopidogrél javára (95%) CI: 24, 47%; szívrohamhoz kapcsolódó partériák. Ez az előny minden előre meghatározott alcsoportban következetes volt, beleértve az életkort és a nemet, a szívroham helyét és a fibrinolitikus alcsoportok típusát vagy a heparint.
A 2x2 faktoros tervezésű COMMIT vizsgálatba 45 852 beteget vontak be, akik a gyanított MI -tünetek megjelenésétől számított 24 órán belül jelentkeztek, támogatva az EKG -rendellenességeket (pl. A betegek klopidogrélt (75 mg / nap, n = 22,961) vagy placebót (n = 22,891) kaptak ASA-val (162 mg / nap) kombinációban 28 napon keresztül vagy a kórházi elbocsátásig. A populációban 27,8% nő, 58,4% ≥ 60 éves (26% ≥ 70 év) és 54,5% beteg kapott fibrinolitikumot.
A klopidogrél szignifikánsan 7% -kal (p = 0,029) csökkentette a bármilyen okból bekövetkező halál relatív kockázatát (p = 0,029), és az újbóli szívroham, stroke vagy halál kombinációjának relatív kockázatát 9% -kal (p = 0,002), abszolút csökkenéssel 0,5 %, illetve 0,9%. Ez az előny összhangban volt az életkorral, a nemmel és a fibrinolitikumok használatával, vagy más módon, és már az első 24 órában észlelték.
Pitvarfibrilláció
Az ACTIVE-W és az ACTIVE-A tanulmányok, amelyek külön tanulmányok az ACTIVE programon belül, pitvarfibrillációban (AF) szenvedő betegeket vontak be, akiknek legalább egy kockázati tényezőjük volt az érrendszeri eseményekre. A felvételi kritériumok alapján az orvosok olyan betegeket vontak be az ACTIVE-W vizsgálatba, akik alkalmasak voltak a K-vitamin antagonistákkal (AVK-k) (például warfarin) történő kezelésre. Az ACTIVE-A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik nem kaphattak AVK kezelést, mert nem tudták vagy nem akarták elvégezni a kezelést.
Az ACTIVE-W tanulmány kimutatta, hogy a K-vitamin antagonistákkal végzett véralvadásgátló kezelés hatékonyabb volt, mint a klopidogrél és az ASA.
Az ACTIVE-A (n = 7 554) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat, amelyben a 75 mg / nap + ASA (N = 3772) klopidogrélt és a placebót + ASA-t (N = 3782) hasonlítják össze. Az ASA ajánlott adagja 75 és 100 mg / nap között volt. A betegeket legfeljebb 5 évig kezelték.
Az ACTIVE programba randomizált betegek dokumentált AF -el rendelkeztek, pl. Állandó AF vagy legalább 2 szakaszos AF epizód, amelyek az elmúlt 6 hónapban fordultak elő, és rendelkezniük kellett az alábbi kockázati tényezők legalább egyikével:
• életkor ≥ 75 év vagy
• 55 és 74 év közötti kor e
- gyógyszeres kezelést igénylő diabetes mellitus o
- korábban dokumentált MI vagy dokumentált koszorúér -betegség;
• szisztémás hipertónia kezelése;
• korábbi stroke, átmeneti ischaemiás roham (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embólia;
• bal kamrai diszfunkció bal kamrai ejekciós frakcióval
• dokumentált perifériás obliteratív arteriopathia.
Az átlagos CHADS2 pontszám 2,0 volt (0-6 tartomány).
A betegek fő kizárási kritériumai az előző 6 hónapban dokumentált peptikus fekélyből álltak; korábbi intracerebrális vérzés; jelentős thrombocytopenia (vérlemezkeszám)
Az ACTIVE-A vizsgálatba bevont betegek 73 százaléka (73%) nem volt jogosult AVK-ra, ha nem volt képes megfelelni az INR (International Normalized Ratio) monitorozásának, hajlamos volt elesni vagy szenvedni a fejét, vagy specifikus vérzést. a betegek 26% -ánál az orvos döntése azon alapult, hogy a beteg nem volt hajlandó VKA -t venni.
A vizsgált populáció 41,8% -a nő volt. Az átlagéletkor 71 év volt, a betegek 41,6% -a ≥75 éves. Összesen a betegek 23% -át antiaritmiás szerekkel, 52,1% -át béta -blokkolókkal, 54,6% -át ACE -gátlókkal és 25% -át sztatinokkal kezelték.
Az elsődleges végpontot (első stroke, MI, nem központi idegrendszeri szisztémás embólia vagy érrendszeri halál) elért betegek száma 832 beteg (22,1%) volt a klopidogrél + ASA-ban, és 924 beteg (24,4%) a placebo + ASA-ban csoport (relatív kockázatcsökkenés 11,1%; 95%CI 2,4%-19,1%; p = 0,013), főként a nagy csökkentési stroke miatt, ami 296 (7,8%) klopidogrél + ASA -val kezelt betegnél és 408 betegnél (10,8%) fordult elő placebóval + ASA -val kezelve (a relatív kockázat csökkenése 28,4%; 95% CI, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Gyermekpopuláció
A növekvő dózissal végzett vizsgálatban 86 újszülött vagy legfeljebb 24 hónapos, trombózisveszélyes csecsemő (PICOLO) részvételével a klopidogrélt 0,01, 0,1 és 0,2 mg / kg egymást követő dózisokban értékelték újszülötteknél, valamint csecsemőknél és 0,15 mg / kg csak újszülötteknél. A 0,2 mg / kg-os dózis 49,3% -os átlagos gátlást ért el (5 mcM ADP által kiváltott vérlemezke-aggregációt), hasonlóan a 75 mg / nap Plavix-ot szedő felnőttekéhez. Egy randomizált vizsgálatban kettős vak, párhuzamos csoport (CLARINET) 906 gyengített cianotikus veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekgyógyászati beteget (újszülöttet és csecsemőt), szisztémás pulmonális artériás shunttel randomizáltak, hogy 0,2 mg / kg klopidogrélt (n = 467) vagy placebót (n = 439) kapjanak, egyidejű háttér -terápiával. A palliatív shunt beültetéstől az első vizsgálati gyógyszer beadásáig az átlagos idő 20 nap volt. A betegek hozzávetőleg 88% -a kapott egyidejű ASA -t (1 és 23 mg / kg / nap között). Nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a halál, a shunt trombózis vagy a kapcsolódó szívműködés összetett elsődleges végpontja előtt, 120 napos kor előtt trombózisnak tekintett esemény (a klopidogrél csoportban 89 [19,1%] és a placebocsoportban 90 [20,5%]) (lásd 4.2 pont). nem volt szignifikáns különbség a vérzési arányban a csoportok között. A vizsgálat hosszú távú biztonsági nyomon követésében 26, még mindig egy éves korban elhelyezett shuntos beteg 18 hónapos korig kapott klopidogrélt. Ebben a hosszú követési időszakban nem észleltek biztonsági aggályokat.
A CLARINET és PICOLO vizsgálatokat klopidogrél elkészített oldatával végezték. Egy felnőttekre vonatkozó relatív biohasznosulási vizsgálatban a klopidogrél oldat hasonló mértékű felszívódást mutatott, és a fő keringő (inaktív) metabolit felszívódásának mértéke valamivel magasabb volt, mint a engedélyezett tabletta.
05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Abszorpció
Egyszeri és ismételt 75 mg / nap orális adag után a klopidogrél gyorsan felszívódik. A gyógyszer maximális plazmaszintje (kb. 2,2-2,5 ng / ml egyetlen 75 mg-os orális adag után) körülbelül 45 perccel az alkalmazás után következik be. A felszívódás legalább 50% -a a klopidogrél metabolitjai vizelettel történő kiválasztásán alapul.
terjesztés
A vitrvagy a klopidogrél és fő (inaktív) metabolitja reverzibilisen kötődik a humán plazmafehérjékhez (98%, illetve 94%). A kötés nem telíthető in vitro széles koncentrációtartományban.
Biotranszformáció
A klopidogrél nagymértékben metabolizálódik a májban. In vitro És in vivoA klopidogrél két fő metabolikus úton metabolizálódik: az egyik észteráz közvetíti, amely hidrolízishez vezet az inaktív karbonsavszármazékává (a keringő metabolitok 85% -a), a másik pedig több P450 citokróm által. A klopidogrél először metabolizálódik 2-oxo -klopidogrél A 2-oxo-klopidogrél köztes metabolit későbbi átalakulása az aktív metabolit, a klopidogrél tiolszármazékának kialakulásához vezet. In vitro ezt a metabolikus utat a CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6 közvetíti. Az izolált aktív tiol -metabolit in vitrvagy gyorsan és visszafordíthatatlanul kötődik a vérlemezke -receptorokhoz, és ennek következtében gátolja a vérlemezke -aggregációt.
A klopidogrél egyetlen 300 mg -os telítő adagjának beadását követően az aktív metabolit Cmax -ja kétszer olyan magas volt, mint a 75 mg -os fenntartó adag 4 napos beadása után. A Cmax körülbelül 30-60 perccel a beadás után figyelhető meg.
Kiküszöbölés
Emberben a 14C-jelzett klopidogrél orális adagját követően körülbelül 50% -a ürül a vizelettel és körülbelül 46% -a a széklettel az adagolást követő 120 órán belül. Egyszeri 75 mg-os adag után a klopidogrél felezési ideje körülbelül 6 A fő keringő (inaktív) metabolit eliminációs felezési ideje nyolc óra mind az egyszeri, mind az ismételt adagolás után.
Farmakogenetika
A CYP2C19 részt vesz mind az aktív metabolit, mind a 2-oxo-klopidogrél köztes metabolit képződésében. A klopidogrél aktív metabolitjának farmakokinetikája és vérlemezke -gátló hatásai, vérlemezke -aggregációs módszerekkel mérve ex vivo, a CYP2C19 genotípus szerint változnak. A CYP2C19 * 1 allél felelős a teljesen működő metabolizmusért, míg a CYP2C19 * 2 és a CYP2C19 * 3 allél nem funkcionális. A CYP2C19 * 2 és a CYP2C19 * 3 allélok a kaukázusi gyenge metabolizálók károsodott alléljainak többségét (85%) és ázsiaiaknál (99%). A hiányzó vagy csökkent anyagcserével kapcsolatos egyéb allélok ritkábbak, és magukban foglalják a CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 és * 8. Egy gyenge metabolizáló két nem működő alléllal rendelkezik A CYP2C19 közzétett gyakorisága A rossz metabolizálókhoz tartozó genotípusok körülbelül 2% -a kaukázusi, 4% -a feketék és 14% -a kínai tesztek állnak rendelkezésre a beteg CYP2C19 genotípusának azonosítására.
Egy kereszttanulmány 40 egészséges alanyon, 10 alanyon a 4 CYP2C19 metabolizáló csoport mindegyikében (ultragyors, kiterjedt, közepes és lassú) értékelte a farmakokinetikai és vérlemezke-gátló választ 300 mg klopidogrél, majd 75 mg / nap és 600 mg, majd 150 mg / nap 5 napig (egyensúlyi állapot) minden csoportban. Nem volt lényeges különbség az aktív metabolit expozíció és a vérlemezke-aggregáció (PAH) átlagos gátlása között az ultragyors, extenzív és köztes metabolizálók között. Gyenge metabolizálók esetén az aktív metabolit expozíció 63% -kal csökkent. A 300 mg / 75 mg klopidogrél dózist követően a vérlemezke -gátló válasz gyenge metabolizálóknál csökkent, átlagos PAH -val (5 μM ADP) 24% -kal (24 óra) és 37% -kal (5. nap), összehasonlítva a "PAH -val, amelyet az extenzív metabolizálók 39% (24 óra) és 58% (5. nap), és a köztes metabolizálóknál 37% (24 óra) és 60% (5. nap).
Amikor a gyenge metabolizálók 600 mg / 150 mg dózist kaptak, az aktív metabolit expozíció magasabb volt, mint a 300 mg / 75 mg klopidogrél csoportban. Ezenkívül a PAH 32% (24 óra) és 61% (5. nap) volt, ami magasabb érték, mint a 300 mg / 75 mg dózissal kezelt gyenge metabolizálók csoportjában, és hasonló volt a többi csoporthoz A 300 mg / 75 mg -os dózissal kezelt CYP2C19 -metabolizátorok klinikai vizsgálatainak eredményei nem határozták meg a megfelelő adagot ebben a betegpopulációban.
A fenti eredményekkel összhangban egy metaanalízis, amely 6 vizsgálatot tartalmazott, összesen 335 egyénnel, akiket egyensúlyi állapotban klopidogréllel kezeltek, azt mutatta, hogy az aktív metabolit expozíció 28% -kal csökkent a köztes metabolizálóknál és 72% -kal a köztes metabolizálóknál. míg a vérlemezke -aggregáció gátlása (5 μM ADP) csökkent, a PAH különbségei 5,9%, illetve 21,4% voltak az extenzív metabolizálókhoz képest.
A CYP2C19 genotípusnak a klopidogrél-kezelésben részesült betegek klinikai kimenetelére gyakorolt hatását nem értékelték prospektív, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban. Azonban számos retrospektív elemzés létezik ennek a hatásnak a kiértékelésére olyan klopidogrél-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél vannak genotípus-eredmények : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) és ACTIVE-A (n = 601), valamint számos publikált kohorsz tanulmányok.
A TRITON-TIMI 38 vizsgálatban és 3 kohorsz-vizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepes és lassú metabolizáló betegek kombinált csoportja magasabb kardiovaszkuláris események (halál, szívinfarktus és stroke) vagy stent trombózis előfordulásáról számolt be. kiterjedt metabolizálóknak.
A CHARISMA vizsgálatban és egy kohorsz vizsgálatban (Simon) az események gyakoriságát csak a gyenge metabolizálóknál figyelték meg az extenzív metabolizálókhoz képest.
A CURE, CLARITY, ACTIVE-A vizsgálatokban és az egyik kohort vizsgálatban (Trenk) nem észlelték az események gyakoriságának növekedését a metabolizáló állapot alapján.
Ezen elemzések egyike sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy kimutassa a gyenge metabolizálók eredményei közötti különbségeket.
Különleges populációk
A klopidogrél aktív metabolitjának farmakokinetikája ezekben a speciális populációkban ismeretlen.
Veseelégtelenség
A klopidogrél napi 75 mg / nap ismételt adagjait követően súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 5–15 ml / perc) szenvedő betegeknél az ADP által kiváltott vérlemezke-aggregáció gátlása alacsonyabb volt (25%), mint az egészségeseknél. a vérzési idő megnyúlása hasonló volt ahhoz, amit egészséges egyéneknél tapasztaltak, akik 75 mg / nap klopidogrélt kaptak. Ezenkívül a klinikai tolerálhatóság minden betegnél jó volt.
Májelégtelenség
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 10 napon át ismételt 75 mg / nap klopidogrél dózis után az ADP által kiváltott vérlemezke-aggregáció gátlása hasonló volt az egészségeseknél megfigyeltekhez.
A vérzési idő átlagos megnyúlása is hasonló volt a két csoport között.
Verseny
A CYP2C19 allélok prevalenciája, amely csökkent és közepes CYP2C19 metabolikus aktivitáshoz vezet, fajtól / etnikumtól függően változik (lásd Farmakogenetika). Az irodalomból korlátozott számú adat áll rendelkezésre ázsiai populációkban annak értékelésére, hogy e CYP genotipizálása milyen klinikai hatást gyakorol a klinikai eseményekre.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Patkányokon és páviánokon végzett nem klinikai vizsgálatokban a májparaméterek módosítása volt a leggyakrabban megfigyelt hatás. Ez az embereknél beadott 75 mg / nap megfelelő klinikai dózisnál legalább 25-ször nagyobb dózisoknál fordult elő, és ennek következménye volt hatással van a máj metabolikus enzimjeire. Terápiás dózisokban a klopidogrélnek nem volt hatása a máj metabolikus enzimjeire.
Nagyon nagy dózisok alkalmazása esetén a gyomor rossz tolerálhatóságát (gastritis, gyomorrózió és / vagy hányás) jelentették patkányon és páviánon.
Nem észleltek rákkeltő hatást a klopidogrél egerek 78 hetes, patkányokban 104 hétig történő beadását követően, 77 mg / kg / nap dózisig (ami legalább 25 -szöröse a 75 mg / nap klinikai dózisnak megfelelő expozíciónak) emberekben).
A klopidogrélt számos genotoxicitási vizsgálatban értékelték in vitro és benne vivvagy nem mutatott genotoxikus aktivitást.
A klopidogrél nem mutatott semmilyen hatást a hím és nőstény patkányok termékenységére, és nem mutatott teratogén hatást sem patkányban, sem nyúlban. Szoptató patkányoknak adva a klopidogrél enyhe késleltetést okozott az utódok fejlődésében. A címkézett klopidogréllel végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a fő vegyület és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen nem zárható ki közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett (rossz ízűség) hatás.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Sejtmag:
mannit (E421);
makrogol 6000;
mikrokristályos cellulóz;
hidrogénezett ricinusolaj;
alacsony szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz.
Bevonat:
hipromellóz (E464);
laktóz -monohidrát;
triacetin (E1518);
titán -dioxid (E171);
vörös vas -oxid (E172).
Polírozószer:
karnauba viasz.
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
3 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
PVC / PVDC / alumínium buborékcsomagolásban, 30 ° C alatt tárolandó.
Alumínium / alumínium buborékcsomagolásban ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
PVC / PVDC / alumínium buborékcsomagolás vagy alumínium / alumínium buborékcsomagolás kartondobozban, amely 7, 14, 28, 30, 84, 90 és 100 filmtablettát tartalmaz.
PVC / PVDC / alumínium buborékcsomagolás vagy perforált alumínium buborékcsomagolás kartondobozban, 50x1 filmtablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Párizs
Franciaország
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU / 1/98/069 / 001a - Karton 28 filmtablettával, PVC / PVDC / Al buborékcsomagolásban
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Karton, 28 filmtabletta alumínium / alumínium buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 002a - Karton 50x1 filmtabletta PVC / PVDC / Al buborékcsomagolásban
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Karton 50x1 filmtabletta alumínium / alumínium buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 003a - Kartondoboz 84 filmtabletta PVC / PVDC / Al buborékcsomagolásban
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Kartondoboz 84 filmtabletta alumínium / alumínium buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 004a - Karton, 100 filmtabletta PVC / PVDC / Al buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 004b - Karton, 100 filmtabletta alumínium / alumínium buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 005a - Karton, 30 filmtabletta PVC / PVDC / Al buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 005b - Karton, 30 filmtabletta alumínium / alumínium buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 006a - Kartondoboz 90 filmtablettával PVC / PVDC / Al buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 006b - Karton, 90 filmtabletta alumínium / alumínium buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 007a - Kartondoboz, 14 filmtabletta PVC / PVDC / Al buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 007b - Karton, 14 filmtabletta alumínium / alumínium buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 011a - Karton 7 db filmtabletta PVC / PVDC / Al buborékcsomagolásban
EU / 1/98/069 / 011b - Karton 7 db filmtabletta alumínium / alumínium buborékcsomagolásban
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 1998. július 15
Az utolsó megújítás időpontja: 2008. július 15
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
D.CCE 2015. október
