Hatóanyagok: Ezetimibe, Simvastatin
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, 10 mg / 80 mg tabletta
Miért alkalmazzák a Vytorin -t? Mire való?
A VYTORIN az ezetimib és a szimvasztatin hatóanyagokat tartalmazza. A VYTORIN egy gyógyszer, amelyet a teljes koleszterin, a „rossz” koleszterin (LDL -koleszterin) és a triglicerideknek nevezett zsíros anyagok szintjének csökkentésére használnak. Ezenkívül a VYTORIN növeli a "jó" koleszterin (HDL -koleszterin) szintjét.
A VYTORIN kétféle módon csökkenti a koleszterinszintet. Az ezetimib hatóanyag csökkenti az emésztőrendszerben felszívódó koleszterint. A "sztatinok" osztályába tartozó szimvasztatin hatóanyag gátolja a szervezet által szintetizált koleszterin termelését A koleszterin a véráramban található számos zsíros anyag egyike.
A teljes koleszterin főleg LDL- és HDL -koleszterinből áll. Az LDL -koleszterint gyakran "rossz" koleszterinnek nevezik, mert felhalmozódhat az artériák falában és plakkokat képezhet. Idővel ez a lepedéklerakódás az artériák szűkületéhez vezethet. Ez a szűkület lelassíthatja vagy blokkolhatja a létfontosságú szervek, például a szív és az agy véráramlását. Ez a véráramlás elzáródása szívrohamot vagy stroke -ot okozhat.
A HDL -koleszterint gyakran "jó" koleszterinnek nevezik, mert segít megelőzni a rossz koleszterin felhalmozódását az artériákban és véd a szívbetegségekkel szemben.
A trigliceridek egy másik vérzsírforma, amely növelheti a szívbetegségek kockázatát.
A VYTORIN -t olyan betegeknél alkalmazzák, akik nem tudják diétával szabályozni a koleszterinszintet. A gyógyszer szedése során továbbra is kövesse a koleszterinszint csökkentő étrendet.
A VYTORIN-t étrend-kiegészítőként alkalmazzák a koleszterinszint csökkentésére, ha:
- emelkedett vér koleszterinszint (primer hiperkoleszterinémia) [családi és nem családi heterozigóta] vagy emelkedett vérzsírszint (vegyes hiperlipidémia):
- akiket csak egy sztatin nem tud jól kontrollálni;
- amelyre sztatint és ezetimibet külön tablettaként szedett;
- örökletes betegség (homozigóta családi hiperkoleszterinémia), amely növeli a vér koleszterinszintjét. Lehetséges, hogy más kezelésekkel is kezelik.
A VYTORIN nem segít a fogyásban.
Ellenjavallatok Amikor a Vytorin -t nem szabad alkalmazni
Ne szedje a VYTORIN -t, ha:
- allergiás (túlérzékeny) az ezetimibre, a szimvasztatinra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.
- jelenleg májproblémái vannak;
- terhes vagy szoptat;
- gyógyszert szed az alábbi hatóanyagok közül egyet vagy többet:? itrakonazol, ketokonazol, posakonazol vagy vorikonazol (gombás fertőzések kezelésére használják); ? eritromicin, klaritromicin vagy telitromicin (fertőzések kezelésére használják); ? HIV proteáz inhibitorok, például indinavir, nelfinavir, ritonavir és sakvinavir (a HIV proteáz inhibitorokat HIV fertőzések kezelésére használják); ? boceprevir vagy telaprevir (hepatitisz C vírusfertőzések kezelésére használják); ? danazol (az ember által termelt hormon, amelyet az endometriózis kezelésére használnak, amely állapot a méhnyálkahártya a méhen kívül nő).
- ha fuzidinsav nevű gyógyszert szed (vagy az elmúlt 7 napban szedett vagy kapott) (bakteriális fertőzés kezelésére használják).
Ne szedjen 10 mg / 40 mg -nál többet a VYTORIN -t, ha lomitapidot szed (súlyos és ritka genetikai koleszterin állapot kezelésére használják).
Kérje orvosa tanácsát, ha nem biztos abban, hogy az Ön által használt gyógyszer a fent felsoroltak közé tartozik -e.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Vytorin szedése előtt?
Mondja el orvosának
- minden egészségügyi állapota, beleértve az allergiát is;
- ha nagy mennyiségű alkoholt fogyaszt, vagy ha valaha májbetegsége volt. Ebben az esetben előfordulhat, hogy a VYTORIN nem megfelelő az Ön számára;
- ha műtétre van szüksége. Előfordulhat, hogy rövid időre abba kell hagynia a VYTORIN szedését;
- ha ázsiai, mivel más adag is megfelelő lehet az Ön számára.
Orvosának vérvizsgálatot kell végeznie a VYTORIN szedése előtt, és ha májproblémái vannak a VYTORIN szedése alatt. Ez az elemzés azért történik, hogy megtudja, a máj megfelelően működik -e.
- Orvosa vérvizsgálatokat is rendelhet a májműködés ellenőrzésére a VYTORIN -kezelés megkezdése után.
Amíg ezzel a gyógyszerrel kezelik, kezelőorvosa gondosan ellenőrizni fogja, hogy nincs -e cukorbetegsége, vagy nem áll fenn a cukorbetegség kialakulásának veszélye. Fennáll a cukorbetegség kialakulásának kockázata, ha magas a vércukorszintje és a zsírszintje, ha túlsúlyos és magas a vérnyomása.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha súlyos tüdőbetegsége van.
Kerülni kell a VYTORIN együtt adását fibrátokkal (bizonyos típusú koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek), mivel a VYTORIN fibrátokkal történő együttes alkalmazását nem vizsgálták.
Azonnal lépjen kapcsolatba orvosával, ha izomfájdalmai, izomérzékenysége és izomgyengesége ismeretlen okok miatt jelentkezik, mivel az izomproblémák ritkán súlyosak lehetnek, és izomszöveti sérüléshez vezethetnek, ami vesekárosodást okozhat, és nagyon ritkán halnak meg. Az izomsérülés kockázata nagyobb a VYTORIN nagyobb adagjainál, különösen a 10 mg / 80 mg -os adagnál.
Az izomsérülés kockázata is nagyobb egyes betegeknél. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbiak bármelyike érvényes Önre:
- veseproblémái vannak
- pajzsmirigy -problémái vannak
- 65 éves vagy idősebb
- nő
- -valaha is izomproblémái voltak, miközben „sztatinoknak” nevezett koleszterincsökkentő gyógyszerekkel (például szimvasztatin, atorvasztatin és rozuvasztatin) vagy fibrátokkal (például gemfibrozil és bezafibrát) kezelték
- Ön vagy közvetlen családja örökletes izombetegségben szenved.
Ezenkívül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha állandó izomgyengesége van. További vizsgálatokra és gyógyszerekre lehet szükség ennek az állapotnak a diagnosztizálásához és kezeléséhez.
Gyermekek és serdülők
A VYTORIN alkalmazása nem ajánlott 10 év alatti gyermekeknél
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy ételek módosíthatják a Vytorin hatását
Egyéb gyógyszerek és a VYTORIN
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről az alábbi hatóanyagok bármelyikével együtt. A VYTORIN együttes szedése ezen gyógyszerek bármelyikével növelheti az izomproblémák kockázatát (néhányat már említettünk a „Ne szedje a VYTORIN -t” pontban, ha):
- ciklosporin (gyakran szervátültetett betegeknél alkalmazzák);
- danazol (egy mesterséges hormon, amelyet az endometriózis kezelésére használnak, amikor a méhnyálkahártya a méhen kívül nő);
- hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek, például itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol vagy vorikonazol (gombás fertőzések kezelésére használják);
- fibrátok hatóanyagokkal, például gemfibrozil és bezafibrát (koleszterinszint csökkentésére használják);
- eritromicin, klaritromicin, telitromicin vagy fuzidinsav (bakteriális fertőzések gyógyszerei). Ne szedje a fuzidinsavat a gyógyszer alkalmazása közben. Lásd még e betegtájékoztató 4. bekezdését.
- HIV proteáz inhibitorok, például indinavir, nelfinavir, ritonavir és sakvinavir (AIDS kezelésére használják);
- boceprevir vagy telaprevir (hepatitisz C vírusfertőzések kezelésére használják);
- nefazodon (depresszió kezelésére használják);
- a kobicisztát hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek;
- amiodaron (szabálytalan szívverés kezelésére használják);
- verapamil, diltiazem vagy amlodipin (magas vérnyomás, szívbetegséggel vagy más szívbetegséggel összefüggő mellkasi fájdalom kezelésére használják);
- lomitapid (súlyos és ritka genetikai koleszterin állapot kezelésére alkalmazzák);
- nagy dózisok (napi 1 g vagy több) niacin vagy nikotinsav (koleszterinszint csökkentésére is használják);
- kolhicin (köszvény kezelésére használják).
A fent felsorolt gyógyszereken kívül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Különösen tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbiak bármelyikét szedi:
- a vérrögképződés megelőzésére szolgáló hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek, például warfarin, fluindion, fenprokumon vagy acenokumarol (antikoagulánsok);
- kolesztiramin (koleszterinszint csökkentésére is használják), mivel befolyásolja a VYTORIN hatását;
- fenofibrát (koleszterinszint csökkentésére is használják);
- rifampicin (tuberkulózis kezelésére használják).
Azt is el kell mondania minden orvosnak, aki új gyógyszert ír fel, hogy VYTORIN -t szed.
A VYTORIN egyidejű bevétele étellel és itallal
A grapefruitlé egy vagy több olyan anyagot tartalmaz, amelyek megváltoztatják egyes gyógyszerek, köztük a VYTORIN anyagcseréjét. Kerülni kell a grapefruitlé fogyasztását, mivel növelheti az izomproblémák kockázatát.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Ne használja a VYTORIN -t, ha terhes, terhességet tervez vagy terhességre gyanakszik. Ha teherbe esik a VYTORIN szedése alatt, azonnal hagyja abba a szedését, és forduljon orvosához. A VYTORIN nem alkalmazható szoptatás alatt, mivel nem ismert, hogy a gyógyszer átjut -e az emberi anyatejbe.
Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, kérjen tanácsot orvosától vagy gyógyszerészétől.
Alkalmazása gyermekeknél
A VYTORIN alkalmazása nem ajánlott 10 év alatti gyermekeknél.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A VYTORIN várhatóan nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal szem előtt kell tartani, hogy egyesek szédülést tapasztaltak a VYTORIN bevétele után.
A VYTORIN laktózt tartalmaz
A VYTORIN tabletta cukrot, laktózt tartalmaz. Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.
Adagolás és alkalmazás A Vytorin alkalmazása: Adagolás
Kezelőorvosa az Ön jelenlegi kezelése és kockázati profilja alapján határozza meg, hogy melyik tablettaszilárdság az Önnek megfelelő.
A tabletták nem törtek, és nem szabad felosztani.
Ezt a gyógyszert mindig az orvos vagy a gyógyszerész által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
- Mielőtt elkezdené szedni a VYTORIN -t, már követnie kell egy étrendet a koleszterinszint csökkentése érdekében.
- A VYTORIN -kezelés alatt továbbra is követnie kell ezt az étrendet a koleszterinszint csökkentése érdekében.
Felnőttek: az adag 1 tabletta VYTORIN szájon át naponta egyszer.
Alkalmazás serdülőknél (10-17 éves korban): Az adag naponta egyszer 1 tabletta VYTORIN szájon át (a napi egyszeri 10 mg / 40 mg maximális adag nem léphető túl).
A VYTORIN 10 mg / 80 mg adag csak nagyon magas koleszterinszintű és magas szívbetegség -kockázatú felnőtt betegeknek ajánlott, akik a legalacsonyabb dózisokkal nem érték el az ideális koleszterinszintet.
Vegye be a VYTORIN -t este. Beveheti étellel vagy anélkül.
Ha kezelőorvosa a VYTORIN-t más koleszterincsökkentő gyógyszerrel írta fel, amely kolesztiramin hatóanyagot vagy bármely más epesav-megkötő szert tartalmaz, akkor a VYTORIN-t legalább 2 órával az epesav-megkötő szer bevétele előtt vagy után 4 órával kell bevennie.
Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Vytorin -t vett be?
Ha az előírtnál több VYTORIN -t vett be:
- forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.
Ha elfelejtette bevenni a VYTORIN -t:
- ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására, csak vegye be a szokásos VYTORIN adagot másnap a szokásos időben.
Ha idő előtt abbahagyja a VYTORIN szedését:
- beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével, mert koleszterinszintje ismét emelkedhet.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
Mellékhatások Melyek a Vytorin mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így a VYTORIN is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek (lásd 2. pont Mit kell tudnia a VYTORIN szedése előtt).
A következő gyakori mellékhatásokat jelentették (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- izomfájdalom
- a máj (transzamináz) és / vagy az izom (CK) működésének vér laboratóriumi vizsgálati értékeinek emelkedése
A következő nem gyakori mellékhatásokat jelentették (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- a májfunkcióval kapcsolatos vérvizsgálati értékek emelkedése; a vér húgysavértékének emelkedése; a vér alvadásához szükséges idő megnövekedése; fehérje jelenléte a vizeletben; csökkent testtömeg
- szédülés fejfájás; bizsergető érzés
- hasi fájdalom; emésztési zavar; puffadás; hányinger; Visszahúzódott; haspuffadás; hasmenés; száraz száj; hasfájás
- kiütés; viszket; csalánkiütés
- ízületi fájdalom; izomfájdalom; érzékenység; gyengeség vagy görcsök; nyaki fájdalom; fájdalom a karokban vagy a lábakban; hátfájás
- szokatlan fáradtság vagy gyengeség; fáradtságérzés; mellkasi fájdalom; duzzanat, különösen a kézben és a lábban
- alvászavar; elalvási nehézség
Ezenkívül a következő mellékhatásokat jelentették a VYTORIN -t vagy az ezetimib vagy szimvasztatin hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerek szedése során:
- alacsony vörösvérsejtszám (vérszegénység); a vérsejtek számának csökkenése, ami zúzódást / vérzést okozhat (trombocitopénia)
- a karok és a lábak érzékenységének vagy gyengeségének elvesztése; gyenge memória; emlékezet kiesés; zavar
- légzési problémák, beleértve a tartós köhögést és / vagy légszomjat vagy lázat
- székrekedés
- hasnyálmirigy -gyulladás, gyakran súlyos hasi fájdalommal
- májgyulladás a következő tünetekkel: a bőr és a szemek sárgulása; viszket; sötét színű vizelet vagy világos széklet; fáradtság vagy gyengeség érzése; étvágytalanság; májelégtelenség; epehólyag -kövek vagy epehólyag -gyulladás (ami hasi fájdalmat, hányingert és hányást okozhat)
- hajhullás; emelkedett vörös kiütés, néha célalakú elváltozásokkal (erythema multiforme)
- túlérzékenységi reakció, amely az alábbi jellemzők közül néhányat tartalmaz: túlérzékenység (allergiás reakciók, beleértve az arc, az ajkak, a nyelv és / vagy a torok duzzanatát, amely légzési vagy nyelési nehézséget okozhat, és azonnali kezelést igényel, fájdalom vagy ízületi gyulladás, vérgyulladás erek, rendellenes véraláfutások, kiütések és duzzanatok, csalánkiütés, bőrérzékenység a napra, láz, kipirulás, légszomj és rossz közérzet, lupusz-szerű tünetek (beleértve a kiütéseket, bőrproblémákat) ízületek és a fehérvérsejtekre gyakorolt hatások)
- izomfájdalom; érzékenység; izomgyengeség vagy görcsök; izomsérülések; ínproblémák, amelyeket néha az ínszakadás bonyolít
- csökkent étvágy
- hőhullámok; magas vérnyomás
- fájdalom
- merevedési zavar
- depresszió
- a májfunkcióval kapcsolatos egyes vérvizsgálati értékek megváltozása
További lehetséges mellékhatások, amelyeket néhány sztatinnal kapcsolatban jelentettek:
- alvászavarok, beleértve a rémálmokat is
- szexuális nehézségek
- cukorbetegség. Valószínűbb, ha magas a vércukorszintje és a zsírszintje, túlsúlyos és magas a vérnyomása. Kezelőorvosa ellenőrizni fogja Önt ezzel a gyógyszerrel történő kezelés során.
- izomfájdalom, érzékenység vagy gyengeség, amely állandó, és nem szűnik meg a VYTORIN abbahagyása után (gyakorisága nem ismert).
Azonnal lépjen kapcsolatba orvosával, ha izomfájdalmai, izomérzékenysége és izomgyengesége ismeretlen okok miatt jelentkezik, mivel az izomproblémák ritkán súlyosak lehetnek, és izomszöveti sérüléshez vezethetnek, ami vesekárosodást okozhat, és nagyon ritkán halnak meg.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
- A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
- A dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert.
- Ne tárolja a VYTORIN tablettát 30 ° C feletti hőmérsékleten.
Hólyagok: Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
Palackok: A palackokat szorosan lezárva kell tartani, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Összetétel és gyógyszerforma
Mit tartalmaz a VYTORIN?
A VYTORIN hatóanyagai az ezetimib és a szimvasztatin. Minden tabletta 10 mg ezetimibet és 10 mg, 20 mg, 40 mg vagy 80 mg szimvasztatint tartalmaz.
Egyéb összetevők: butil -hidroxi -anizol, citromsav -monohidrát, kroszkarmellóz -nátrium, hipromellóz, laktóz -monohidrát, magnézium -sztearát, mikrokristályos cellulóz, propil -gallát.
Milyen a VYTORIN külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
A VYTORIN fehér vagy törtfehér kapszula alakú tabletta kapható, egyik oldalán „311”, „312”, „313” vagy „315” kóddal. A tabletták nem törtek, és nem szabad felosztani.
A VYTORIN 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 98 (2 csomag 49 db), 100 vagy 300 tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
VYTORIN TABLETTA
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 10 mg ezetimibet és 10, 20, 40 vagy 80 mg szimvasztatint tartalmaz.
Segédanyag (ok):
Minden 10 mg / 10 mg -os tabletta 58,2 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
Minden 10 mg / 20 mg tabletta 126,5 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
Minden 10 mg / 40 mg -os tabletta 262,9 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
Minden 10 mg / 80 mg tabletta 535,8 mg laktóz -monohidrátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Fehér vagy törtfehér kapszula alakú tabletta, egyik oldalán "311", "312", "313" vagy "315" kóddal.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
Hiperkoleszterinémia
A VYTORIN étrend-kiegészítőként javallott primer hiperkoleszterinémiában (heterozigóta familiáris és nem familiáris) vagy vegyes hiperlipidémiában szenvedő betegeknél, ha kombinált készítmény alkalmazása javasolt:
• csak sztatinnal nem megfelelően kontrollált betegek;
• már sztatinnal és ezetimibbal kezelt betegek.
A VYTORIN ezetimibet és szimvasztatint tartalmaz. Kimutatták, hogy a szimvasztatin (20-40 mg) csökkenti a kardiovaszkuláris események gyakoriságát (lásd 5.1 pont). Az ezetimib jótékony hatása a szív- és érrendszeri megbetegedésekre és halálozásra még nem bizonyított.
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia (homozigóta IF)
A VYTORIN étrend-kiegészítőként javallott homozigóta családi hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. A betegek további terápiás intézkedéseken is részt vehetnek (például alacsony sűrűségű lipoprotein [LDL] aferezis).
04.2 Adagolás és alkalmazás
Hiperkoleszterinémia
A betegnek megfelelő alacsony zsírtartalmú étrendet kell követnie, és folytatnia kell a diétát a VYTORIN-kezelés alatt.
A gyógyszert szájon át kell beadni. A VYTORIN adagolási tartománya 10 mg / 10 mg / nap - 10 mg / 80 mg / nap este. Előfordulhat, hogy az adagok nem minden tagállamban állnak rendelkezésre. A szokásos adag 10 mg / 20 mg / nap vagy 10 mg / 40 mg / nap este egyszeri adagként. A 10 mg / 80 mg -os dózis csak súlyos hiperkoleszterinémiában és magas kardiovaszkuláris szövődményekben szenvedő betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb adagokkal nem érték el a terápiás célokat, és ha az előnyök várhatóan meghaladja a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) szintet, a szívkoszorúér-betegség kockázatát és a beteg válaszát a koleszterinszint-csökkentő kezelésre a kezelés kezdetekor vagy az adag megváltoztatásakor figyelembe kell venni.
A VYTORIN adagját a VYTORIN különböző erősségeinek elismert hatékonysága (lásd 5.1 pont, 1. táblázat) és a folyamatban lévő koleszterincsökkentő kezelésre adott válasz alapján egyedileg kell meghatározni. Az adagot szükség esetén időközönként kell módosítani. kevesebb, mint 4 hét A VYTORIN étkezés közben vagy anélkül is beadható. A tablettát nem szabad felosztani.
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia
Az ajánlott kezdő adag homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek a VYTORIN 10 mg / 40 mg / nap este. A 10 mg / 80 mg -os adag csak akkor ajánlott, ha az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd fent; 4.3 és 4.4 pont). A VYTORIN ezeknél a betegeknél alkalmazható adjuvánsként más lipidcsökkentő kezelésekhez (pl. LDL aferezis), vagy ha ilyen kezelések nem állnak rendelkezésre.
Más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás
A VYTORIN -t az epesav -megkötő szer beadása előtt vagy 2 órával azelőtt vagy ≥ 4 órával kell beadni.
A VYTORIN -nal egyidejűleg amiodaront, amlodipint, verapamilt vagy diltiazemet szedő betegeknél a VYTORIN adagja nem haladhatja meg a 10 mg / 20 mg / nap értéket (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Azoknál a betegeknél, akik a VYTORIN-nal egyidejűleg lipidcsökkentő niacin dózisokat (≥ 1 g / nap) szednek, a VYTORIN adagja nem haladhatja meg a 10 mg / 20 mg / nap értéket (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Alkalmazása időseknél
Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél
A kezelés megkezdését szakember felügyelete mellett kell elvégezni.
10 évesnél fiatalabb serdülők (serdülőkori állapot: fiúk a Tanner II-es és magasabb stádiumban, valamint lányok, akiknek legalább egy éve van menarchája): A gyermek- és serdülőkorú (10-17 éves) betegek klinikai tapasztalata korlátozott. Az adag 10 mg / 10 mg naponta egyszer, este. Az ajánlott dózistartomány 10 mg / 10 mg, de legfeljebb 10 mg / 40 mg / nap (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek
Alkalmazása májkárosodás esetén
Enyhe (Child-Pugh pontszám 5–6) májkárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. A VYTORIN-kezelés nem ajánlott közepes (Child-Pugh pontszám 7–9) vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. (Child-Pugh pontszám> 9 ) (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Használja vesekárosodás esetén
Enyhe vesekárosodásban (becsült glomeruláris szűrési sebesség ≥60 ml / perc / 1,73 m2) szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Krónikus vesebetegségben és becsült glomeruláris szűrési sebességben 2 szenvedő betegeknél a VYTORIN ajánlott adagja 10/20 mg naponta egyszer este (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). A nagyobb adagokat óvatosan kell alkalmazni.
04.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység az ezetimibdel, a szimvasztatinnal vagy bármely segédanyaggal szemben.
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
Aktív májbetegség vagy a szérum transzaminázok emelkedett, tartós és határozatlan értékei.
Erőteljes CYP3A4 inhibitorok (olyan szerek, amelyek az AUC-t körülbelül ötszörösére növelik) (pl. Itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV proteáz inhibitorok (pl. Nelfinavir) boceprevir, telaprevir és nefazodon) egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Gemfibrozil, ciklosporin vagy danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
Miopátia / rabdomiolízis
A forgalomba hozatalt követően miheopátia és rabdomiolízis eseteiről számoltak be az ezetimib-kezelés során. A legtöbb betegnél, akiknél rabdomiolízis alakult ki, ezetimibet és egy sztatint egyidejűleg alkalmaztak. Ezetimibet és monoterápiát azonban nagyon ritkán jelentettek a rabdomiolízisről. az ezetimibet más szerekkel, amelyekről ismert, hogy fokozott a rabdomiolízis kockázata.
A VYTORIN szimvasztatint tartalmaz. A szimvasztatin, más HMG-CoA-reduktáz inhibitorokhoz hasonlóan, időnként myopathiát okoz, ami izomfájdalomként, érzékenységként vagy gyengeségként nyilvánul meg, ami a kreatin-kináz (CK) szintjének a normál felső határának tízszerese feletti emelkedéséhez kapcsolódik. akut veseelégtelenség a myoglobinuria következtében, és nagyon ritkán halálos kimenetelűek. A myopathia kockázatát növeli a plazma magas HMG-CoA reduktáz gátló aktivitása.
A többi HMG-CoA reduktáz inhibitorhoz hasonlóan a myopathia / rabdomiolízis kockázata a szimvasztatin dózisától függ. Egy klinikai vizsgálati adatbázisban, amelyben 41 413 beteget kezeltek szimvasztatinnal, közülük 24 747 (kb. 60%) részt vett olyan vizsgálatokban, amelyek legalább 4 éves követés után a myopathia incidenciája körülbelül 0,03%, 0,08% és 0,61% volt napi 20, 40 és 80 mg-os adagok esetén. Ezekben a vizsgálatokban a betegeket szorosan figyelemmel kísérték, és néhány kölcsönhatásba lépő gyógyszert kizártak.
Egy olyan klinikai vizsgálatban, amelyben myocardialis infarktusban szenvedő betegeket 80 mg / nap szimvasztatinnal kezeltek (átlagos követési idő 6,7 év), a myopathia incidenciája körülbelül 1,0% volt, szemben a 0,02% -os gyakorisággal A myopathia eseteinek körülbelül a fele a kezelés első évében fordult elő.
A myopathia kockázata magasabb a 10/80 mg VYTORIN-nal kezelt betegeknél, mint más statin-alapú terápiáknál, amelyek hasonló hatékonysággal csökkentik az LDL-C szintet. Ezért a VYTORIN 10/80 mg dózist csak súlyos hiperkoleszterinémiás betegeknél és nagy szív- és érrendszeri szövődmények kockázatának kitett betegeknél szabad alkalmazni, akik nem érték el a kezelési célokat alacsonyabb dózisokkal, és ha az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat. A 10/80 mg VYTORIN-nal kezelt betegeknél, akiknek kölcsönhatásba lépő szerre van szükségük, alacsonyabb VYTORIN-dózist vagy alternatív sztatinrendszert kell alkalmazni, amely alacsonyabb gyógyszer-kölcsönhatás lehetőséggel rendelkezik (lásd alább. Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások okozta myopathia kockázatának csökkentésére és 4.2, 4.3 és 4.5 bekezdés).
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000 krónikus vesebetegségben szenvedő beteget randomizáltak, hogy naponta 10/20 mg VYTORIN-t (n = 4650) vagy placebót (n = 4620) (medián követési idő 4,9 év) kapjanak, a myopathia gyakorisága 0,2% volt a VYTORIN és 0,1% a placebo esetében (lásd 4.8 pont).
Egy olyan klinikai vizsgálatban, amelyben a szív- és érrendszeri betegségek magas kockázatának kitett betegeket 40 mg / nap szimvasztatinnal kezeltek (átlagos követési idő 3,9 év), a myopathia incidenciája körülbelül 0,05% volt a betegek körében. Nem kínai (n = 7367) szemben a kínai betegek 0,24% -ával (n = 5468). Bár ebben a klinikai vizsgálatban az egyetlen ázsiai populációt kínainak értékelték, óvatosan kell eljárni, amikor a VYTORIN -t ázsiai betegeknek írják fel, és feltétlenül a legalacsonyabb adagot kell alkalmazni.
A szállítófehérjék csökkent funkcionalitása
A máj OATP transzportfehérjék csökkent működése fokozhatja a szimvasztatin -sav szisztémás expozícióját, és növelheti a myopathia és a rabdomyolysis kockázatát. 521T> C.
Azok a betegek, akik kevésbé aktív OATP1B1 fehérjét kódoló SLCO1B1 gén allélt (c.521T> C) hordoznak, fokozott szisztémás expozíciót mutatnak a szimvasztatinsavval és nagyobb a myopathia kockázata. A nagy dózisú (80 mg) szimvasztatinhoz kapcsolódó myopathia kockázata általában megközelítőleg 1%, genetikai vizsgálat nélkül. A SEARCH vizsgálat eredményei alapján a 80 mg -mal kezelt homozigóta C (más néven CC) hordozóknak van egy 15% a myopathia kialakulásának kockázata egy éven belül, míg a C allél (CT) heterozigóta hordozóinál a kockázat 1,5%. A relatív kockázat 0,3% a leggyakoribb genotípusú (TT) betegeknél (lásd 5.2 pont). A C allél jelenlétére vonatkozó genotipizálást a haszon-kockázat értékelés részeként kell figyelembe venni, mielőtt 80 mg szimvasztatint írnak fel egyéni betegeknek, és kerülni kell a nagy dózisokat, azoknál, akiknél CC genotípus található. Ennek a génnek a hiánya a genotipizálás során azonban nem zárja ki a myopathia kialakulásának lehetőségét.
A kreatin -kináz szintjének mérése
A CK -szintet nem szabad megerőltető edzés után vagy a CK -emelkedés más alternatív oka jelenlétében mérni, mivel ez megnehezítheti az adatok értelmezését. Ha a CK szintje szignifikánsan megemelkedett a kiindulási értéknél (több mint a normál felső határ ötszöröse), akkor ezeket 5-7 napon belül újra meg kell mérni az eredmények megerősítése érdekében.
A kezelés előtt
Minden olyan beteget, aki elkezdi a VYTORIN kezelést, vagy növeli a VYTORIN adagját, tájékoztatni kell a myopathia kockázatáról, és utasítani kell, hogy haladéktalanul jelentsen minden megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, érzékenységet és gyengeséget.
Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik hajlamosak a rabdomiolízisre. Az alap referenciaérték megállapítása érdekében a CK szintet a kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a következő esetekben:
• idősek (≥ 65 év)
• női szex
• vesekárosodás
• ellenőrizetlen hypothyreosis
• örökletes izomzavarok személyes vagy családi kórtörténetében
• korábbi statin vagy fibrát izomtoxicitási epizódok
• alkohollal való visszaélés.
A fenti esetekben a kezeléssel járó kockázatokat mérlegelni kell a lehetséges előnyökkel szemben, és kezelés esetén ajánlott a beteg szorosabb megfigyelése. Ha a betegnek korábban már voltak izomzavarai fibrát- vagy sztatin-kezelés alatt, bármilyen sztatint tartalmazó készítménnyel (például VYTORIN-nal) való kezelést csak óvatosan szabad elkezdeni. Ha a CK szintje szignifikánsan megemelkedett a kiinduláskor (több mint a normál felső határ ötszöröse), a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés alatt
Ha a beteg izomfájdalomról, gyengeségről vagy görcsökről számol be a VYTORIN -kezelés alatt, meg kell mérni a CK -szintet. Jelentősen megemelkedett CK -szint esetén (a normál felső határának több mint 5 -szöröse), megerőltető testmozgás hiányában a kezelést abba kell hagyni. A kezelés abbahagyását fontolóra lehet venni, ha súlyos izomtünetek jelentkeznek, amelyek napi kényelmetlenséget okoznak, még akkor is, ha a CK értékek a normál felső határ ötszöröse alatt maradnak.
Nagyon ritkán jelentettek immunmediált nekrotizáló myopathiát (IMNM) néhány sztatinnal végzett kezelés alatt vagy után. Az IMNM -t klinikailag tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin -kináz jellemzi, amelyek a sztatin -kezelés abbahagyása ellenére is fennállnak (lásd 4.8 pont).
Ha a tünetek enyhülnek, és a CK -szint visszatér a normális szintre, megfontolandó a VYTORIN vagy más, más sztatint tartalmazó termék újbóli bevezetése a legalacsonyabb dózisban és szoros ellenőrzés mellett.
A myopathia gyakoribb előfordulását 80 mg szimvasztatinra titrált betegeknél figyelték meg (lásd 5.1 pont). Javasoljuk, hogy rendszeresen mérje meg a CK -szintet, mivel ezek hasznosak lehetnek a myopathia szubklinikai eseteinek azonosításában. Azonban nem biztos, hogy az ilyen ellenőrzés megakadályozza a myopathiát.
A VYTORIN terápiát ideiglenesen meg kell szakítani néhány nappal a nagyobb választható műtét előtt, és ha bármilyen súlyos orvosi vagy sebészeti állapot alakul ki.
Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások okozta myopathia kockázatának csökkentésére (lásd még a 4.5 pontot)
A myopathia és a rabdomiolízis kockázata jelentősen megnő, ha a VYTORIN -t erős CYP3A4 -gátlókkal (például itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel, HIV -proteáz inhibitorokkal (pl. Nelfrevinavir), bocepirvir), telaprevonnal, nefa -val együtt adják ciklosporinnal, danazollal és gemfibrozillal. Ezen gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A szimvastatin VYTORIN-ban való jelenléte miatt a myopathia és a rabdomyolysis kockázata más fibrátok, lipidcsökkentő dózisok (≥ 1 g / nap) niacin vagy amiodaron, amlodipin, verapamil együttes alkalmazása esetén is fokozódik vagy diltiazem néhány VYTORIN adaggal (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia, köztük a rabdomiolízis kockázata fokozódhat, ha a VYTORIN-t fuzidinsavval együtt adják (lásd 4.5 pont).
Következésképpen a CYP3A4-gátlók tekintetében a VYTORIN együttadása itrakonazollal, ketokonazollal, posakonazollal, vorikonazollal, HIV-proteáz-gátlókkal (pl. Nelfinavir), boceprevirrel, telaprevirrel, eritromicinnel, kontra-klaritromicinnel és telfromicinnel együtt a nefromicin (lásd 4.3 pont). ). Ha nem lehet elkerülni a hatékony CYP3A4 inhibitorokkal (olyan szerekkel, amelyek az AUC-t körülbelül ötszörösére vagy nagyobbra növelik) történő kezelést, a VYTORIN-kezelést fel kell függeszteni (és meg kell fontolni egy másik sztatin alkalmazását). Ezen túlmenően, óvatosan kell eljárni, ha a néhány más kevésbé erős CYP3A4 inhibitor: flukonazol, verapamil, diltiazem (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A szimvasztatint nem szabad fuzidinsavval együtt adni. Jelentettek rhabdomyolysisről (beleértve néhány halálesetet is) ezen kombinációt kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav alkalmazását elengedhetetlennek tartják, a sztatin -kezelést a fuzidinsav -kezelés időtartamára fel kell függeszteni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy izomgyengeség, fájdalom vagy érzékenység tünetei esetén azonnal forduljanak orvoshoz.
A statin -terápia hét nappal az utolsó fuzidinsav -adag beadása után újraindítható. Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav hosszú távú szisztémás alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelésére, csak a VYTORIN és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességét kell értékelni eseti alapon szigorú orvosi felügyelet mellett.
Kerülni kell a VYTORIN napi 10 mg / 20 mg-nál nagyobb adagokban és a niacin együttes alkalmazását a lipidcsökkentő dózisokban (≥1 g / nap), kivéve, ha a klinikai előny valószínűleg meghaladja a myopathia fokozott kockázatát (lásd 4.2 pont). és 4.5).
Ritka myopathia / rabdomiolízis esetek társultak a HMG-CoA reduktáz inhibitorok és a lipidet módosító niacin (nikotinsav) (≥ 1 g / nap) dózisok egyidejű alkalmazásához, amelyek önmagukban myopathiát okozhatnak.
Egy klinikai vizsgálatban (medián követés 3,9 év), akikben magas a szív- és érrendszeri betegségek kockázata, és jól kontrollált LDL-C-szintet mutató betegek, 40 mg / nap szimvasztatinnal, 10 mg ezetimibdel vagy anélkül, bevonva nem volt további előny. kardiovaszkuláris kimenetel a niacin (nikotinsav) dózisainak hozzáadásával, amelyek képesek módosítani a lipidprofilt (≥1 g / nap).
Ezért a szimvasztatinnal és a niacin (nikotinsav) (≥ 1 g / nap) lipid-módosító dózisokkal (≥ 1 g / nap) vagy niacint tartalmazó készítményekkel kombinált terápiát fontolóra vevő orvosoknak alaposan mérlegelniük kell a lehetséges előnyöket és kockázatokat, és gondosan figyelemmel kell kísérniük a betegeket, izomfájdalom, érzékenység vagy gyengeség, különösen a kezelés kezdeti hónapjaiban és bármelyik gyógyszer adagjának növelésekor.
Továbbá ebben a vizsgálatban a myopathia előfordulási gyakorisága körülbelül 0,24% volt azoknál a kínai betegeknél, akiket 40 mg szimvasztatinnal vagy ezetimib / szimvasztatin 10/40 mg -mal kezeltek, míg 1,24% -kal a szimvasztatinnal kezelt kínai betegeknél. 40 mg vagy ezetimib / szimvasztatin 10/40 mg nikotinsav / laropiprant 2000 mg / 40 mg módosított hatóanyag-leadású gyógyszerrel együtt adva. Bár ebben a klinikai vizsgálatban csak a kínai ázsiai populációt értékelték, mivel a myopathia gyakorisága magasabb a kínai betegeknél, mint a nem kínai betegeknél, a VITORYN és a niacin (nikotinsav) dózisának egyidejű alkalmazása módosíthatja a lipidprofilt (≥ 1 g / nap) nem ajánlott ázsiai betegeknél.
Az Acipimox szerkezetileg rokon a niacinnal. Bár az acipimoxot nem vizsgálták, az izmokkal kapcsolatos toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinhoz.
Kerülni kell a 10 mg / 20 mg -ot meghaladó VYTORIN és az amiodaron, amlodipin, verapamil vagy diltiazem együttes alkalmazását (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Azoknál a betegeknél, akik más gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy mérsékelten gátolják a CYP3A4 -et terápiás dózisokban, ha a VYTORIN -nal egyidejűleg alkalmazzák, különösen a VYTORIN magasabb dózisaival együtt, fokozott lehet a myopathia kockázata.
Ha a VYTORIN-t mérsékelt CYP3A4-gátlóval (az AUC-t körülbelül 2-5-szeresére növelő szerekkel) együtt adják, szükség lehet az adag módosítására. Néhány mérsékelt CYP3A4 -gátló, pl. Diltiazem esetében a VYTORIN maximális dózisa 10/20 mg (lásd 4.2 pont).
A VYTORIN biztonságosságát és hatásosságát fibrátokkal együtt adva nem vizsgálták. A szimvasztatin és a fibrátok (különösen a gemfibrozil) egyidejű alkalmazása fokozza a myopathia kockázatát. Ezért a VYTORIN és a gemfibrozil egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont) és más fibrátokkal való együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Májenzimek
Azokban az ellenőrzött kombinációs adagolási vizsgálatokban, amelyekben a betegeket ezetimibdel és szimvasztatinnal kezelték, a transzaminázok egymást követő emelkedését figyelték meg (a normál érték felső határának háromszorosa) (lásd 4.8 pont).
Egy kontrollált klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteget randomizáltak, hogy naponta 10/20 mg VYTORIN-t (n = 4650) vagy placebót (n = 4620) kapjanak (átlagos követési idő 4,9 év), az egymást követő transzaminázszint -emelkedés (> 3 -szorosa az ULN -nek) 0,7% volt a VYTORIN és 0,6% a placebo esetében (lásd 4.8 pont).
Ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni a VYTORIN -kezelés megkezdése előtt, és ezt követően, ha klinikailag indokolt. A 10 mg / 80 mg -os dózisra titrált betegeket a tesztelés előtt, 3 hónappal a 10 mg / 80 mg -os dózis után történő titrálás után, majd ezt követően (pl. Hathavonta) a kezelés első évében további vizsgálatnak kell alávetni. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkedik a szérum transzamináz szint, és ezeknél a betegeknél a vérvizsgálatokat haladéktalanul meg kell ismételni, majd gyakrabban kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek progresszióra utalnak, különösen, ha az ULN háromszorosára emelkednek és tartósak, a gyógyszeres kezelést abba kell hagyni. Vegye figyelembe, hogy az ALT izomból származhat, ezért az ALT és a CK emelkedése myopathiára utalhat (lásd fent Miopátia / rabdomiolízis).
A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenséget a sztatinokat, köztük a szimvasztatint szedő betegeknél. Ha klinikai tünetekkel járó súlyos májkárosodás és / vagy hyperbilirubinaemia vagy sárgaság jelentkezik a VYTORIN -kezelés alatt, azonnal hagyja abba a kezelést. Ha nem talál alternatív etiológiát, ne indítsa újra a VYTORIN -kezelést.
A VYTORIN -t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak.
Májelégtelenség
A mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalt fokozott ezetimib -expozíció ismeretlen hatásai miatt a VYTORIN alkalmazása nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Diabetes mellitus
Bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy a sztatinok osztályhatásként növelik a vércukorszintet, és egyes betegeknél, akiknél nagy a cukorbetegség kialakulásának kockázata, olyan mértékű hiperglikémiát indukálhatnak, amely megfelelővé teszi a cukorbetegség elleni terápiát.
Ezt a kockázatot azonban ellensúlyozza az érrendszeri kockázat sztatinok alkalmazásával történő csökkenése, ezért nem lehet indok a sztatin -kezelés abbahagyására.
A veszélyeztetett betegeket (éhgyomri glükóz 5,6-6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, emelkedett trigliceridszint, magas vérnyomás) klinikai és biokémiai szempontból is ellenőrizni kell a nemzeti irányelveknek megfelelően.
Gyermekgyógyászati betegek (10-17 éves korig)
A szimvasztatinnal együtt adott ezetimib biztonságosságát és hatékonyságát 10–17 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél egy kontrollált klinikai vizsgálatban értékelték ki serdülő fiúkon (Tanner II vagy magasabb stádium) és lányokon. legalább egy év.
Ebben a korlátozottan kontrollált vizsgálatban általában nem volt hatása serdülő fiúknál vagy lányoknál a szexuális növekedésre vagy érésre, vagy lányoknál a menstruációs ciklus hosszára. Azonban az ezetimibnek a> 33 hetes kezelési időszakban a szexuális növekedésre és érésre gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát napi 40 mg-nál nagyobb szimvasztatin dózisokkal együtt alkalmazva nem vizsgálták 10-17 éves gyermekeknél.
Az ezetimibet nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb betegeknél vagy a menstruáció előtti lányoknál (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az ezetimib-kezelés hosszú távú hatékonyságát 17 év alatti betegeknél a felnőttek morbiditásának és mortalitásának csökkentésére nem vizsgálták.
Kötegek
A fibrátokkal együtt adott ezetimib biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg (lásd fent, valamint a 4.3 és 4.5 pont).
Antikoagulánsok
Ha a VYTORIN -t warfarinhoz, más kumarin -véralvadásgátlóhoz vagy fluindionhoz adják, a nemzetközi normalizált arányt megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Intersticiális tüdőbetegség
Intersticiális tüdőbetegségről számoltak be néhány sztatinnal, beleértve a szimvasztatint is, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek közé tartozhat a dyspnoe, a nem produktív köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy egy betegnél intersticiális tüdőbetegség alakult ki, a VYTORIN -kezelést abba kell hagyni.
Segédanyagok
Ritka örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók
Farmakodinamikai kölcsönhatások
Kölcsönhatások lipidcsökkentő gyógyszerekkel, amelyek önmagukban myopathiát okozhatnak
A myopathia, beleértve a rabdomiolízist, kockázata fokozódik, ha a szimvasztatint fibrátokkal együtt adják. Ezenkívül a "szimvasztatin és a gemfibrozil" farmakokinetikai kölcsönhatása a szimvasztatin plazmaszintjének növekedését okozza (lásd alább, Farmakokinetikai kölcsönhatások és 4.3 és 4.4 pont). Ritka myopathia / rabdomiolízis esetek léptek fel a szimvasztatin és a lipidet módosító niacin (≥ 1 g / nap) együttes alkalmazásával (lásd 4.4 pont).
A fibrátok fokozhatják a koleszterin kiválasztódását az epében, ami cholelithiasishoz vezethet.Kutyákon végzett preklinikai vizsgálatban az ezetimib növelte az epehólyag epe koleszterinszintjét (lásd 5.3 pont). Bár ezeknek a preklinikai adatoknak az emberre vonatkozó relevanciája nem ismert, a VYTORIN és fibrátok egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Az interakciós szerekre vonatkozó előírásokat az alábbi táblázat foglalja össze (további részleteket a szöveg tartalmaz; lásd még a 4.2, 4.3 és 4.4 pontot).
Más gyógyszerek hatása a VYTORIN -ra
VYTORIN
Niacin: Egy 15 egészséges felnőtt bevonásával végzett vizsgálatban a VYTORIN (napi 10 mg / 20 mg naponta 7 napon keresztül) egyidejű alkalmazása kismértékben növelte a niacin (22 %) és a nikotinsav (19 %) átlagos AUC -értékét NIASPAN retard tabletta formájában (1000 mg 2 napig és 2000 mg 5 napon keresztül alacsony zsírtartalmú reggeli után). Ugyanebben a vizsgálatban a NIASPAN egyidejű alkalmazása az ezetimib (9%), a teljes ezetimib (26%), a szimvasztatin (20%) és a szimvasztatinsav (35%) átlagos AUC -értékének enyhe növekedését eredményezte (lásd a szakaszokat) 4.2 és 4.4).
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek nagyobb dózisú szimvasztatinnal.
Ezetimibe
Antacidok: Az antacidok egyidejű alkalmazása csökkentette az ezetimib felszívódását, de nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását. Ez a felszívódási sebesség csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.
Kolesztiramin: a kolesztiramin egyidejű alkalmazása körülbelül 55%-kal csökkentette a teljes ezetimib (ezetimib + ezetimib-glükuronid) görbe alatti átlagos területét (AUC). Ez a kölcsönhatás csökkentheti az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) további csökkenését a VYTORIN kolesztiraminhoz történő hozzáadása miatt (lásd 4.2 pont).
Ciklosporin: Egy nyolc, vesetranszplantáció utáni betegen végzett vizsgálatban, akik kreatinin-clearance-e> 50 ml / perc, stabil ciklosporin-adagok mellett, egyetlen 10 mg-os ezetimib-adag beadása 3,4-szeres növekedést (2,3-7,9-szeres tartományt) eredményezett a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke egy egészséges kontroll populációhoz viszonyítva, egy másik vizsgálatban, amelyet csak ezetimibbal kezeltek (n = 17). Egy másik vizsgálatban a ciklosporinnal és számos más gyógyszerrel kezelt, súlyos veseelégtelenségben szenvedő transzplantált beteg 12-szereset mutatott magasabb "teljes expozíció" az ezetimibhez, mint a kizárólag ezetimibbal kezelt rokon kontrollokhoz képest. Egy két periódusú keresztező vizsgálatban tizenkét egészséges alany közül 20 mg ezetimib napi 8 napon át történő adagolása 100 mg ciklosporinnal egyszer a 7. napon a ciklosporin AUC átlagosan 15% -os növekedése (egy közötti tartomány 10% -os csökkenés és 51% -os növekedés) összehasonlítva egyszeri 100 mg ciklosporin adaggal. Nem végeztek kontrollált vizsgálatokat az ezetimib egyidejű alkalmazásának a ciklosporin expozícióra gyakorolt hatásáról a vesetranszplantált betegeknél. A VYTORIN és a ciklosporin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Kötegek: A fenofibrát vagy a gemfibrozil egyidejű alkalmazása körülbelül 1,5, illetve 1,7-szeresére növelte az ezetimib teljes koncentrációját. Bár ezek a növekedések nem tekinthetők klinikailag jelentősnek, a VYTORIN és a gemfibrozil együttadása ellenjavallt, és más fibrátokkal együtt nem ajánlott (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Szimvasztatin
A szimvasztatin a citokróm P450 3A4 szubsztrátja. A citokróm P450 3A4 hatékony inhibitorai növelik a myopathia és a rabdomyolysis kockázatát azáltal, hogy növelik a HMG-CoA reduktáz gátló aktivitás koncentrációját a plazmában a szimvasztatin-kezelés alatt. Ilyen inhibitorok az itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV proteáz inhibitorok (pl. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir és nefazodon. A telitromicin 11-szeresére növelte a szimvasztatin-sav expozícióját.
Ellenjavallt az itrakonazollal, ketokonazollal, posakonazollal, vorikonazollal, HIV -proteáz -gátlókkal (pl. Nelfinavir), boceprevirrel, telaprevirrel, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazodonnal, valamint a gemfibrozillal és a ciklosporral történő kombináció 4.3). Ha elkerülhetetlen a hatékony CYP3A4-gátlókkal (olyan szerekkel, amelyek az AUC-t körülbelül ötszörösére vagy nagyobbra növelik) történő kezelés, a VYTORIN-kezelést abba kell hagyni (és meg kell fontolni egy másik sztatin alkalmazását) a kezelés során A VYTORIN kombinációjával óvatosan kell eljárni. más, kevésbé erős CYP3A4 -gátlókkal: flukonazol, verapamil vagy diltiazem (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Flukonazol: A szimvasztatin és a flukonazol egyidejű alkalmazásával összefüggő ritka rabdomiolízis eseteket jelentettek (lásd 4.4 pont).
Ciklosporin: a myopathia / rabdomiolízis kockázata nő a ciklosporin és a VYTORIN együttes alkalmazása mellett; ezért a ciklosporinnal történő alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Bár a mechanizmus nem teljesen ismert, a ciklosporin bizonyítottan növeli a HMG-CoA reduktáz inhibitorok AUC-jét. A szimvasztatin-sav feltehetően részben a CYP3A4 és / vagy OATP1B1.
Danazol: a myopathia és a rabdomiolízis kockázata nő, ha a danazolt VYTORIN -nal egyidejűleg alkalmazzák; ezért a danazollal történő alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Gemfibrozil: A gemfibrozil 1,9-szeresére növeli a szimvasztatin savas metabolitjának AUC-jét, valószínűleg a glükuronidáció és / vagy az OATP1B1 gátlása miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A gemfibrozil egyidejű alkalmazása ellenjavallt.
Fuzidinsav
A szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rabdomiolízist is. E kombináció egyidejű alkalmazása mindkét hatóanyag plazmakoncentrációját okozhatja. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (akár farmakodinamikai, akár farmakokinetikai, akár mindkettő) még nem ismert. Jelentést kaptak rhabdomyolysisről (beleértve néhány halálesetet is) ezen kombinációt kapó betegeknél. Ha fuzidinsav -kezelésre van szükség, a VYTORIN -kezelést a fuzidinsav -kezelés időtartamára fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Amiodarone: a myopathia és a rabdomiolízis kockázata nő, ha az amiodaront szimvasztatinnal együtt adják (lásd 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban myopathiát jelentettek 80% szimvasztatinnal és amiodaronnal kezelt betegek 6% -ánál. Ezért a VYTORIN adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg -ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaron -kezelést kapnak.
Kalciumcsatorna -blokkolók
• Verapamil: A myopathia és a rabdomiolízis kockázata nő, ha a verapamilt 40 mg vagy 80 mg szimvasztatinnal együtt adják (lásd 4.4 pont).
Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil együttes alkalmazása 2,3-szorosára növelte a szimvasztatin-expozíciót, feltehetően részben a CYP3A4 gátlása miatt. Ezért a VYTORIN adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg -ot azoknál a betegeknél, akik verapamilt kapnak.
• Diltiazem: A myopathia és a rabdomyolysis kockázata nő, ha a diltiazemet 80 mg szimvasztatinnal együtt adják (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása 2,7-szeresére növelte a szimvasztatin-expozíciót, valószínűleg a CYP3A4 gátlása miatt. Ezért a VYTORIN dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg diltiazem -kezelést kapó betegeknél.
• Amlodipin: az amlodipinnel és szimvasztatinnal egyidejűleg kezelt betegeknél fokozott a myopathia kockázata. Egy farmakokinetikai vizsgálatban az amlodipin egyidejű alkalmazása 1,6-szorosára növelte a szimvasztatin-sav expozícióját, ezért a VYTORIN adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg / 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amlodipint kapnak.
Mérsékelt CYP3A4 inhibitorok
Azoknál a betegeknél, akik más gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy mérsékelten gátolják a CYP3A4 -et, ha a VYTORIN -nal egyidejűleg alkalmazzák, különösen a VYTORIN magasabb dózisaival együtt, fokozott lehet a myopathia kockázata (lásd 4.4 pont).
Az OATP1B1 transzportfehérje inhibitorai
A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása a szimvasztatin -sav plazmakoncentrációjának növekedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Grapefruitlé: A grapefruitlé gátolja a citokróm P450 3A4 -et. A szimvasztatin és nagy mennyiségű (napi több mint egy liter) grapefruitlé egyidejű bevétele 7-szeresére növelte a szimvasztatin-sav expozícióját. A 240 ml grapefruitlé reggel és a szimvasztatin este bevétele szintén 1,9-szeres növekedést eredményezett, ezért kerülni kell a grapefruitlé bevitelét a VYTORIN-kezelés alatt.
Kolchicin: Beszámoltak myopathiáról és rabdomiolízisről kolhicin és szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A kombinációt szedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt.
Rifampicin: Mivel a rifampicin erős CYP3A4 induktor, a hosszú távú rifampicin-terápiát (pl. Tuberkulózis kezelést) folytató betegeknél a szimvasztatin hatékonyságának csökkenése tapasztalható. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatinsav plazmakoncentrációs görbéje alatti terület (AUC) 93% -kal csökkent rifampicin egyidejű alkalmazásakor.
Niacin: Myopathia / rabdomiolízis eseteit figyelték meg, amikor a szimvasztatint lipid módosító dózisokkal (≥ 1 g / nap) együtt adták (lásd 4.4 pont).
A VYTORIN hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Ezetimibe
A preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a gyógyszerek metabolizmusában részt vevő citokróm P450 enzimeket. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást az ezetimib és a P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 és 3A4, vagy N- acetiltranszferáz.
Antikoagulánsok: Egy tizenkét egészséges felnőtt férfival végzett vizsgálatban az ezetimib (10 mg naponta egyszer) egyidejű alkalmazása nem volt szignifikáns hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombin idejére. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány növekedéséről azoknál a betegeknél, akik ezetimibet adtak hozzá warfarinhoz vagy fluindionhoz. Ha a VYTORIN-t warfarinhoz vagy más kumarin-véralvadásgátlóhoz vagy fluindionhoz adják, az INR-t megfelelően ellenőrizni kell ( lásd 4.4 pont).
Szimvasztatin
A szimvasztatinnak nincs gátló hatása a citokróm P450 3A4 -re. Ezért a szimvasztatin hatása a citokróm P450 3A4 -en keresztül metabolizált anyagok plazmakoncentrációjára nem várható.
Orális antikoagulánsok: két klinikai vizsgálatban, az egyik normál önkénteseknél, a másik hiperkoleszterinémiás betegeknél, a 20-40 mg / nap szimvasztatin mérsékelten fokozta a kumarin antikoagulánsok hatását; az International Normalized Ratio (INR) értékként jelentett protrombin idő az önkénteseknél és a vizsgált betegeknél 1,7 -ről 1,8 -ra, a kiindulási értékről 2,6 -ról 3,4 -re emelkedett. Nagyon ritka esetekben emelkedett INR értékeket jelentettek. Kumarin -antikoagulánsokkal kezelt betegeknél a protrombinidőt meg kell határozni a VYTORIN -kezelés megkezdése előtt, és elég gyakran a kezelés korai szakaszában annak biztosítására, hogy ne forduljon elő jelentős protrombin -idő -változás. A stabil protrombin idő dokumentálása után a protrombin időket a kumarin antikoagulánsokat szedő betegek számára rendszeresen ajánlott időközönként ellenőrizni lehet. Ha a VYTORIN adagját megváltoztatják, vagy az adagolást megszakítják, ugyanezt az eljárást meg kell ismételni. A szimvasztatin -terápia nem járt vérzéssel vagy a protrombin idő változásával azoknál a betegeknél, akik nem kapnak antikoaguláns terápiát.
04.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Az érelmeszesedés krónikus folyamat, és a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti rutinszerű abbahagyásának elhanyagolható hatással kell lennie az elsődleges hiperkoleszterinémia hosszú távú kockázatára.
VYTORIN
A VYTORIN terhesség alatt ellenjavallt. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre a VYTORIN terhesség alatti alkalmazásáról Az állatkísérletek kombinált terápiában reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Szimvasztatin
A szimvasztatin biztonságosságát terhes nőknél nem igazolták. Terhes nőkön nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat a szimvasztatinnal. Ritkán jelentettek veleszületett rendellenességeket a HMG-CoA reduktáz inhibitorok méhen belüli expozíciója után. Azonban az első trimeszterben körülbelül 200 terhesség prospektív elemzésében, amelyet szimvasztatinnal vagy más, közeli rokon HMG-CoA-reduktáz inhibitorral érintettek, a veleszületett rendellenességek incidenciája hasonló volt az általános populációban tapasztaltakhoz. Ez a terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy kizárja a veleszületett rendellenességek 2,5 -szeresét vagy nagyobb növekedését, mint a kiindulási incidencia.
Bár nincs bizonyíték arra, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulási gyakorisága a szimvasztatinnal vagy más, közeli rokon HMG-CoA-reduktáz inhibitorokkal kezelt betegek utódaiban eltér az általános populációban tapasztalt gyakorlattól, az anyák szimvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a magzat mevalonát szintjét, a koleszterin bioszintézis előfutára. Emiatt a VYTORIN nem alkalmazható terhes nőknél, akik teherbe kívánnak esni vagy gyanítják, hogy terhesek. A VYTORIN -kezelést fel kell függeszteni a terhesség idejére, vagy amíg ezt nem határozták meg hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).
Ezetimibe
Nincsenek adatok az ezetimib terhesség alatti alkalmazásáról.
Etetési idő
A VYTORIN ellenjavallt szoptatás alatt Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ezetimib kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a VYTORIN hatóanyagai kiválasztódnak -e az anyatejbe (lásd 4.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokkal kapcsolatban, azonban a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges szem előtt tartani, hogy szédülést jelentettek.
04.8 Nemkívánatos hatások
A VYTORIN (vagy az ezetimib és a VYTORIN -nak megfelelő szimvasztatin együttes alkalmazása) biztonságosságát klinikai vizsgálatokban körülbelül 12 000 betegnél értékelték.
A nemkívánatos hatások gyakorisága az alábbiak szerint oszlik meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori ≥ 1/100,
A következő nemkívánatos hatásokat figyelték meg a VYTORIN -nal kezelt betegeknél (N = 2 404) és nagyobb gyakorisággal, mint a placebó (N = 1340).
A következő nemkívánatos hatásokat figyelték meg a VYTORIN -nal kezelt betegeknél (N = 9595), és nagyobb gyakorisággal, mint az egyszer beadott sztatinok (N = 8883).
Gyermekgyógyászati betegek (10-17 éves korig)
Egy serdülőkorú (10-17 éves), heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (n = 248) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban az ALT és / vagy AST emelkedését (≥3x ULN, egymást követő) figyelték meg a betegek 3% -ánál (4 beteg). az ezetimib / szimvasztatin csoportba tartozó betegek, szemben a szimvasztatin monoterápiás csoportba tartozó betegek 2% -ával (2 beteg); a CPK -emelkedés százalékos aránya (≥10 X ULN) 2% (2 beteg) és 0% volt. Miopátiás eseteket nem jelentettek.
Ez a vizsgálat nem volt alkalmas a ritka gyógyszer mellékhatások összehasonlítására.
Krónikus vesebetegségben szenvedő betegek
A Szív- és Vesevédelem Tanulmányában (SHARP) (lásd 5.1 pont) több mint 9000 beteget vontak be napi 10/20 mg VYTORIN -nal (n = 4650) vagy placebóval (n = 4620), a biztonsági profilok összehasonlíthatóak voltak egy átlagos követési idő 4,9 év. Ebben a vizsgálatban csak súlyos mellékhatásokat és bármilyen mellékhatás miatti abbahagyásokat rögzítettek. A mellékhatások miatti abbahagyási arány hasonló volt (10,4% a VYTORIN -nal kezelt betegeknél, 9,8% a placebóval kezelt betegeknél). A myopathia / rabdomiolízis incidenciája 0,2% volt a VYTORIN -nal kezelt betegeknél és 0,1% a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázok emelkedése (> 3x ULN) a VYTORIN -nal kezelt betegek 0,7% -ánál fordult elő, míg a Ebben a vizsgálatban nem volt statisztikailag szignifikáns növekedés az előre meghatározott nemkívánatos események, köztük a rák (9,4% a VYTORIN, 9,5% a placebo), a hepatitis, a cholecystectomia vagy az epekő vagy hasnyálmirigy-gyulladás előfordulási gyakoriságában.
Diagnosztikai vizsgálatok
A kombinált adagolási vizsgálatokban a szérum transzaminázok (ALT és / vagy AST ≥ 3 X ULN, egymást követő értékek) klinikailag jelentős emelkedéseinek előfordulási gyakorisága 1,7% volt a VYTORIN -nal kezelt betegeknél. Ezek az emelkedések általában tünetmentesek voltak, nem társultak epepangáshoz, és visszatértek a kezelés befejezése után vagy a kezelés során a kiindulási értékre (lásd 4.4 pont).
Klinikailag releváns CK -emelkedést (≥10 X ULN) figyeltek meg a VYTORIN -nal kezelt betegek 0,2% -ánál.
Marketing utáni tapasztalat
A következő további nemkívánatos hatásokról számoltak be a VYTORIN forgalomba hozatalát követően, vagy klinikai vizsgálatok során, vagy a forgalomba hozatalt követően az egyes összetevők egyikénél.
A vér és a nyirokrendszer zavarai: trombocitopénia; anémia
Idegrendszeri betegségek: perifériás neuropátia; memóriazavar
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: köhögés; nehézlégzés; intersticiális tüdőbetegség (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek: székrekedés; hasnyálmirigy -gyulladás; gyomorhurut
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: alopecia; erythema multiforme; túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, csalánkiütést, anafilaxiát, angioödémát
A mozgásszervi és kötőszöveti betegségek és tünetek: izomgörcsök; myopathia * (beleértve a myositist is); rhabdomyolysis akut veseelégtelenséggel vagy anélkül (lásd 4.4 pont); tendinopátia, amelyet néha szakítás bonyolít; immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) (gyakorisága nem ismert) **.
* Egy klinikai vizsgálatban a myopathia leggyakrabban 80 mg / nap szimvasztatinnal kezelt betegeknél fordult elő, szemben a 20 mg / nap -mal kezelt betegekkel (1,0% vs 0,02%) (lásd 4.4 és 4.5 pont).
** Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM), autoimmun myopathiáról, néhány statin kezelés alatt vagy után. Az IMNM -et a következők jellemzik: tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin -kináz, amelyek a sztatin -kezelés abbahagyása ellenére is fennállnak; izombiopszia, amely nekrotizáló myopathiát mutat jelentős gyulladás nélkül; javulás immunszuppresszív szerekkel (lásd 4.4 pont).
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek: csökkent étvágy
Érbetegségek: hőhullámok; magas vérnyomás
Általános betegségek és az alkalmazás helyén fellépő állapotok: Fájdalom
Máj- és epebetegségek: hepatitis / sárgaság; halálos és nem halálos májelégtelenség; cholelithiasis; epehólyag -gyulladás
A reproduktív rendszer és az emlő rendellenességei: merevedési zavar
Pszichiátriai betegségek: depresszió, álmatlanság
Ritkán számoltak be nyilvánvaló túlérzékenységi szindrómáról, beleértve az alábbiak közül néhányat: angioödéma, lupus-szerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eozinofília, fokozott eritrocita-ülepedési sebesség, ízületi gyulladás és ízületi gyulladás, csalánkiütés, fényérzékenység, láz, hőhullámok, zihálás és rossz közérzet.
Vizsgálatok: emelkedett alkalikus foszfatáz; kóros májfunkciós teszt.
A HbA1c és az éhomi szérum glükózszint emelkedéséről számoltak be sztatinok, beleértve a szimvasztatint is.
A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek kognitív károsodást (pl. Memóriavesztés, feledékenység, amnézia, memóriazavar, zavartság) a sztatinok, beleértve a szimvasztatint is. A jelentések általában nem voltak súlyosak és visszafordíthatók a sztatin-kezelés abbahagyása után, a tünetek megjelenésének (1 naptól évekig) és a tünetek megszűnéséig (medián 3 hét) eltérő időtartammal.
A következő további mellékhatásokat jelentették néhány sztatinnal:
• Alvászavarok, beleértve a rémálmokat
• Szexuális diszfunkció
• Diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függ (éhomi vércukorszint ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, emelkedett trigliceridszint, magas vérnyomás).
04.9 Túladagolás
VYTORIN
Túladagolás esetén tüneti és támogató intézkedéseket kell alkalmazni. Az ezetimib (1000 mg / kg) és a szimvasztatin (1000 mg / kg) egyidejű adását jól tolerálták az egereken és patkányokon végzett akut orális toxicitási vizsgálatokban. Ezeken az állatokon nem figyeltek meg toxicitás klinikai jeleit. Az orális LD50 becslés mindkét faj esetében az ezetimib ≥ 1000 mg / kg / szimvasztatin ≥ 1000 mg / kg volt.
Ezetimibe
A klinikai vizsgálatok során az ezetimib 50 mg / nap adagját 15 egészséges alanynak legfeljebb 14 napig, vagy 40 mg / nap adagolását 18 primer hiperkoleszterinémiában szenvedő betegnek legfeljebb 56 napig általában jól tolerálták. Kevés túladagolási esetet jelentettek; legtöbbjük nem kapcsolódott mellékhatásokhoz. A bejelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Állatokban nem észleltek toxicitást patkányoknál és egereknél, valamint 5000 mg / kg ezetimib egyszeri, kutyáknál 3000 mg / kg ezetimib egyszeri szájon át történő beadását követően.
Szimvasztatin
Kevés túladagolási esetet jelentettek; a maximális adag 3,6 g volt. Minden beteg felépült következmények nélkül.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA reduktáz inhibitorok más, a lipidprofilt módosító farmakológiai szerekkel kombinálva.
ATC kód: C10BA02.
A VYTORIN (ezetimib / szimvasztatin) egy lipidcsökkentő termék, amely szelektíven gátolja a koleszterin és rokon növényi szterinek bélben történő felszívódását, és gátolja a koleszterin endogén szintézisét.
A cselekvés mechanizmusa:
VYTORIN
A plazma koleszterin a bélben történő felszívódásból és az endogén szintézisből származik A VYTORIN ezetimibet és szimvasztatint tartalmaz, két lipidcsökkentő vegyületet, amelyek egymást kiegészítő hatásmechanizmussal rendelkeznek. A VYTORIN csökkenti az összes koleszterin (össz-C), az LDL-C, az apolipoprotein B (Apo B), a trigliceridek (TG), a nem nagy sűrűségű lipoprotein (C-nem-HDL) koleszterinszint emelkedett szintjét, és növeli a magas koleszterinszintet sűrűségű lipoprotein (HDL-C) a koleszterin felszívódásának és szintézisének kettős gátlása révén.
Ezetimibe
Az ezetimib gátolja a koleszterin bélben történő felszívódását. Az ezetimib orálisan aktív, és hatásmechanizmusa különbözik a koleszterincsökkentő anyagok más csoportjaitól (pl. Sztatinok, epesav-lekötő anyagok [gyanták], fibrinsav-származékok és növényi sztanolok). Az ezetimib molekuláris célpontja a szterin transzporter , Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), a koleszterin és a fitoszterolok bélfelvételéért felelős.
Az ezetimib a vékonybél kefe szegélyének szintjén helyezkedik el, és gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bél koleszterin májba jutásának csökkenését okozza; A sztatinok csökkentik a koleszterin szintézisét a májban, és ez a két különböző mechanizmus a koleszterin kiegészítő csökkenését eredményezi. Egy 18 hetes hiperkoleszterinémiás betegen végzett 2 hetes klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54% -kal gátolta a koleszterin bélben történő felszívódását.
Preklinikai vizsgálatok sorozatát végezték el, hogy meghatározzák az ezetimib szelektivitását a koleszterin felszívódásának gátlásában. Az ezetimib gátolta a [14C] -koleszterin felszívódását, és nincs hatással a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinil -ösztradiol felszívódására, vagy zsírban oldódó A- és D-vitamin.
Szimvasztatin
Orális lenyelés után a szimvasztatint, amely egy inaktív lakton, a májban hidrolizálja a megfelelő aktív béta-hidroxi-sav formává, amely erősen gátolja a HMG-CoA reduktázt (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA-reduktáz). Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA átalakítását mevalonáttá, ami a koleszterin bioszintézisének korai és korlátozó lépése.
A szimvasztatinról kimutatták, hogy csökkenti mind a normál, mind az emelkedett LDL-C koncentrációt. Az LDL nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinből (VLDL) képződik, és főként a nagy affinitású LDL-receptor. C-VLDL) és az LDL-receptor indukciója katabolizálja, ami a termelés csökkenéséhez és az LDL-C katabolizmus növekedéséhez vezet. Az apolipoprotein B szintén jelentősen csökken a szimvasztatin-kezelés alatt. A szimvasztatin mérsékelten növeli a HDL-C-t és csökkenti a plazma TG-jét is. Ezen változások eredményeként csökken az összkoleszterin / HDL-C és az LDL-C / C-HDL közötti arány.
KLINIKAI TANULMÁNYOK
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a VYTORIN szignifikánsan csökkentette az összes C-, LDL-C-, Apo B-, TG- és nem HDL-C-szintet, és növelte a HDL-C szintet hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél.
Elsődleges hiperkoleszterinémia
Egy 8 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 240 hiperkoleszterinémiás beteg, akik már szimvasztatin-monoterápiát kaptak, és akiknek nem sikerült elérniük az LDL-C-célt a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program (NCEP) szerint (2, 6 és 4,1 között) mmol / l [100-160 mg / dl, a kiindulási jellemzőktől függően) randomizálták, hogy 10 mg ezetimibet vagy placebót kapjanak a már meglévő szimvasztatin-terápiájukon kívül. a szimvasztatinnal egyidejűleg az ezetimibbe randomizált betegek közül 76%, illetve 21,5% érte el a vizsgálat végpontjában az LDL-C célértéket, összehasonlítva a placebóval randomizált betegekkel.
Az ezetimib vagy a szimvasztatinnal egyidejűleg alkalmazott placebo LDL-koleszterinszintjének megfelelő csökkenése szignifikánsan különbözött (27% és 3%).
Ezenkívül az ezetimib, amelyet szimvasztatin-terápiával egyidejűleg adtak be, jelentősen csökkentette az össz-C, Apo B, TG értékeket a szimvasztatinnal egyidejűleg adott placebóhoz képest.
Egy 24 hetes kettős-vak multicentrikus vizsgálatban 214 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget kezeltek tiazolidindionokkal (roziglitazon és pioglitazon) legalább 3 hónapig és 20 mg szimvasztatinnal legalább 6 hétig, átlagos LDL-C-érték 2,4 mmol / l (93 mg / dl), véletlenszerűen 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg / 20 mg VYTORIN -nek megfelelő hatóanyagokat adtak együtt. A 10 mg / 20 mg VYTORIN szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a szimvasztatin dózisának kétszeresére növelése 40 mg-ra az LDL-C (-21% és 0%), az összes-C (-14% és -1%) további csökkentésében, Apo B (-14% és -2%), és nem HDL-C (-20% és -2%) a 20 mg szimvasztatinnal megfigyelt csökkenésekhez képest a HDL-C és a TG esetében a két kezelési csoport között , az eredményeket nem befolyásolta a tiazolidindionokkal végzett kezelés típusa.
A VYTORIN különböző erősségeinek (10 mg / 10 mg-10 mg / 80 mg / nap) hatékonyságát egy 12 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos, többközpontú vizsgálat bizonyította, beleértve az összes adagot. a szimvasztatin kapcsolódó erősségeit.
Ha összehasonlítottuk a VYTORIN minden erősségével kezelt betegeket a szimvasztatin minden erősségével kezelt betegekkel, a VYTORIN szignifikánsan csökkentette az összes C-, LDL-C- és TG-szintet (lásd az 1. táblázatot), valamint az Apo B-t (-42% és -29%) , nem HDL-C (-49% és -34%) és C-reaktív fehérje (-33% és -9%). A VYTORIN HDL-C-re gyakorolt hatása hasonló volt a szimvasztatinnal tapasztalt hatásokhoz. Egy további elemzés azt mutatta, hogy a VYTORIN jelentősen növelte a HDL-C-t a placebóhoz képest.
Asztal 1
Válasz a VYTORIN -ra primer hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél
(átlagos változás% a kiindulási értékhez képest kezelés nélkül b)
a Trigliceridek esetében a kiindulási értékhez képest átlagosan% -os eltérés
b Basal - nem a lipidcsökkentő gyógyszeres kezelésben
c A VYTORIN kombinált dózisa (10 / 10-10 / 80) szignifikánsan csökkentette a teljes C-, LDL-C- és TG-szintet a szimvasztatinhoz képest, és jelentősen növelte a HDL-C-t a placebóhoz képest.
Egy hasonló tervezésű vizsgálatban az összes lipidparaméterre vonatkozó eredmények általában konzisztensek voltak. E két vizsgálat együttes elemzésében a VYTORIN -ra adott lipidválasz hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknél a TG -szint meghaladta vagy kisebb, mint 200 mg / dl.
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollált klinikai vizsgálatban (ENHANCE) 720 heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő beteget randomizáltak, hogy 10 mg ezetimibet kapjanak 80 mg szimvasztatinnal (n = 357) vagy 80 mg szimvasztatinnal (n = 363) kombinálva. évek. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy megvizsgálja az ezetimib / szimvasztatin kombinációs terápia hatását a nyaki artéria tunika intimájának és közegének vastagságára, összehasonlítva önmagában a szimvasztatinnal. Ennek a markernek a hatása még nem bizonyított. a szív- és érrendszeri megbetegedések és halálozások tekintetében.
Az elsődleges végpont, az összes IMT változás mind a hat carotis szegmensben nem volt szignifikáns különbség (p = 0,29) a két kezelési csoport között a B-módú ultrahang mérések alapján. 10 mg ezetimib kombinációban 80 mg szimvasztatinnal vagy 80 mg szimvasztatinnal kombinációban az intima és a mediális tunikák vastagsága 0,0111 mm-rel, illetve 0,0058 mm-rel nőtt a 2 éves vizsgálat időtartama alatt (kiinduláskor az átlagos carotis IMT-mérés 0,68 mm, illetve 0,69 mm).
A 10 mg ezetimib 80 mg szimvasztatinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette az LDL-C, az összes C, az Apo B és a TG értékét, mint a 80 mg szimvasztatin .. A két kezelési csoportban a C-HDL százalékos növekedése hasonló volt. A 10 mg ezetimib és 80 mg szimvasztatin kombinációban jelentett mellékhatások összhangban voltak ismert biztonságossági profiljával.
A VYTORIN szimvasztatint tartalmaz. Két nagy, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, Skandináv szimvasztatin túlélési tanulmány (20-40 mg n = 4444 beteg) e Szívvédelmi tanulmány (40 mg; N = 20 536 beteg), a szimvasztatin -terápia hatását olyan betegeknél értékelték, akiknél magas a koszorúér -események kockázata a folyamatos koszorúér -betegség, cukorbetegség, perifériás érbetegség, szélütés vagy más agyi érbetegség miatt. kimutatták, hogy csökkentik: a teljes halálozás kockázatát a CHD miatti halálozások számának csökkentése révén; a nem halálos szívinfarktus és a stroke kockázata; valamint a műtét szükségességét koszorúér és nem koronária revaszkularizációs eljárásokkal.
A koleszterin- és homocisztein-kiegészítő csökkentés hatékonyságának vizsgálata (SEARCH) értékelte a 80 mg szimvasztatin-kezelés és a 20 mg-os (medián 6,7 éves követés) hatását a fő érrendszeri eseményekre (MVE-k; halálos ischaemiás szív betegség, nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, koszorúér-revaszkularizációs eljárás, nem halálos vagy halálos stroke vagy perifériás revaszkularizációs eljárás) 12 064 betegnél, akiknek kórtörténetében miokardiális infarktus volt. Nem volt szignifikáns különbség az MVE-k incidenciájában a két csoport között; szimvasztatin 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs.szimvasztatin 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Az LDL-C szint abszolút különbsége a két csoport között a vizsgálat során 0,35 ± 0,01 mmol / l volt. A biztonságossági profilok hasonlóak voltak a két kezelési csoport között, kivéve a myopathia előfordulási gyakoriságát, amely körülbelül 1,0% volt 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél, míg 0,02% a 20 mg -mal kezelt betegeknél. Ezeknek a myopathiás eseteknek a fele a kezelés első évében következett be. A myopathia incidenciája a kezelés minden következő évében körülbelül 0,1%volt.
Kimutatták, hogy a VYTORIN csökkenti a fő kardiovaszkuláris eseményeket krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél; azonban a VYTORIN által a kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra gyakorolt előny növekedése a szimvasztatinhoz képest nem volt véglegesen megállapítva.
Klinikai vizsgálatok gyermekgyógyászati betegeknél (10-17 éves korban)
Egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollált vizsgálatban 142 fiú (II. Tanner stádium és magasabb) és 106 postmenarche lány, 10-17 éves (átlagéletkor 14,2 év), heterozigóta családi hypercholesterolemia (IF heterozigóta), kiindulási LDL-C a 4,1 és 10,4 mmol / l közötti értékeket véletlenszerűen 10 mg ezetimibhez adták, 10 mg, 20 mg vagy 40 mg szimvasztatinnal együtt vagy szimvasztatinnal (10, 20 vagy 40 mg) együtt adva 6 hétig, ezetimibdel és 40 mg szimvasztatinnal együtt -40 mg szimvasztatint adtak be önmagában a következő 27 hétben, majd ezetimibet és szimvasztatint (10 mg, 20 mg vagy 40 mg) 20 hétig együtt.
A 6. héten az ezetimib és a szimvasztatin együttes alkalmazása (minden dózis) szignifikánsan csökkentette az összes C-értéket (38% vs 26%), az LDL-C-t (49% vs 34%), az Apo B-t (39% vs 27%) és a HDL-C (47% vs 33%), szemben a szimvasztatinnal önmagában (minden dózis). Az eredmények hasonlóak voltak a két kezelési csoport között a TG és a HDL-C esetében (-17% vs -12% és +7% vs +6%) A 33. héten az eredmények összhangban voltak a 6. hét eredményeivel, és szignifikánsan több ezetimibet és 40 mg szimvasztatint szedő beteg (62%) érte el az "ideális terápiás célt az NCEP AAP (
Az ezetimib biztonságosságát és hatékonyságát napi 40 mg-nál nagyobb szimvasztatin dózisokkal együtt adva 10-17 éves gyermekeknél nem vizsgálták. A hatékonyságot 17 év alatti betegeknél nem vizsgálták. Hosszú távú ezetimib-kezelés a felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentésében.
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia (homozigóta IF)
12 hetes, kettős vak, randomizált vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akiknél klinikai és / vagy genotípusos diagnózis volt a homozigóta IF. A kiinduláskor 40 mg szimvasztatinnal kezelt betegek egy alcsoportjának (n = 14) adatait elemezték. A szimvasztatin adagjának 40-ről 80 mg-ra történő emelése (n = 5) az LDL-C 13% -os csökkenését eredményezte a kiindulási értékhez képest a 40 mg szimvasztatinhoz képest. / 80 mg együtt, n = 9) 23% -kal csökkentette az LDL-C szintet a kiindulási értékhez képest a 40 mg szimvasztatinhoz képest. Az ezetimibdel és a VYTORIN-nal egyenértékű szimvasztatinnal (10 mg / 80 mg, n = 5) együtt adott betegeknél , a kiindulási szinthez képest 29% -os LDL-C-csökkenést eredményeztek a 40 mg szimvasztatinnal összehasonlítva.
A súlyos érrendszeri események megelőzése krónikus vesebetegségben (CKD)
A tanulmány a szív- és vesevédelemről (SHARP) egy multinacionális, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat volt, 9438 krónikus vesebetegségben szenvedő betegen, akiknek egyharmada dialízisben volt a kiinduláskor. Összesen 4650 beteget rendeltek a VYTORIN 10/20 -hoz és 4620 beteget placebóhoz, és 4,9 év mediánban követték őket. A betegek átlagos életkora 62 év volt, és 63% férfi, 72% kaukázusi, 23% cukorbeteg volt, és a dialízisben nem részesülők esetében az átlagos becsült glomeruláris szűrési arány (eGFR) 26,5 ml / perc / 1,73 m2 volt. nincs lipid-alapú vizsgálat bevonási kritérium. Az LDL-koleszterin átlagos kiindulási értéke 108 mg / dl volt. Egy év elteltével, beleértve azokat a betegeket is, akik már nem szedtek vizsgálati gyógyszert, az LDL-koleszterin 26% -kal csökkent a placebóhoz képest 20 mg szimvasztatinnal önmagában és 38 % VYTORIN 10/20 mg.
A SHARP protokollban meghatározott elsődleges összehasonlítás a "fő vaszkuláris események" (MVE; nem halálos szívinfarktus vagy szívhalál, stroke vagy bármilyen revaszkularizációs eljárás) "kezelés szándékának elemzése" volt, csak azoknál a betegeknél, akiket eredetileg randomizáltak a VYTORIN (n = 4 193) vagy a placebo (n = 4 191) csoportokba. A másodlagos elemzések ugyanazt az összetett elemzést tartalmazták, amelyet a teljes randomizált kohorszra (a vizsgálat kiindulópontja vagy 1 év) a VYTORIN (n = 4 650) vagy a placebo (n = 4 620) csoportra elemeztek. valamint ennek a kompozitnak az összetevői.
Az elsődleges végpont elemzés azt mutatta, hogy a VYTORIN szignifikánsan csökkentette a súlyos érrendszeri események kockázatát (749 eseményes beteg a placebo csoportban, míg 639 a VYTORIN csoportban), 16% -os relatív kockázatcsökkenéssel (p = 0,001).
Ennek a tanulmánynak a tervezése azonban nem tette lehetővé, hogy a monokomponensű ezetimib külön hozzájáruljon a hatékonysághoz, hogy jelentősen csökkentse a CKD -s betegeknél a nagy érrendszeri események kockázatát.
Az MVE-k egyes összetevőit minden randomizált betegnél a 2. táblázat tartalmazza. A VYTORIN szignifikánsan csökkentette a stroke és az esetleges revaszkularizáció kockázatát, és nincs számottevő különbség a VYTORIN számára a nem halálos szívinfarktus és a szívhalál miatt.
2. táblázat
Főbb érrendszeri események kezelési csoportonként, minden randomizált SHARPa -s betegben
a kezelés szándéka szerinti elemzés minden SHARP -betegnél, akik VYTORIN -ra vagy placebóra voltak randomizálva a kiinduláskor vagy 1 év múlva
b MAE; nem halálos szívinfarktus, koszorúér-halál, nem-stroke összetett összetevőjeként határozzák meg
vérzéses vagy bármilyen revaszkularizáció
Az LDL-koleszterin VYTORIN-nal elért abszolút csökkenése alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiknél alacsonyabb volt a kiindulási LDL-C (
Aorta stenosis
A szimvasztatin és az ezetimib az aorta szűkület kezelésére (SEAS) multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, átlagos időtartama 4,4 év, 1873 aszimptomatikus aorta-stenosisban (AS) szenvedő betegben, amelyet a Doppler 2,5 és 4,0 m / s között. Csak olyan betegeket vontak be, akiknél a sztatin kezelést nem tartották szükségesnek az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkentése érdekében. A betegeket 1: 1 arányban randomizálták, hogy placebót vagy 10 mg ezetimibet és napi 40 mg szimvasztatint kapjanak egyidejűleg.
Az elsődleges végpont a fő kardiovaszkuláris események (MCE) összessége volt, amelyek a következők voltak: kardiovaszkuláris halál, sebészeti aortabillentyű-csere (AVR), az AS progressziójából eredő pangásos szívelégtelenség (CHF), nem halálos kimenetelű szívinfarktus, koszorúér bypass graft (CABG) )), perkután koszorúér-beavatkozás (PCI), kórházi kezelés instabil anginában és nem haemorrhagiás stroke A kulcsfontosságú másodlagos végpontok az elsődleges végpont eseménykategóriáinak összetett részhalmazai voltak.
A placebóhoz képest az ezetimib / szimvasztatin 10/40 mg nem csökkentette jelentősen az MCE kockázatát. Az elsődleges eredmény 333 betegnél (35,3%) fordult elő az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 355 betegben (38,2%) a placebo csoportban (veszélyességi arány az ezetimib / szimvasztatin csoportban 0,96; konfidencia intervallum 95%, 0,83-1,12; p = 0,59) Aortabillentyű -cserét végeztek 267 betegnél (28,3%) az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 278 betegnél (29,9%) a placebo csoportban (veszélyességi arány 1,00; 95%CI, 0,84-1,18; p = Kevesebb betegnél fordult elő ischaemiás kardiovaszkuláris esemény az ezetimib / szimvasztatin csoportban (n = 148), mint a placebo csoportban (n = 187) (veszélyességi arány, 0,78; 95% CI, 0,63–0,97; p = 0,02), elsősorban a kisebb számú betegnek koszorúér bypass oltáson estek át.
A rák gyakrabban fordult elő az ezetimib / szimvasztatin csoportban (105 versus 70, p = 0,01). Ennek a megfigyelésnek a klinikai relevanciája bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban a rákos megbetegedésekben szenvedő betegek teljes száma (438 az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 439 a placebo csoportban) nem különbözött, és ezért a SEAS eredménye tanulmány szerint a SHARP nem tudta megerősíteni.
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok
Az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása során nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat.
Abszorpció:
VYTORIN
A VYTORIN bioekvivalens az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásával.
Ezetimibe
Orális adagolást követően az ezetimib gyorsan és nagymértékben felszívódik a farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddal (ezetimib-glükuroniddal) konjugálva. Az átlagos csúcskoncentráció (C az ezetimib abszolút biohasznosulása nem határozható meg, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan az injekcióhoz alkalmas vizes közegben.
Az egyidejű táplálékbevitel (magas zsírtartalmú vagy nem zsíros ételek) nem volt hatással a 10 mg-os tabletta formájában adott ezetimib orális biohasznosulására.
Szimvasztatin
A szimvasztatin szájon át történő beadását követően az aktív β-hidroxisav szisztémás keringésbe jutása a dózis kevesebb, mint 5% -a volt, összhangban a kiterjedt első májban történő extrakcióval. A szimvasztatin fő metabolitjai a β-hidroxisav és négy másik aktív metabolit.
Mind a teljes, mind az aktív inhibitorok plazmaprofilja nem változott, ha a szimvasztatint közvetlenül a szokásos étkezés előtt adták be az éhezéshez képest.
terjesztés:
Ezetimibe
Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid 99,7% -ban, illetve 88-92% -ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
Szimvasztatin
Mind a szimvasztatin, mind a β-hidroxisav kötődik a humán plazmafehérjékhez (95%).
A szimvasztatin egyszeri és többszöri dózisú farmakokinetikája nem mutatott ki gyógyszerfelhalmozódást többszöri adagolás után. A fenti farmakokinetikai vizsgálatok mindegyikében az inhibitorok maximális koncentrációja 1,3-2,4 órával a beadás után következett be.
Biotranszformáció:
Ezetimibe
Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban metabolizálódik glükuronid konjugáció útján (II. Fázisú reakció), majd epével kiválasztódik. Minimális oxidatív anyagcserét (I. fázisú reakció) figyeltek meg minden értékelt állatfajnál. Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid a plazmában található fő hatóanyag-származékok, amelyek a plazmában jelen lévő összes gyógyszer körülbelül 10-20% -át, illetve 80-90% -át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib-glükuronid lassan eliminálódik a plazmából, bizonyítékokkal Az ezetimib és az ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.
Szimvasztatin
A szimvasztatin egy inaktív lakton, amely gyorsan hidrolizálódik in vivo a megfelelő β-hidroxi-savban, a HMG-CoA reduktáz hatékony inhibitora A hidrolízis főként a májban megy végbe; a hidrolízis sebessége az emberi plazmában nagyon lassú.
Emberben a szimvasztatin jól felszívódik, és a májban azonnali első extraháláson megy keresztül, a májban történő kivonás a máj véráramlásától függ. A máj az elsődleges hatásmechanizmusa, később az ekvivalens anyagok kiválasztódnak az epével. Az aktív gyógyszer szisztémás keringésben való rendelkezésre állása ezért alacsony.
A β-hidroxisav metabolit intravénás beadása után átlagos felezési ideje 1,9 óra volt.
Kiküszöbölés:
Ezetimibe
14C ezetimib (20 mg) emberben történő orális beadását követően a teljes ezetimib a teljes plazma radioaktivitás körülbelül 93% -át tette ki. A beadott radioaktivitás megközelítőleg 78% -a és 11% -a a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtési periódus alatt, 48 óra elteltével nem volt kimutatható radioaktivitási szint a plazmában.
Szimvasztatin
A szimvasztatinsavat aktívan szállítják a hepatocitákba az OATP1B1 hordozón keresztül.
A szimvasztatin orális adagjának humán beadása után a radioaktivitás 13% -a kiválasztódott a vizeletben, 60% -a a székletben 96 órán belül. A székletben található mennyiség az epével kiválasztott egyenértékű anyagokat és a nem felszívódott gyógyszert jelzi A β-hidroxisav metabolit intravénás beadása után az intravénás adagnak csak átlagosan 0,3% -a ürült ki a vizeletben gátlóként.
Különleges populációk:
Gyermekgyógyászati betegek
Az ezetimib felszívódása és metabolizmusa gyermekeknél és serdülőknél (10-18 év) és felnőtteknél hasonló. A teljes ezetimib alapján nincsenek farmakokinetikai különbségek serdülők és felnőttek között Farmakokinetikai adatok a gyermekpopuláció szitoszterolemiájában (lásd 4.2 pont).
Geriátriai betegek
Az összes ezetimib plazmakoncentrációja időseknél (≥ 65 év) körülbelül kétszer olyan magas, mint fiataloknál (18-45 év). Az LDL-koleszterin-csökkenés és a biztonságossági profil összehasonlítható az ezetimib-kezelésben részesülő idős és fiatalabb személyek között (lásd 4.2 pont) ).
Májelégtelenség
Egyszeri 10 mg-os ezetimib adag beadását követően a teljes ezetimib görbe alatti átlagos területe (AUC) körülbelül 1,7-szeresére nőtt enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh pontszám 5 vagy 6), összehasonlítva egészséges alanyokkal. Egy 14 napos, többszörös dózisú (10 mg / nap) vizsgálatban közepes fokú májkárosodásban (Child Pugh pontszám 7–9), a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke naponta körülbelül 4-szer nőtt 1 és a 14. napon az egészséges alanyokhoz képest. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mivel a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh pontszám> 9) az ezetimib -expozíció fokozott expozíciója ismeretlen hatásai miatt, az ezetimib alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Veseelégtelenség
Ezetimibe
Súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos CrCl ≤30 ml / perc) szenvedő betegek egyszeri 10 mg-os ezetimib-adagja után a teljes ezetimib átlagos AUC-értéke körülbelül 1,5-szeresére nőtt az egészséges alanyokhoz képest. (N = 9), (lásd 4.2 pont).
Ebben a vizsgálatban egy további beteg (veseátültetés után, és több gyógyszeres kezeléssel, beleértve a ciklosporint is) 12-szeres "expozíciót" mutatott a teljes ezetimibnek.
Szimvasztatin
Egy súlyos vesekárosodásban (kreatinin -clearance) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban
Szex
A teljes ezetimib plazmakoncentrációja valamivel magasabb (kb. 20%) a nőknél, mint a férfiaknál Az LDL-C csökkentése és a biztonságossági profil összehasonlítható az ezetimibbal kezelt férfiak és nők között.
SLCO1B1 polimorfizmus
Az SLCO1B1 gén c.521T> C alléljának hordozói csökkentették az OATP1B1 aktivitást. A fő aktív metabolit, a szimvasztatinsav expozíciója (AUC) átlagosan 120% a C allél (CT) heterozigóta hordozóiban és 221% homozigóták (CC) a leggyakoribb genotípusú (TT) betegekhez képest. A C allél gyakorisága 18% az európai populációban. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a szimvasztatin -sav fokozott expozíciójának kockázata, ami a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
VYTORIN
Az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásával végzett vizsgálatokban a megfigyelt toxikus hatások lényegében a sztatinokkal általában összefüggő hatások voltak. A toxikus hatások némelyike kifejezettebb volt, mint azoké, amelyeket csak sztatin -kezeléssel tapasztaltak. Ez a farmakokinetikai és / vagy farmakodinámiás kölcsönhatásoknak tulajdonítható egyidejű alkalmazás esetén. Ilyen kölcsönhatások nem fordultak elő klinikai vizsgálatok során. A myopathia epizódjai patkányokban csak akkor fordultak elő, ha az embereknél a terápiás dózisnál többszörös dózist (kb. 20 -szorosa a szimvasztatin AUC -értékének és 1800 -szorosa az aktív metabolit AUC -szintjének) tették ki. Nem volt bizonyíték arra, hogy az ezetimib egyidejű alkalmazása bármilyen hatással lenne a szimvasztatin myotoxikus potenciáljára.
Kutyáknál ezetimibdel és sztatinokkal együtt, alacsony expozíció esetén (epevezeték-hiperplázia, pigmentfelhalmozódás, mononukleáris sejtek beszűrődése és kis hepatociták). Ezek az elváltozások nem alakultak ki hosszabb, akár 14 hónapos dózisnak való kitettség esetén. Az expozíció abbahagyása után a májvizsgálati eredmények általános helyreállítását figyelték meg. Ezek az adatok összhangban vannak a HMG-CoA inhibitorokkal leírtakkal, vagy a vizsgált kutyákban elért nagyon alacsony koleszterinszintnek tulajdoníthatók.
Az ezetimib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása patkányokban nem volt teratogén. A vázlatos nőstény nyulaknál korlátozott számú csontváz -deformációt (a farkcsigolyák összeolvadása, a farokcsigolyák számának csökkenése) figyeltek meg.
Esszék sorozatában in vivo És in vitro Az ezetimib önmagában vagy szimvasztatinnal együtt adva nem mutatott genotoxikus potenciált.
Ezetimibe
Az ezetimibdel végzett krónikus toxicitási állatkísérletek nem azonosították a célszerveket toxikus hatások szempontjából. Az ezetimibdel (≥ 0,03 mg / kg / nap) 4 hétig kezelt kutyákban az epe koleszterin -koncentrációja 2,5-3,5 -szeresére nőtt. Mindazonáltal nem észlelték a cholelithiasis vagy más máj- és epehólyag-megbetegedések gyakoriságának növekedését egy egyéves kutyás vizsgálatban, amelyet legfeljebb 300 mg / kg / nap dózisokkal kezeltek. Ezeknek az adatoknak az emberekre vonatkozó klinikai értéke nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásával összefüggő lithogenezis kockázata nem zárható ki.
Az ezetimib hosszú távú karcinogenitási tesztje negatív volt.
Az ezetimib nem befolyásolta a patkányok egyik nemének termékenységét, patkányokban vagy nyulakban nem észleltek teratogenitást, és nem változott a pre- vagy postnatális fejlődés sem. kg / nap.
Szimvasztatin
A farmakodinamika, az ismételt dózisú toxicitás, a genotoxicitás és a karcinogenezis hagyományos állatkísérletei alapján a betegre nézve nincs más kockázat, mint a farmakológiai mechanizmus alapján várható. Maximálisan tolerált dózisokban patkányokban és nyulakban a szimvasztatin nem okozott magzati rendellenességeket, és nem volt hatással a termékenységre, a reproduktív funkcióra vagy az újszülött fejlődésére.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Butil -hidroxi -anizol
Citromsav -monohidrát
Kroskarmellóz -nátrium
Hipromellóz
Laktóz -monohidrát
Magnézium-sztearát
Mikrokristályos cellulóz
Propil -gallát
06.2 Inkompatibilitás
Nem releváns.
06.3 Érvényességi idő
2 év.
06.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 ° C -on tárolandó.
Hólyagok: Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
Palackok: Az üveget tartsa szorosan lezárva, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől és a nedvességtől.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg és 10 mg / 40 mg
Fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack gyermekbiztos polipropilén záróval és szárító szilikon géllel, speciális füllel lezárva, 100 tablettát tartalmaz.
VYTORIN 10 mg / 10 mg
PVC / alumínium poliamid buborékfólia, hegesztve alumínium fóliához vinil gyantával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, csomagolás 98 (2 doboz 49 db), 100 vagy 300 tablettát tartalmaz.
Egyadagos buborékcsomagolás PVC / alumínium poliamidból, hegesztve alumínium fóliához vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni, 30, 50, 100 vagy 300 tablettát tartalmazó csomagolásban.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Átlátszatlan poliklór -trifluor -etilén / PVC buborékfólia, alumínium fóliával lezárva, vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb megnyomásával lehet kivonni.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg és 10 mg / 80 mg
Átlátszatlan poliklór -trifluor -etilén / PVC buborékfólia, alumínium fóliával lezárva, vinilgyanta használatával. A tabletták kinyomhatók a műanyag zseb nyomásával 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 vagy 300 tablettát tartalmazó csomagolásban.
Egyadagos poliklór-trifluor-etilén / PVC buborékcsomagolás, alumínium fóliával lezárva vinilgyanta használatával. A tablettákat a műanyag zseb nyomásával lehet kivonni, 30, 50, 100 vagy 300 tablettát tartalmazó csomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati utasítás
Nincsenek speciális utasítások.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Neopharmed Gentili S.r.l.
Via San Giuseppe Cottolengo, 15
20143 Milánó, Olaszország
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
100 tabletta 10 mg / 10 mg -os palackban AIC n. 036690016
7 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690028
10 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690030
14 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690042
28 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690055
30 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690067
50 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690079
56 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690081
98 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690093
2 x 49 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690648
100 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690105
300 tabletta 10 mg / 10 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690117
30 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690129
50 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690131
100 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690143
300 tabletta 10 mg / 10 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690156
100 tabletta 10 mg / 20 mg -os palackban AIC n. 036690168
7 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690170
10 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690182
14 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690194
28 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690206
30 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690218
50 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690220
56 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690232
98 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690244
100 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690257
300 tabletta 10 mg / 20 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690269
30 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690271
50 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690283
100 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690295
300 tabletta 10 mg / 20 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690307
100 tabletta 10 mg / 40 mg -os palackban AIC n. 036690319
7 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690321
10 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690333
14 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690345
28 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690358
30 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690360
50 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690372
56 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690384
98 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690396
100 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690408
300 tabletta 10 mg / 40 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690410
30 tabletta 10 mg / 40 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690422
50 tabletta 10 mg / 40 mg egyszeri dózisú buborékcsomagolásban AIC n. 036690434
100 tabletta 10 mg / 40 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690446
300 tabletta 10 mg / 40 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690459
7 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690461
10 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690473
14 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690485
28 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690497
30 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690509
50 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690511
56 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690523
98 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690535
100 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690547
300 tabletta 10 mg / 80 mg -os buborékcsomagolásban AIC n. 036690550
30 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690562
50 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690574
100 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690586
300 tabletta 10 mg / 80 mg-os egyadagos buborékcsomagolásban AIC n. 036690598
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontja
Az első engedélyezés időpontja: 2005. augusztus
Utolsó megújítás dátuma: 2010 február
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
2015. szeptember