AFINITOR - BETEGTáJéKOZTATó - SZóRóLAPOK

Legfontosabb / szórólapok / 2021

Afinitor - Betegtájékoztató

Indikációk Ellenjavallatok Használati óvintézkedések Interakciók Figyelmeztetések Adagolás és alkalmazási módszer Túladagolás Nemkívánatos hatások Eltarthatóság és tárolás

Hatóanyagok: Everolimus

Afinitor 2,5 mg tabletta
Afinitor 5 mg tabletta
Afinitor 10 mg tabletta

Indikációk Miért alkalmazzák az Afinitor -t? Mire való?

Az Afinitor rákellenes gyógyszer, amely everolimusz nevű hatóanyagot tartalmaz. Az everolimusz csökkenti a daganat vérellátását, és lassítja a rákos sejtek növekedését és terjedését.

Az Afinitor -t felnőtt betegek kezelésére használják:

Fejlett hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák posztmenopauzális nőknél, akiknél más kezelések (a továbbiakban: "nem szteroid aromatázgátlók") már nem tudják ellenőrizni a betegséget. Egy gyógyszerrel együtt adják be. szteroid aromatáz inhibitor, amelyet rákellenes hormonterápiára használnak.
előrehaladott rákok, az úgynevezett neuroendokrin daganatok, amelyek a gyomorból, a belekből, a tüdőből vagy a hasnyálmirigyből származnak. Akkor alkalmazzák, ha a daganatok nem működőképesek, és nem termelnek túl specifikus hormonokat vagy más kapcsolódó anyagokat.
előrehaladott veserák (előrehaladott veserák), ahol más kezelések ("célzott anti-VEGF terápiák") nem segítettek megállítani.

Ellenjavallatok Ha az Afinitor nem alkalmazható

Az Afinitor -t csak a rák kezelésében jártas orvos írja fel Önnek. Gondosan kövesse az orvos összes utasítását. Ezek az utasítások eltérhetnek a betegtájékoztatóban található általános információktól. Ha bármilyen kérdése van az Afinitorral kapcsolatban, vagy miért írták fel Önnek, kérdezze meg kezelőorvosát.

Ne szedje az Afinitor -t

ha allergiás az everolimuszra, a hasonló anyagokra, mint a szirolimusz vagy a temzirolimusz, vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.

Ha úgy gondolja, hogy allergiás, kérjen tanácsot orvosától

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia az Afinitor szedése előtt

Az Afinitor szedése előtt beszéljen kezelőorvosával:

ha májbetegsége van, vagy valaha volt olyan betegsége, amely befolyásolhatja a máját. Ebben az esetben előfordulhat, hogy orvosának más adag Afinitor -t kell felírnia.
ha cukorbetegsége van (magas vércukorszint). Az Afinitor növelheti a vércukorszintet és súlyosbíthatja a cukorbetegséget. Ez szükségessé teheti inzulin alkalmazását és / vagy orális antidiabetikumokkal történő kezelést. Mondja el kezelőorvosának, ha túlzottan szomjas vagy gyakrabban vizel.
ha oltást kell bevennie az Afinitor szedése alatt.
ha magas a koleszterinszintje. Az Afinitor növelheti a vér koleszterin- és / vagy egyéb zsírszintjét.
ha nemrégiben műtéten esett át, vagy ha olyan sebet kapott, amely még nem gyógyult be a műtétet követően. Az Afinitor növelheti a sebgyógyulással kapcsolatos problémák kockázatát.
ha fertőzése van. Előfordulhat, hogy a fertőzést kezelni kell az Afinitor -kezelés megkezdése előtt.
ha korábban volt hepatitis B, mivel az Afinitor -kezelés alatt újra aktiválódhat (lásd 4. pont "Lehetséges mellékhatások").

Az Afinitor a következőkre is képes:

legyengíti az immunrendszert. Ezért az Afinitor -kezelés alatt ki lehet téve a fertőzés kockázatának.
károsítja a veseműködést. Ezért kezelőorvosa ellenőrizni fogja a veseműködését az Afinitor -kezelés alatt.
légszomjat, köhögést és lázat okozhat.

Tájékoztassa orvosát, ha ezeket a tüneteket észleli.

A kezelés alatt rendszeresen vérvizsgálatot fognak végezni.Ezek a tesztek ellenőrzik a szervezetben lévő vérsejtek (fehérvérsejtek, vörösvérsejtek és vérlemezkék) mennyiségét, hogy megállapítsák, az Afinitor nemkívánatos hatást gyakorol -e ezekre a sejtekre. Ezenkívül vérvizsgálatot is végeznek Önnél a veseműködés (kreatininszint) és a májfunkció (transzaminázszint), valamint a vércukorszint és a koleszterinszint ellenőrzésére. Ezeket a szinteket az Afinitor is befolyásolhatja.

Gyermekek és serdülők

Az Afinitor nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél (18 év alatti).

Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy ételek módosíthatják az Afinitor hatását

Az Afinitor befolyásolhatja egyes gyógyszerek hatását Ha az Afinitor szedésével egyidejűleg más gyógyszereket is szed, előfordulhat, hogy orvosának módosítania kell az Afinitor vagy más gyógyszerek adagját.

Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről.

A következő anyagok növelhetik az Afinitor mellékhatásainak kockázatát:

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol vagy flukonazol és egyéb gombás fertőzések kezelésére használt gombaellenes szerek.
klaritromicin, telitromicin vagy eritromicin, bakteriális fertőzések kezelésére használt antibiotikumok.
ritonavir és más HIV / AIDS fertőzés kezelésére használt gyógyszerek.
verapamil vagy diltiazem szívbetegségek vagy magas vérnyomás kezelésére.
dronedarone, a szívverés szabályozására szolgál.
ciklosporin, egy gyógyszer, amely megakadályozza, hogy a szervezet elutasítsa az átültetett szerveket.
imatinib, a kóros sejtek növekedésének megállítására szolgál.
angiotenzin -konvertáló enzim (ACE) inhibitorok (például ramipril), amelyeket magas vérnyomás vagy más szív- és érrendszeri problémák kezelésére használnak.

A következő anyagok csökkenthetik az Afinitor hatékonyságát:

rifampicin, tuberkulózis (TB) kezelésére alkalmazzák.
efavirenz vagy nevirapin, HIV / AIDS fertőzés kezelésére használják.
Orbáncfű (Hypericum perforatum), gyógynövénykészítmény, amelyet depresszió és egyéb betegségek kezelésére használnak.
dexametazon, kortikoszteroid, amelyet számos betegség kezelésére használnak, beleértve a gyulladásos vagy immunproblémákat.
fenitoin, karbamazepin vagy fenobarbitál és más epilepszia elleni szerek, amelyeket a rohamok blokkolására használnak.

Ezeket a gyógyszereket kerülni kell az Afinitor -kezelés alatt. Ha ezen gyógyszerek bármelyikét szedi, kezelőorvosa különböző gyógyszereket írhat fel Önnek, vagy módosíthatja az Afinitor adagját.

Az Afinitor egyidejű bevétele étellel és itallal

Az Afinitor -t minden nap ugyanabban az időben kell bevennie, rendszeresen étkezés közben vagy attól függetlenül. Az Afinitor -kezelés alatt kerülje a grapefruitot és a grapefruitlevet.

Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:

Terhesség, szoptatás és termékenység

Terhesség

Az Afinitor károsíthatja a magzatot, és terhesség alatt nem ajánlott. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha terhes vagy gyanítja a terhességet. Kezelőorvosa megbeszéli Önnel, hogy terhesség alatt szedheti -e ezt a gyógyszert.

A teherbe eső nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Ha ezen intézkedések ellenére gyanítja, hogy terhes, kérje ki kezelőorvosa tanácsát, mielőtt ismét elkezdi szedni az Afinitor -t.

Etetési idő

Az Afinitor károsíthatja a csecsemőt. A kezelés alatt nem szabad szoptatni. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha szoptat.

Női termékenység

A Afinitor -t szedő betegeknél megfigyelték a menstruációs ciklus megszakadását (amenorrhoea).

Az Afinitor befolyásolhatja a nők termékenységét. Mondja el orvosának, ha gyermeket szeretne.

Férfi termékenység

Az Afinitor befolyásolhatja a férfiak termékenységét. Beszéljen orvosával, ha apa szeretne lenni.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Ha szokatlanul fáradtnak érzi magát (a fáradtság nagyon gyakori mellékhatása), legyen különösen óvatos, amikor gépjárművet vezet vagy gépeket kezel.

Az Afinitor laktózt tartalmaz

Az Afinitor laktózt (tejcukrot) tartalmaz. Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.

Adagolás, az alkalmazás módja és ideje Az Afinitor alkalmazása: Adagolás

Ezt a gyógyszert mindig az orvos vagy a gyógyszerész által elmondottaknak megfelelően szedje. Ha kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez.

Az ajánlott adag 10 mg naponta egyszer. Kezelőorvosa megmondja, hány Afinitor tablettát kell bevennie.

Ha májproblémái vannak, orvosa alacsonyabb Afinitor adagot írhat fel (2,5, 5 vagy 7,5 mg / nap).

Ha bizonyos mellékhatások jelentkeznek az Afinitor szedése alatt (lásd 4. pont), orvosa csökkentheti az adagot, vagy rövid időre vagy véglegesen abbahagyhatja a kezelést.

Vegye be az Afinitor -t naponta egyszer, körülbelül ugyanabban az időben, rendszeresen étkezés közben vagy attól függetlenül.

A tablettákat egészben, egy pohár vízzel nyelje le. Ne rágja vagy törje össze a tablettákat.

Ha elfelejtette bevenni az Afinitor -t

Ha elfelejtett bevenni egy adagot, csak a következő adagot vegye be az ütemterv szerint. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására.

Ha idő előtt abbahagyja az Afinitor szedését

Ne hagyja abba az Afinitor szedését, hacsak orvosa ezt nem mondja. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

Túladagolás Mi a teendő, ha túl sok Afinitor -t vett be?

Ha az előírtnál több Afinitor -t vett be, vagy ha valaki véletlenül vette be a tablettát, azonnal forduljon orvoshoz vagy menjen kórházba. Sürgősségi kezelésre lehet szükség.

Őrizze meg a csomagot és ezt a betegtájékoztatót, hogy orvosa tudja, mit vett be.

Mellékhatások Mik az Afinitor mellékhatásai?

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.

Hagyja abba az Afinitor -kezelést, és azonnal keresse fel orvosát, ha az alábbi allergiás reakciók bármelyikét észleli:

légzési vagy nyelési nehézség
az arc, az ajkak, a nyelv vagy a torok duzzanata
súlyos bőrviszketés, vörös kiütéssel vagy a bőr duzzanatával

Az Afinitor súlyos mellékhatásai a következők:

Nagyon gyakori (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet)

Fokozott hőmérséklet, hidegrázás (fertőzés jelei)
Láz, köhögés, légzési nehézség, zihálás (tüdőgyulladás jelei, más néven tüdőgyulladás)

Gyakori (10 betegből legfeljebb 1 -et érinthet)

Túlzott szomjúság, magas vizeletmennyiség, fokozott étvágy fogyással, fáradtság (cukorbetegség jelei)
Vérzés (vérzés), például a bélfalban
A vizelettermelés súlyos csökkenése (veseelégtelenség jelei)

Nem gyakori (100 -ból legfeljebb 1 beteget érinthet)

Láz, kiütés, ízületi fájdalom és gyulladás, valamint fáradtság, étvágytalanság, hányinger, sárgaság (a bőr sárgulása), fájdalom a jobb felső hasban, világos széklet, sötét színű vizelet (a hepatitis B reaktivációjának jelei lehetnek) )
Zihálás, légzési nehézség fekvéskor, láb- és lábduzzanat (szívelégtelenség jelei)
Duzzanat és / vagy fájdalom az egyik lábban, általában a vádliban, bőrpír vagy melegség az érintett területen (a véredény elzáródásának jelei a lábakban véralvadás miatt)
Hirtelen fellépő légszomj, mellkasi fájdalom vagy vérköhögés (a tüdőembólia lehetséges jelei, olyan állapot, amely akkor fordul elő, amikor egy vagy több artéria elzáródik a tüdőben)
A vizelettermelés súlyos csökkenése, a lábak duzzanata, zavartság, hátfájás (hirtelen veseelégtelenség jelei)
Bőrkiütés, viszketés, csalánkiütés, légzési vagy nyelési nehézség, szédülés (súlyos allergiás reakciók jelei, más néven túlérzékenység)

Ritka (1000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet)

Légszomj vagy gyors légzés (az akut légzési distressz szindróma jelei)

Ha ezen mellékhatások bármelyikét észleli, azonnal értesítse orvosát, mert ez életveszélyes lehet.

Az Afinitor egyéb lehetséges mellékhatásai a következők:

Nagyon gyakori (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet)

Magas vércukorszint (hiperglikémia)
Étvágytalanság
- megváltozott ízérzékelés (dysgeusia)
Fejfájás
Orrvérzés (orrvérzés)
Köhögés
Szájfekélyek
Gyomorpanaszok, beleértve a hányingert vagy hasmenést
Kiütés
Viszkető
Fáradtság vagy gyengeség
Fáradtság, légszomj, szédülés, sápadt bőr, a vörösvértestek alacsony szintjének jelei (vérszegénység)
A karok, kezek, lábak, bokák vagy más testrészek duzzanata (ödéma jelei)
Fogyás
Magas lipid (zsír) szint a vérben (hiperkoleszterinémia)

Gyakori (10 betegből legfeljebb 1 -et érinthet)

Spontán vérzés vagy véraláfutás (az alacsony vérlemezkeszint jelei, más néven trombocitopénia)
Légszomj (dyspnoe)
Szomjúság, alacsony vizeletmennyiség, sötét vizelet, száraz és vörös bőr, ingerlékenység (kiszáradás jelei)
Alvási nehézség (álmatlanság)
Fejfájás, szédülés (magas vérveszteség jelei, más néven magas vérnyomás)
Láz, torokfájás, fertőzések által okozott szájfekély (alacsony fehérvérsejtszám, leukopenia, lymphopenia és / vagy neutropenia jelei)
Láz
A száj, a gyomor és a belek belső bélésének gyulladása
Száraz száj
Gyomorégés (diszpepszia)
Rosszullét (hányás)
Nyelési nehézség (dysphagia)
Hasi fájdalom
Pattanás
Kiütés és fájdalom a kézfejen vagy a talpon (kéz-láb szindróma)
A bőr vörössége (erythema)
Fájdalom az ízületekben
Fájdalom a szájban
Menstruációs rendellenességek, például szabálytalan ciklusok
Magas lipid (zsír) szint a vérben (hiperlipidémia, emelkedett trigliceridszint)
Alacsony káliumszint a vérben (hypokalaemia)
Alacsony foszfátszint a vérben (hipofoszfatémia)
Alacsony kalciumszint a vérben (hipokalcémia)
Szárazság, hámlás és bőrelváltozások
Körömproblémák, körömtörések
Enyhe hajhullás
Megváltoztak a májfunkciós vérvizsgálatok eredményei (emelkedett alanin és aszpartát -aminotranszferáz)
A vesefunkció vérvizsgálatainak megváltozott eredményei (emelkedett kreatininszint)
Kiürülés a szemből viszketéssel, bőrpírral és duzzanattal
Fehérje a vizeletben

Nem gyakori (100 -ból legfeljebb 1 beteget érinthet)

Gyengeség, spontán vérzés vagy véraláfutás és gyakori fertőzések, amelyek jelei, például láz, hidegrázás, torokfájás vagy szájfekély (a vérsejtek alacsony szintjének jelei, más néven pancytopenia)
Ízérzékelés elvesztése (ageusia)
Vérköhögés (hemoptysis)
Menstruációs zavarok, például menstruáció hiánya (amenorrhoea)
Napközben gyakrabban kell vizelnie
Mellkasi fájdalom
Problémák a sebgyógyulásban
Öblít
Vörös szemek (kötőhártya -gyulladás)

Ritka (1000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet)

Fáradtság, légszomj, szédülés, sápadtság (a vörösvértestek alacsony szintjének jelei, valószínűleg a vérszegénység egyik típusa, az úgynevezett tiszta vörösvértest -aplazija)
Az arc, a szemek, a száj és a száj és / vagy a torok belseje, valamint a nyelv duzzanata, valamint légzési vagy nyelési nehézség (más néven angioödéma) allergiás reakció jelei lehetnek

Ha ezek a mellékhatások súlyosbodnak, tájékoztassa kezelőorvosát és / vagy gyógyszerészét. a legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású, és általában eltűnik, ha a kezelést néhány napra abbahagyják.

Mellékhatások bejelentése

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt jelentési rendszer segítségével. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságosságáról.

Lejárat és megőrzés

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A dobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
Legfeljebb 25 ° C -on tárolandó.
Fénytől és nedvességtől védve az eredeti csomagolásban tárolandó.
A buborékfóliát csak a tabletták bevételekor nyissa fel.
Ne használja ezt a gyógyszert, ha a csomagolása megsérült, vagy ha azt módosították.

Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.

Egyéb információk

Mit tartalmaz az Afinitor?

A készítmény hatóanyaga az everolimusz.
- Minden Afinitor 2,5 mg tabletta 2,5 mg everolimuszt tartalmaz.
- Minden Afinitor 5 mg tabletta 5 mg everolimuszt tartalmaz.
- Minden Afinitor 10 mg tabletta 10 mg everolimuszt tartalmaz.
Egyéb összetevők: butil -hidroxi -toluol (E321), magnézium -sztearát, laktóz -monohidrát, hipromellóz, A típusú kroszpovidon és vízmentes laktóz.

Az Afinitor megjelenésének leírása és a csomag tartalma

Az Afinitor 2,5 mg tabletta fehér vagy sárgás, hosszúkás tabletta. Az egyik oldalon "LCL", a másikon "NVR" bélyegző található.

Az Afinitor 5 mg tabletta fehér vagy sárgás, hosszúkás tabletta. Az egyik oldalon "5", a másikon "NVR" van.

Az Afinitor 10 mg tabletta fehér vagy sárgás, hosszúkás tabletta. Az egyik oldalon "UHE", a másikon "NVR" van.

Az Afinitor 2,5 mg 30 vagy 90 tablettát tartalmazó csomagolásban kapható.

Az Afinitor 5 mg és az Afinitor 10 mg 10, 30 vagy 90 tablettát tartalmazó csomagolásban kapható.

Előfordulhat, hogy nem minden kiszerelés vagy erősség kerül forgalomba az Ön országában.

Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.

Az Afinitorról további információk a "Jellemzők összefoglalása" lapon találhatók. 01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE 02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 03.0 GYÓGYSZERFORMA 04.0 KLINIKAI JELLEMZŐK 04.1 Terápiás javallatok 04.2 Adagolás és alkalmazás 04.3 Ellenjavallatok 04.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések 04.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 04,7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre tároláshoz 06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma 06.6 Felhasználási és kezelési utasítások 07.0. A forgalomba hozatali engedély jogosultja 08. AZ ENGEDÉLY ENGEDÉLYEZÉSE, VAGY FELÚJÍTÁSA

01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

AFINITOR TABLETTA

02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Afinitor 2,5 mg tabletta

2,5 mg everolimusz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Minden tabletta 74 mg laktózt tartalmaz.

Afinitor 5 mg tabletta

5 mg everolimusz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

149 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

Afinitor 10 mg tabletta

Minden tabletta 10 mg everolimuszt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag:

Minden tabletta 297 mg laktózt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

03.0 GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Afinitor 2,5 mg tabletta

Fehér vagy enyhén sárgás, hosszúkás tabletta, metszett éllel és nem bemetszéssel, egyik oldalán "LCL", a másikon "NVR" mélynyomással.

Afinitor 5 mg tabletta

Fehér vagy enyhén sárgás, hosszúkás tabletta, metszett éllel és bemetszéssel, egyik oldalán "5", másik oldalán "NVR" mélynyomással.

Afinitor 10 mg tabletta

Fehér vagy enyhén sárgás, hosszúkás tabletta, metszett éllel és bemetszéssel, egyik oldalán "UHE", a másikon "NVR" mélynyomással.

04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK

04.1 Terápiás javallatok

Előrehaladott emlőrák, hormonreceptor -pozitív státusszal

Az Afinitor hormonreceptor-pozitív, HER2 / neu-negatív előrehaladott emlőrák kezelésére javallt exemestánnal, olyan posztmenopauzális nőknél, akiknek nincs tüneti zsigeri betegsége a relapszus vagy az aromatázgátló kezelést követő progresszió után.

Hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin tumorok

Az Afinitor nem eltávolítható vagy áttétes, jól vagy mérsékelten differenciált, nem eltávolítható vagy áttétes hasnyálmirigy -eredetű neuroendokrin daganatok kezelésére javallt felnőtteknél.

Neuroendokrin daganatok gasztrointesztinális vagy tüdő eredetűek

Az Afinitor jól differenciált (1. vagy 2. fokú), nem működő, nem eltávolítható vagy áttétes gasztrointesztinális vagy tüdő eredetű neuroendokrin daganatok kezelésére javallt felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Vesesejtes karcinóma

Az Afinitor olyan előrehaladott vesesejtes karcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akik előrehaladtak az anti-VEGF célzott terápia alatt vagy után.

04.2 Adagolás és alkalmazás

Az Afinitor -kezelést a daganatellenes kezelésekben jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A különböző adagolási rendekhez az Afinitor 2,5 mg, 5 mg és 10 mg tabletta formájában kapható.

Az everolimusz ajánlott adagja 10 mg naponta egyszer. A kezelést addig kell folytatni, amíg a klinikai előnyöket észlelik, vagy amíg az elfogadhatatlan toxicitás megjelenik.

Ha egy adag kimaradt, a beteg ne vegyen be további adagot, hanem vegye be a következő szokásos adagot.

Az adag módosítása a mellékhatások miatt

A feltételezett súlyos és / vagy elviselhetetlen mellékhatások kezelése szükségessé teheti az Afinitor adagjának csökkentését és / vagy ideiglenes abbahagyását. Az 1. fokozatú mellékhatások esetén általában nincs szükség az adag módosítására. Ha az adag csökkentésére van szükség, az ajánlott adag 5 mg / nap, és nem lehet kevesebb, mint 5 mg / nap.

Az 1. táblázat összefoglalja az egyes mellékhatások dózisának módosítására vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 pont).

1. táblázat Afinitor dózisbeállítási ajánlások

Mellékhatás Súlyosság 1 Afinitor adag beállítása Nem fertőző tüdőgyulladás 2. évfolyam Fontolja meg a kezelés abbahagyását mindaddig, amíg a tünetek ≤1. Fokozatig nem javulnak. Folytassa a kezelést napi 5 mg -mal. Hagyja abba a kezelést, ha 4 héten belül nem javul. 3. évfolyam Hagyja abba a kezelést, amíg a tünetek visszatérnek a ≤1 fokozatba. Fontolja meg a kezelés folytatását napi 5 mg -mal. Ha a toxicitás visszatér a 3. fokozatba, fontolja meg a kezelés abbahagyását. 4. évfolyam Hagyja abba a kezelést. Szájgyulladás 2. évfolyam Az adagolás ideiglenes megszakítása a ≤1. Fokozatig történő helyreállításig. Folytassa a kezelést ugyanazzal az adaggal. Ha a stomatitis visszatér a 2. fokozatba, szakítsa meg az adagolást, amíg az ≤1. Fokozatot el nem éri. Folytassa a kezelést napi 5 mg -mal. 3. évfolyam Az adag ideiglenes megszakítása a ≤1. Fokozatig történő helyreállításig. Folytassa a kezelést napi 5 mg -mal. 4. évfolyam Hagyja abba a kezelést. Egyéb nem hematológiai toxicitások (az anyagcsere-események kivételével) 2. évfolyam Ha a toxicitás tolerálható, nincs szükség dózismódosításra. Ha a toxicitás elviselhetetlenné válik, ideiglenesen szakítsa meg az adagolást, amíg az ≤1. Folytassa a kezelést ugyanazzal az adaggal. Ha a toxicitás visszatér a 2. fokozatba, hagyja abba a kezelést, amíg az ≤1. Folytassa a kezelést napi 5 mg -mal. 3. évfolyam Átmenetileg szakítsa meg az adagolást, amíg az ≤1. Fontolja meg a kezelés folytatását napi 5 mg -mal. Ha a toxicitás visszatér a 3. fokozatba, fontolja meg a kezelés abbahagyását. 4. évfolyam Hagyja abba a kezelést. Metabolikus események (pl. Hiperglikémia, diszlipidémia) 2. évfolyam Nincs szükség az adag módosítására. 3. évfolyam Az adag ideiglenes megszakítása. Folytassa a kezelést napi 5 mg -mal. 4. évfolyam Hagyja abba a kezelést. Trombocitopénia 2. évfolyam ( Az adag ideiglenes megszakítása a ≤1. Fokozatig (≥75x109 / L) való felépülésig. Folytassa a kezelést ugyanazzal az adaggal. 3. és 4. évfolyam ( Az adag ideiglenes megszakítása a ≤1. Fokozatig (≥75x109 / L) való helyreállításig. Folytassa a kezelést napi 5 mg -mal. Neutropenia 2. fokozat (≥1x109 / l) Az adag módosítása nem szükséges. 3. évfolyam ( A dózis ideiglenes megszakítása a ≤2. Fokozatig (≥1x109 / L) való felépülésig. Folytassa a kezelést ugyanazzal az adaggal. 4. évfolyam ( A dózis ideiglenes megszakítása a ≤2. Fokozatig (≥1x109 / L) való felépülésig. Folytassa a kezelést napi 5 mg -mal. Lázas neutropenia 3. évfolyam A dózis ideiglenes megszakítása a ≤2. Fokig (≥1,25x109 / L) való felépülésig és a láz hiányáig. Folytassa a kezelést napi 5 mg -mal. 4. évfolyam Hagyja abba a kezelést. 1 Osztályozás a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) közös mellékhatási terminológiai kritériumai (CTCAE) v3.0

A betegek speciális kategóriái

Idős betegek (≥65 évesek)

Az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

- Enyhe májkárosodás (Child -Pugh A) - az ajánlott adag 7,5 mg naponta.

- Mérsékelt májkárosodás (Child -Pugh B) - az ajánlott adag 5 mg naponta.

- Súlyos májkárosodás (Child -Pugh C) - Az Afinitor csak akkor ajánlott, ha a várható előny meghaladja a kockázatot. Ebben az esetben a napi 2,5 mg -os adagot nem szabad túllépni.

Az adagot módosítani kell, ha a beteg májállapota megváltozik a kezelés során (lásd még 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekpopuláció

Az Afinitor biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekeknél nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Az Afinitor -t szájon át, naponta egyszer, ugyanabban a napszakban kell bevenni, rendszeresen étkezés közben vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). Az Afinitor tablettákat egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, a tablettákat nem szabad rágni vagy összetörni.

04.3 Ellenjavallatok

Túlérzékenység a hatóanyaggal, más rapamicin -származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.

04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések

Nem fertőző tüdőgyulladás

A nem fertőző tüdőgyulladás a rapamicin-származékok, köztük az everolimusz osztályhatása. Az Afinitor-nal kezelt betegeknél gyakran jelentettek nem fertőző tüdőgyulladást (beleértve az intersticiális tüdőbetegséget is) (lásd 4.8 pont). Egyes esetek súlyosak voltak, és ritkán halálos kimenetelről számoltak be. A nem fertőző tüdőgyulladás diagnózisát mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknek nem specifikus légzőszervi jelei és tünetei vannak, például hipoxia, mellhártya-folyadék, köhögés vagy nehézlégzés, és amelyeknél a megfelelő elemzést követően kizárták a fertőző, daganatos és egyéb, nem kapcsolódó okokat. Az olyan opportunista fertőzéseket, mint a pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP), ki kell zárni a nem fertőző tüdőgyulladás differenciáldiagnosztikájából (lásd alább "Fertőzések"). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy haladéktalanul jelentsenek minden új vagy súlyosbodó légúti tünetet.

Azok a betegek, akiknek radiológiai elváltozásai nem fertőző tüdőgyulladásra utalnak, és kevés vagy semmilyen tünetük nincs, folytathatják az Afinitor-kezelést az adag módosítása nélkül. Ha a tünetek mérsékeltek (2. fokozat) vagy súlyosak (3. fokozat), kortikoszteroidok alkalmazására lehet szükség a klinikai tünetek megszűnéséig.

Azoknál a betegeknél, akik nem fertőző tüdőgyulladás kezelésére kortikoszteroidokat igényelnek, fontolóra lehet venni a pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP) megelőzését.

Fertőzések

Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és hajlamosíthatja a betegeket bakteriális, gombás, vírusos vagy protozoális fertőzésekre, beleértve az opportunista kórokozókkal való fertőzéseket is (lásd 4.8 pont). Lokalizált és szisztémás fertőzések, beleértve a tüdőgyulladást, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombás fertőzéseket, mint például az aspergillosis, a candidiasis vagy a pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP), valamint a vírusos fertőzések, beleértve a hepatitis B vírus újraaktiválását is. súlyos (pl. szepszishez, légzési vagy májelégtelenséghez vezet) és esetenként halálos.

Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük az Afinitor-fertőzés fokozott kockázatával. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kell kezelni, és teljesen meg kell szüntetni, mielőtt elkezdik az Afinitor-kezelést. Az Afinitor-kezelés során figyelmet kell fordítani a betegség tüneteire és jeleire. " fertőzés; ha fertőzést diagnosztizálnak, azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést, és meg kell fontolni az Afinitor -kezelés leállítását vagy abbahagyását.

Ha invazív szisztémás gombás fertőzést diagnosztizálnak, az Afinitor -kezelést azonnal és véglegesen meg kell szakítani, és a beteget megfelelő gombaellenes kezeléssel kell kezelni.

Pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP) eseteit jelentették, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, everolimuszt kapó betegeknél. A PJP / PCP összefüggésbe hozható kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásával .. A PJP / PCP profilaxist mérlegelni kell, ha kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása szükséges.

Túlérzékenységi reakciók

Az everolimusszal kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, amelyek olyan tünetekkel fordultak elő, mint például, de nem kizárólagosan, anafilaxia, nehézlégzés, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angioödéma (pl. A légúti vagy nyelvduzzanat, légzési elégtelenséggel vagy anélkül) (lásd 4.3 pont) .

Egyidejű alkalmazás angiotenzin -konvertáló enzim (ACE) inhibitorokkal

Az ACE -gátlókat (pl. Ramipril) egyidejűleg szedő betegeknél fokozott az angioödéma kockázata (pl. A légutak vagy a nyelv duzzanata, légzési elégtelenséggel vagy anélkül) (lásd 4.5 pont).

A szájüreg fekélyei

Az Afinitor -nal kezelt betegeknél szájfekélyt, szájgyulladást és szájnyálkahártya -gyulladást figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ezekben az esetekben javasolt a helyi kezelés, de kerülni kell az alkoholt, peroxidokat, jódozott termékeket és kakukkfű -származékokat tartalmazó szájöblítők használatát, mert ezek ronthatják az állapotot. Gombaellenes szereket csak akkor szabad alkalmazni, ha gombás fertőzést diagnosztizáltak (lásd 4.5 pont). ).

Veseelégtelenség eseményei

Veseelégtelenséget (beleértve az akut veseelégtelenséget), esetenként halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg az Afinitor -nal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A vesefunkciót különösen akkor kell ellenőrizni, ha a betegek további kockázati tényezőkkel rendelkeznek, amelyek tovább ronthatják a vesefunkciót.

Laboratóriumi elemzés és ellenőrzés

Vesefunkció

A szérum kreatinin -emelkedést, általában enyhe és proteinuria emelkedését jelentették (lásd 4.8 pont). Javasolt a vesefunkció ellenőrzése, beleértve a vér karbamid -nitrogén (BUN), a vizeletfehérje vagy a szérum kreatininszintjének mérését az Afinitor -kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen.

Glikémia

Hiperglikémia eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Javasoljuk, hogy az éhomi vércukorszintet ellenőrizze az Afinitor -kezelés megkezdése előtt és rendszeresen a kezelés alatt. Gyakoribb ellenőrzés javasolt, ha az Afinitor-t más, hiperglikémiát kiváltó gyógyszerekkel együtt adják. Amikor csak lehetséges, az optimális vércukorszint -szabályozást el kell érni, mielőtt a pácienst Afinitor -nal kezelik.

Lipidek

Diszlipidémia eseteiről (beleértve a hiperkoleszterinémiát és a hipertrigliceridémiát) számoltak be. A vér koleszterin- és trigliceridszintjének ellenőrzése ajánlott az Afinitor -kezelés megkezdése előtt és ezt követően rendszeresen, valamint a megfelelő gyógyszeres kezeléssel történő kezelés.

Hematológiai paraméterek

A hemoglobin, a limfociták, a neutrofilek és a vérlemezkék számának csökkenéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Afinitor -kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet.

Működő karcinoid daganatok

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban, funkcionális karcinoid daganatban szenvedő betegeknél, az Afinitor plusz lassú felszabadulású oktreotidot a placebóval és a lassú felszabadulású oktreotiddal hasonlították össze. A vizsgálat nem felelt meg az elsődleges hatékonysági végpontnak (progressziómentes túlélés (PFS)), és az időközi teljes túlélés (OS) elemzése számszerűen kedvező volt a placebót és a kezelést végző kar esetében. Ezért az Afinitor biztonságosságát és hatásosságát működő karcinoid daganatban szenvedő betegeknél nem igazolták.

Prognosztikai tényezők gasztrointesztinális vagy tüdő eredetű neuroendokrin tumorokban

Azoknál a betegeknél, akiknek nem működő gasztrointesztinális vagy pulmonális neuroendokrin daganata van, és a kiinduláskor jó prognosztikai tényezőkkel rendelkeznek, például ileus, mint elsődleges daganathely és normális kromogranin A értékek, vagy csont érintettség nélkül, az Afinitor-kezelés megkezdése előtt egyéni előny-kockázat értékelést kell végezni. A PFS előnyeinek korlátozott számáról számoltak be azon betegek alcsoportjában, akiknél az elsődleges daganat helye az ileusz volt (lásd 5.1 pont).

Interakciók

Kerülni kell az együttadást a CYP3A4 inhibitorokkal és induktorokkal és / vagy a multidrug efflux szivattyúval, a P-glikoproteinnel (PgP). Ha a társkezelés a mérsékelt A CYP3A4 és / vagy a PgP gátlója vagy induktora nem kerülhető el, az Afinitor adagjának a várható AUC alapján történő módosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).

Egyidejű kezelés a erős A CYP3A4 inhibitorok drámaian megnövelik az everolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Jelenleg nincs elegendő adat ahhoz, hogy ebben a helyzetben dózisajánlásokat lehessen tenni. Ezért az Afinitor egyidejű kezelése a erős gátlók alkalmazása nem ajánlott.

Óvatosan kell eljárni, ha az Afinitor -t szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokkal együtt alkalmazzák szájon át, a gyógyszerkölcsönhatások lehetősége miatt. Ha az Afinitor -t szűk terápiás indexű, szájon át adott CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. Pimozid, terfenadin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergotalkaloid -származékok) együtt alkalmazzák, a beteget figyelemmel kell kísérni a betegtájékoztatóban leírt mellékhatásokra. lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

Az everolimusz-expozíció enyhe (Child-Pugh A), közepes (Child-Pugh B) és súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél emelkedett (lásd 5.2 pont).

Az Afinitor csak akkor ajánlott súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél, ha a várható előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai hatékonysági és biztonságossági adatok, amelyek alátámasztanák a májkárosodásban szenvedő betegek mellékhatásainak kezeléséhez szükséges dózismódosítást.

Oltások

Az Afinitor -kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák használatát (lásd 4.5 pont).

Laktóz

Ritka örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

Komplikációk a sebgyógyulásban

A lassított sebgyógyulás a rapamicin -származékok, köztük az everolimusz osztályhatása. Ezért az Afinitor-t óvatosan kell alkalmazni a műtét utáni időszakban.

04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók

Az everolimusz a CYP3A4 szubsztrátja, valamint a PgP szubsztrátja és mérsékelt inhibitora. Ezért az everolimusz felszívódását és azt követő eliminációját befolyásolhatják a CYP3A4 -et és / vagy a PgP -t befolyásoló anyagok. In vitro, az everolimusz a CYP3A4 versenyképes inhibitora és a CYP2D6 vegyes inhibitora.

A kiválasztott CYP3A4 és PgP inhibitorokkal és induktorokkal való ismert és elméleti kölcsönhatásokat az alábbi 2. táblázat tartalmazza.

CYP3A4 és PgP inhibitorok, amelyek növelik az everolimusz koncentrációját

Azok az anyagok, amelyek gátolják a CYP3A4 -et vagy a PgP -t, növelhetik az everolimusz vérszintjét azáltal, hogy csökkentik az everolimusz metabolizmusát vagy kiáramlását a bélsejtekből.

CYP3A4 és PgP induktorok, amelyek csökkentik az everolimusz koncentrációját

A CYP3A4- vagy PgP -indukáló anyagok csökkenthetik az everolimusz vérkoncentrációját azáltal, hogy fokozzák az everolimusz metabolizmusát vagy kiáramlását a bélsejtekből.

2. táblázat Más hatóanyagok hatása az everolimuszra

Hatóanyagok kölcsönhatás típusa szerint Kölcsönhatás - Az everolimusz AUC / Cmax geometriai átlag arányának változása (megfigyelt tartomány) Ajánlások az együttadással kapcsolatban Erős CYP3A4 / PgP inhibitorok Ketokonazol Az AUC növekedése 15,3-szorosára (11,2-22,5 tartomány) Az Afinitor és erős inhibitorok egyidejű alkalmazása nem ajánlott. A Cmax növekedése 4,1-szeresére (2,6-7,0 tartomány) Itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol Nem tanulmányozták. Az everolimusz koncentrációjának erőteljes növekedése várható. Telitromicin, klaritromicin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Mérsékelt CYP3A4 / PgP inhibitorok Eritromicin Az AUC növekedése 4,4-szeresére (2,0-12,6 tartomány) Legyen óvatos, ha a mérsékelt CYP3A4- vagy PgP-inhibitorok együttes alkalmazása nem kerülhető el. Ha a betegeknek mérsékelt CYP3A4- vagy PgP-inhibitor együttes alkalmazására van szükségük, akkor az adag 5 mg / nap-ra vagy 2,5 mg-ra történő csökkentését lehet fontolóra venni.Mindazonáltal nincsenek klinikai adatok, amelyek alátámasztanák ezt a dózismódosítást. Az egyének közötti változékonyság miatt az ajánlott dózismódosítás nem minden esetben optimális, ezért a mellékhatások szoros monitorozása javasolt. Ha a mérsékelt gátlógombát abbahagyják, akkor legalább 2-3 napos kimosási időszakot (a leggyakoribb mérsékelt gátlógátlók átlagos eliminációs ideje) kell mérlegelni, mielőtt visszatérnek az Afinitor együttes alkalmazás előtti adagjához. A Cmax növekedése 2,0-szeresére (0,9-3,5 tartomány) Imatinib Az AUC növekedése 3,7 -szeresére A Cmax növekedése 2,2 -szeresére Verapamil Az AUC növekedése 3,5-szeresére (2,2-6,3 tartomány) A Cmax növekedése 2,3-szorosára (1,3-3,8 tartomány) Orális ciklosporin Az AUC növekedése 2,7-szeresére (1,5-4,7 tartomány) A Cmax növekedése 1,8-szorosára (1,3-2,6 tartomány) Flukonazol Nem tanulmányozták. Az expozíció növekedése várható. Diltiazem Dronedarone Nem tanulmányozták. Az expozíció növekedése várható. Amprenavir, fosamprenavir Nem tanulmányozták. Az expozíció növekedése várható. Grapefruitlé vagy más, a CYP3A4 / PgP -t befolyásoló ételek Nem tanulmányozták. Fokozott expozíció várható (a hatás nagyban változik). Erőteljes és mérsékelt CYP3A4 induktorok Rifampicin Az AUC 63% -os csökkenése (0-80% tartomány) Kerülje az egyidejű alkalmazást erős CYP3A4 induktorokkal. Ha a betegeknek erős CYP3A4 induktor együttes alkalmazására van szükségük, akkor az Afinitor dózisának 10 mg / nap-ról 20 mg / napra történő növelését kell fontolóra venni, a napokban alkalmazott 5 mg-os vagy annál kisebb lépések alkalmazásával. 4. és 8. az induktív kezelés megkezdése után. Ez az Afinitor adag becslések szerint az AUC -t az induktorok hiányában megfigyelt tartományhoz igazítja. Ennek az adagolásnak azonban nincsenek alátámasztó klinikai adatai. Ha az induktív kezelést abbahagyják, legalább 3-5 napos időszakot (ésszerű idő a jelentős enzimdezukcióhoz) figyelembe kell venni, mielőtt visszatér az alkalmazott Afinitor adaghoz. A Cmax csökkenése 58% -kal (tartomány 10-70%) Dexametazon Nem tanulmányozták. Az expozíció várható csökkenése. Karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin Nem tanulmányozták. Az expozíció várható csökkenése. Efavirenz, nevirapin Nem tanulmányozták. Az expozíció várható csökkenése. Orbáncfű (Hypericum Perforatum) Nem tanulmányozták. Az expozíció erőteljes csökkenése várható. Az orbáncfüvet tartalmazó készítmények nem alkalmazhatók az everolimusz -kezelés alatt.

Olyan szerek, amelyek plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja

Az eredmények alapján in vitro, valószínűtlen, hogy a napi 10 mg szájon át beadott szisztémás koncentrációk a PgP, a CYP3A4 és a CYP2D6 gátlását eredményeznék, azonban nem zárható ki a CYP3A4 és a PgP gátlása a bélben. Egy interakciós vizsgálat egészséges alanyokkal kimutatta, hogy a validált, érzékeny CYP3A-szubsztrát, a midazolám és az everolimusz orális dózisának együttes alkalmazása 25% -kal növelte a midazolám Cmax-ját és 30% -kal a midazolám AUC-jét (0-inf). A hatást valószínűleg az everolimusz bél CYP3A4 gátlása okozza. Ezért az everolimusz befolyásolhatja az orálisan együtt adott CYP3A4 szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal nem várható klinikailag releváns hatás az orálisan adott CYP3A4 szubsztrátok expozíciójára (lásd 4.4 pont).

Az everolimusz és a lassan felszabaduló oktreotid együttes alkalmazása növelte az oktreotid Cmin értékét, geometriai átlagaránya (everolimusz / placebo) 1,47. Előrehaladott neuroendokrin daganatban szenvedő betegeknél nem lehetett klinikailag jelentős hatást kimutatni az everolimusz hatékonyságára adott válaszra.

Az everolimusz és az exemestane együttes alkalmazása 45% -kal, illetve 64% -kal növelte az exemestán Cmin-értékét és C2h-értékét. Azonban a megfelelő egyensúlyi állapotú ösztradiol szint

(4 hét) nem különbözött a két kezelési karban. A kombinációt kapó, előrehaladott hormonreceptor-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg exemestane-val kapcsolatos mellékhatások növekedését. A megnövekedett exemestane szint valószínűleg nem befolyásolja a hatékonyságot vagy a biztonságot.

Egyidejű alkalmazás angiotenzin -konvertáló enzim (ACE) inhibitorokkal

Az ACE -gátlókat (pl. Ramipril) egyidejűleg szedő betegeknél fokozott az angioödéma kockázata (lásd 4.4 pont).

Oltások

Az Afinitor befolyásolhatja az oltásokra adott immunválaszt, ezért az Afinitor -kezelés alatt végzett oltások kevésbé hatékonyak lehetnek. Az Afinitor -kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák használatát (lásd 4.4 pont). Az élő vakcinákra példák a következők: intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, BCG (Bacillus

Calmette-Guérin), sárgaláz, bárányhimlő és tífusz TY21a.

04.6 Terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (pl. Hormonális fogamzásgátló módszer, amely nem tartalmaz orális ösztrogént, injekció vagy beültetés, progeszteron-alapú fogamzásgátlók, méheltávolítás, petevezeték elkötése, teljes absztinencia, gátló módszerek, méhen belüli eszköz [IUD], és / vagy női / férfi sterilizálás) az everolimusz alkalmazása során, és legfeljebb 8 héttel a kezelés befejezése után.

Terhesség

Nincsenek megfelelő adatok az everolimusz terhes nőkön történő alkalmazásáról.

Az everolimusz nem ajánlott terhesség alatt és fogamzóképes nőkben, akik nem használnak fogamzásgátlót.

Etetési idő

Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik -e az anyatejbe. Patkányokban azonban az everolimusz és / vagy metabolitjai gyorsan átjutnak az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Ezért az everolimusszal kezelt nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Nem ismert, hogy az everolimusz meddőséget okozhat-e férfi és női betegeknél, azonban a luteinizáló hormon (LH) / tüszőstimuláló hormon egyensúlyhiányával összefüggő amenorrhoeát (másodlagos amenorrhoea és egyéb menstruációs rendellenességek) nőknél (FSH) figyeltek meg. A nem-klinikai eredmények alapján a férfiak és a nők termékenységét károsíthatja az everolimusz-kezelés (lásd 5.3 pont).

04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Afinitor enyhén vagy közepesen befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy legyenek óvatosak gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, ha fáradtságot tapasztalnak az Afinitor -kezelés alatt.

04.8 Nemkívánatos hatások

A biztonsági profil összefoglalása

A biztonságossági profil 2672 Afinitor-nal kezelt beteg összesített adatain alapul tíz klinikai vizsgálatban, beleértve az öt randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. Fázisú vizsgálatot és öt nyílt I. és II.

A biztonsági adathalmazból a leggyakoribb mellékhatások (incidencia ≥1 / 10) (csökkenő sorrendben) voltak: szájgyulladás, kiütés, fáradtság, hasmenés, fertőzések, hányinger, étvágycsökkenés, vérszegénység, dysgeusia, tüdőgyulladás, perifériás ödéma, hiperglikémia, aszténia, viszketés, súlycsökkenés, hiperkoleszterinémia, orrvérzés, köhögés és fejfájás.

A leggyakoribb 3-4. Fokozatú mellékhatások (incidencia ≥1 / 100 vérzéshez, hipofoszfatémia, kiütés, magas vérnyomás, tüdőgyulladás, emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT) emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (AST) és cukorbetegség). A fokozatok a 3.0 és 4.03 a CTCAE.

A mellékhatások táblázata

A 3. táblázat a biztonsági adatok összevont elemzésében jelentett mellékhatások gyakorisági kategóriáját sorolja fel. A mellékhatásokat MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint sorolják fel. A gyakorisági kategóriákat a következő konvenció szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1 / 10); gyakori (≥ 1/100,

3. táblázat Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Fertőzések és fertőzések Nagyon gyakori Fertőzések a, * A vér és a nyirokrendszer zavarai Nagyon gyakori Anémia gyakori Trombocitopénia, neutropenia, leukopenia, lymphopenia Ritka Pancytopenia Ritka Tiszta vörösvértest -aplasia Az immunrendszer zavarai Ritka Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek Nagyon gyakori Csökkent étvágy, hiperglikémia, hiperkoleszterinémia gyakori Hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia, diabetes mellitus, hyperlipidemia, hypokalaemia, dehidratáció, hypocalcaemia Pszichiátriai rendellenességek gyakori Álmatlanság Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Dysgeusia, fejfájás Ritka Ageusia Szembetegségek gyakori A szemhéjak ödémája Ritka Kötőhártya-gyulladás Szív patológiák Ritka Pangásos szívelégtelenség Érpatológiák gyakori B vérzés, magas vérnyomás Ritka Öblítés, mélyvénás trombózis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Nagyon gyakori Tüdőgyulladás c, orrvérzés, köhögés gyakori Légszomj Ritka Hemoptysis, tüdőembólia Ritka Akut respirációs distressz szindróma Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori Stomatitis d, hasmenés, hányinger gyakori Hányás, szájszárazság, hasi fájdalom, nyálkahártya -gyulladás, szájfájdalom, dyspepsia, dysphagia Máj- és epebetegségek gyakori Fokozott aszpartát -aminotranszferáz, emelkedett alanin -aminotranszferáz A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Nagyon gyakori Kiütések, viszketés gyakori Száraz bőr, köröm rendellenesség, enyhe alopecia, pattanások, bőrpír, onychoclasis, tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma, bőrhámlás, bőrelváltozás Ritka Angioödéma A csont -izomrendszer és a kötőszövet betegségei gyakori Ízületi fájdalom Vese- és húgyúti betegségek gyakori Proteinuria *, emelkedett vér kreatininszint, veseelégtelenség * Ritka Fokozott vizeletürítés napközben, akut veseelégtelenség A reproduktív rendszer és a mell betegségei gyakori Szabálytalan menstruáció Ritka Amerorreae Általános betegségek és az alkalmazás helyén fellépő állapotok Nagyon gyakori Fáradtság, aszténia, perifériás ödéma gyakori Láz Ritka Nem szívbeli mellkasi fájdalom, lassuló sebgyógyulás Diagnosztikai tesztek Nagyon gyakori Súly csökkentés * Lásd még "A kiválasztott mellékhatások leírása" alfejezetet a Tartalmazza a "fertőzések és fertőzések" szervrendszeren belüli összes reakciót, beleértve a (gyakori) tüdőgyulladást, húgyúti fertőzést; (nem gyakori) hörghurut, herpesz zoster, szepszis, tályog és az opportunista fertőzések egyes esetei. aspergillosis, candidiasis, pneumocystis jirovecii ( carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP) és hepatitis B (lásd még 4.4 pont)] és (ritka) vírusos myocarditis b Tartalmaz különböző vérzési eseményeket, külön -külön nem felsorolt különböző helyekről c Tartalmazza (gyakori) tüdőgyulladást, intersticiális tüdőbetegséget, tüdőinfiltrációt és (ritka) tüdő -alveoláris vérzést, tüdőtoxicitást és alveolitist d Tartalmazza (nagyon gyakori) szájgyulladást, (gyakori) aphthous szájgyulladást, száj- és nyelvfekélyeket, valamint (nem gyakori) glossodiniát és glossitist e Gyakoriság a 10 és 55 év közötti nők száma alapján az összesített adatokban

A kiválasztott mellékhatások leírása

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt a hepatitis B reaktivációjának súlyos eseteivel hozták összefüggésbe, beleértve a halálos kimenetelű eredményeket is.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt veseelégtelenséggel (beleértve a halálos eseteket is) és proteinuriával társították. A vesefunkció monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt amenorrhoea eseteihez (másodlagos amenorrhoea és egyéb menstruációs zavarok) társították.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladás (PJP, PCP) eseteivel hozták összefüggésbe, néhány esetben halálos kimenetelű (lásd 4.4 pont).

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben angioödémát jelentettek ACE-gátlók egyidejű alkalmazásával vagy anélkül (lásd 4.4 pont).

Idős betegek

A biztonságossági adatállományban az Afinitor -nal kezelt betegek 37% -a volt ≥65 éves. A gyógyszer abbahagyásához vezető gyakori mellékhatások a tüdőgyulladás (beleértve az intersticiális tüdőbetegséget is), szájgyulladás, fáradtság és dyspnoe.

A feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Kérjük az egészségügyi szakembereket, hogy jelentsenek be minden feltételezett mellékhatást a nemzeti bejelentési rendszeren keresztül. "V. melléklet .

04.9 Túladagolás

A túladagolás tapasztalata emberben nagyon korlátozott. Akár 70 mg -os egyszeri adagokat is elfogadtak, elfogadható akut tolerálhatósággal. A túladagolás minden esetben általános támogató intézkedéseket kell tenni.

05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, protein -kináz inhibitorok.

ATC kód: L01XE10.

A cselekvés mechanizmusa

Az everolimusz az mTOR szelektív inhibitora (a rapamicin emlős célpontja). Az mTOR kulcsfontosságú szerin-treonin-kináz, amelynek aktivitása számos humán rák esetében szabályozottan fokozódik. Az mTORC1 jelátviteli út gátlása zavarja a fehérje transzlációt és szintézist, mivel csökkenti a riboszómális protein kináz S6 (S6K1) és az eukarióta transzlációs nyúlási faktor 4E kötőfehérje (4EBP-1) aktivitását, amelyek szabályozzák a sejtciklusban, az angiogenezisben és a glikolízisben részt vevő fehérjéket. S6K1 feltételezik, hogy foszforilálja az ösztrogénreceptor-aktiválás 1. funkcionális doménjét, amely felelős a receptor ligandumfüggetlen aktiválásáért. Az everolimusz csökkenti a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) szintjét, ami fokozza a tumor angiogenikus folyamatait. Az everolimusz erősen gátolja a rákos sejtek, endothelsejtek, fibroblasztok és az erekhez kapcsolódó simaizomsejtek növekedését és szaporodását, és kimutatták, hogy csökkenti a glikolízist szilárd daganatok esetén. in vitro És in vivo.

Klinikai hatékonyság és biztonság

Előrehaladott emlőrák, hormonreceptor -pozitív státusszal

A BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. Fázisú vizsgálatot Afinitor + exemestane kontra placebo + exemestane-val végezték, posztmenopauzás nőkben, hormonreceptor pozitív, HER2 / neu-negatív emlőrákban előrehaladott stádiumban, visszaeséssel vagy progresszióval. korábbi letrozol- vagy anasztrozol -kezelés után. A véletlenszerűséget a korábbi hormonterápiával szembeni dokumentált érzékenység és a zsigeri metasztázisok jelenléte rétegezte. A korábbi hormonterápiával szembeni érzékenységet dokumentált klinikai előnyként (teljes válasz [CR], részleges válasz [PR], stabil betegség ≥24 hét) határozták meg legalább egy korábbi hormonterápiával előrehaladott környezetben vagy legalább 24 hónapos adjuváns hormonterápiával a visszaesés kezdete előtt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) értékel, a kutatói értékelés (helyi radiológiai értékelés) alapján.

A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az objektív válaszarány, a klinikai előnyök aránya, a biztonsági profil, az életminőség változása (QoL), és a keleti kooperatív onkológia (ECOG) PS. Csoport teljesítményének romlásáig eltelt idő).

Összesen 724 beteget randomizáltak 2: 1 arányban everolimusz (napi 10 mg) + exemestán (napi 25 mg) (n = 485) vagy placebo + exemestán (napi 25 mg) (n = 239) között.). A végső OS-elemzés idején az everolimusz-kezelés medián időtartama 24,0 hét volt (tartomány 1,0-199,1 hét). Az exemestán-kezelés medián időtartama 29,5 héttel (1,0-199,1) hosszabb volt az everolimusz + exemestán csoportban, mint a 14,1 héttel (1,0-156,0) a placebo + exemestán csoportban.

Az elsődleges végpont hatékonysági eredményeit a végső PFS elemzésből nyertük (lásd 4. táblázat).A placebo + exemestane karban lévő betegek nem léptek át az everolimuszra a progresszió idején.

4. táblázat A BOLERO-2 hatékonysági eredményei

Elemzések Afinitora n = 485 Placebo n = 239 Károsodás mértéke p érték Progressziómentes túlélés mediánja (hónap) (95% CI) A kutató radiológiai áttekintése 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,38 - 0,54) Független radiológiai felülvizsgálat 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,48) Átlagos teljes túlélés (hónap) (95% CI) A teljes túlélés mediánja 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426 A legjobb általános válasz (%) (95% CI) Objektív válaszarány b 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) n / hirdetés Klinikai előnyök aránya c 51,3% (46,8 - 55,9) 26,4% (20,9 - 32,4) n / hirdetés More exemestane b Objektív válaszarány = a teljes vagy részleges válaszreakcióval rendelkező betegek aránya c Klinikai haszonkulcs = a teljes vagy részleges válaszreakcióval rendelkező vagy ≥ 24 hetes betegségben szenvedő betegek aránya d Nem alkalmazható és a p értéket pontos Cochran-Mantel-Haenszel teszttel kapjuk, a Cochran-Armitage permutációs teszt réteges változatával.

A kezelés PFS -re gyakorolt becsült hatását alátámasztotta a PFS tervezett alcsoport -elemzése, amely a vizsgálók értékelése alapján készült. Az everolimusz + exemestán kezelés pozitív hatása a placebo + exemestánnal szemben, a becsült veszélyességi arány 0,25 és 0,60 között van.

A két karban nem észleltek különbséget idővel a QLQ-C30 globális és funkcionális tartomány pontszámának ≥5% -os romlása miatt.

Fejlett hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin tumorok (pNET)

A III. Fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, RADIANT-3 (CRAD001C2324) vizsgálat az Afinitor és a legjobb szupportív ellátás (BSC) és a placebo + BSC között előrehaladott pNET-ben szenvedő betegeknél statisztikailag szignifikáns klinikai előnyöket mutatott az Afinitorhoz képest a placebóhoz képest A progressziómentes medián túlélés (PFS) 2,4-szeres megnyúlása (11,04 hónap, szemben a 4,6 hónappal), (HR 0,35; 95 % CI: 0,27, 0,45; p

A RADIANT-3-ba olyan betegeket vontak be, akiknek jól vagy közepesen differenciált, előrehaladott hasnyálmirigy-eredetű neuroendokrin daganata (pNET) volt, és a betegség az elmúlt 12 hónapban előrehaladt. A szomatosztatin analógokkal történő kezelés megengedett volt a BSC részeként.

A vizsgálat elsődleges végpontja a PFS volt, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kritériumok szerint értékeltek. Radiológiailag dokumentált progresszió után az orvos megnyithatta a beteg randomizációs kódját.

A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonsági profil, az objektív válaszarány, a válasz időtartama és a teljes túlélés (OS).

Összesen 410 beteget randomizáltak 1: 1 arányban, hogy Afinitor 10 mg / nap (n = 207) vagy placebót (n = 203) kapjanak. A demográfiai adatok kiegyensúlyozottak voltak (átlagéletkor 58, 55% férfi, 78,5% kaukázusi). A betegek 58 százaléka mindkét karban részesült korábbi szisztémás terápiában. A vizsgálatban a vak kezelés átlagos időtartama 37,8 hét (1,1-129,9 hét) volt az everolimuszt kapó betegeknél, és 16,1 hét (tartomány 0,4-147,0 hét) azoknál, akik placebót kaptak.

A betegség előrehaladását vagy a vak vak megnyitását követően a 203 beteg közül 172 (84,7%), akik kezdetben randomizáltak placebóra, átálltak az Afinitor nyílt kezelésre. A nyílt kezelés medián időtartama 47,7 hét volt minden betegnél; 67,1 hét 53 everolimuszba randomizált beteg, akik átálltak nyílt everolimuszra, és 44,1 hét 172 placebóra randomizált betegnél, akik átálltak nyílt everolimuszra.

5. táblázat RADIANT -3 - Hatékonysági eredmények

Népesség Afinitor n = 207 Placebo n = 203 Veszélyarány (95% CI) p érték Progressziómentes túlélés mediánja (hónap) (95% CI) A kutató radiológiai áttekintése 11,04 (8,41 - 13,86) 4,60 (3,06 - 5,39) 0,35 (0,27 - 0,45) Független radiológiai felülvizsgálat 13,67 (11,17 - 18,79) 5,68 (5,39 - 8,31) 0,38 (0,28 - 0,51) Átlagos teljes túlélés (hónap) (95% CI) A teljes túlélés mediánja 44,02 37,68 0,94 0,300

Neuroendokrin daganatok gasztrointesztinális vagy tüdő eredetűek

A III. Fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak RADIANT-4 vizsgálatot (CRAD001T2302 vizsgálat) az Afinitor plus legjobb szupportív ellátás (BSC) és a placebo + BSC között végezték, gasztrointesztinális vagy tüdő eredetű, jól differenciált neuroendokrin tumorokban szenvedő betegeknél (1. fokozat) vagy 2. fokozat) nem működőképes, működésképtelen vagy áttétes, a karcinoid szindrómához kapcsolódó múltbeli vagy aktív tünetek nélkül.

A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kritériumok szerint értékeltek, független radiológiai felülvizsgálat alapján. A PFS támogató elemzése a vizsgálat radiológiai felülvizsgálatán alapult helyi nyomozó. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az általános válaszarány, a betegségmegelőzési arány, a biztonság, az életminőség változása (FACT-G) és a WHO PS (Egészségügyi Világszervezet teljesítményállapota) romlásáig eltelt idő.

Összesen 302 beteget randomizáltak 2: 1 arányban, hogy vagy everolimuszt (napi 10 mg) (n = 205) vagy placebót (n = 97) kapjanak. A demográfiai adatok és a betegség jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak (átlagéletkor 63 év [tartomány 22-86], 76% kaukázusi, korábbi szomatosztatin analóg [SSA] használata). A vak kezelés átlagos időtartama 40,4 hét volt az Afinitor -t kapó betegeknél és 19,6 hét azoknál, akik placebót kaptak. A placebo karban lévő betegek a progresszió idején nem váltak át everolimuszra.

Az elsődleges végpont hatékonysági eredményeit a végső PFS elemzésből nyertük (lásd 6. táblázat).

6. táblázat RADIANT-4-Progressziómentes túlélési eredmények

Népesség Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Veszélyarány (95% CI) p valuea Progressziómentes túlélés mediánja (hónap) (95% CI) Független radiológiai felülvizsgálat 11,01 3,91 0,48 A kutató radiológiai áttekintése 13,96 5,45 0,39 a rétegzett log-rank teszt egyoldalú p értéke

A támogató elemzések során a pozitív kezelési hatást minden alcsoportban megfigyelték, kivéve azon betegek alcsoportját, akiknél az ileus volt az elsődleges daganat helye (ileus: HR = 1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; nem ileus: HR = 0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; tüdő: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).

Az előre megtervezett időközi elemzés az OS után 101 haláleset után (a végső elemzéshez szükséges 191-ből) és 33 hónapos nyomon követés előnyben részesítette az everolimuszt, de nem észleltek statisztikailag szignifikáns különbséget az OS-ben. (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).

Nem figyeltek meg különbséget a két kar között a WHO PS végleges romlásáig (≥1 pont) és az életminőség végleges romlásáig eltelt idő között (FACT-G összpontszám ≥7 pont).

Előrehaladott vesesejtes karcinóma

A RECORD-1 vizsgálatot (CRAD001C2240), III. Fázis, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, a napi 10 mg everolimusz és a placebo összehasonlítására, mindkét kezelést a legjobb támogató kezeléssel kombinálva metasztatikus vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél végezték akik előrehaladtak a VEGFR-TKI-k (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor tirozin-kináz inhibitorok: sunitinib, szorafenib vagy mindkettő) terápia alatt vagy után. A korábbi bevacizumab- és interferon-alfa-terápia is megengedett. A betegeket a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognosztikai kritériumai szerint rétegezték (kedvező kockázati csoportok) vs. közbülső vs. kedvezőtlen) és korábbi rákellenes terápia (1 vs. 2 korábbi VEGFR-TKI).

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kritériumok alapján dokumentáltak, és egy vak, független, központosított felülvizsgálat alapján értékelték. A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonsági profil, az objektív tumor válaszarány, a teljes túlélés, a betegséggel kapcsolatos tünetek és az életminőség. Radiológiailag dokumentált progresszióját követően az orvos megnyithatta a betegek randomizációs kódját: a placebóval kezelt betegeket ezután napi 10 mg everolimusszal lehetett kezelni. L "Független adatfigyelő bizottság (Független Adatkezelő Testület) javasolta, hogy a vizsgálatot a második időközi elemzés idején hagyják abba, mert az elsődleges végpont teljesült.

Összesen 416 beteget randomizáltak 2: 1 arányban, hogy Afinitor (n = 277) vagy placebót (n = 139) kapjanak. A demográfiai adatok kiegyensúlyozottak voltak (az átlagéletkor [61 év; tartomány 27-85], 78% férfi, 88% kaukázusi, korábbi VEGFR-TKI terápiák száma [1-74%, 2-26%]). A vizsgálatban a vak kezelés átlagos időtartama 141 nap (19-451 tartomány) volt azoknál a betegeknél, akik everolimuszt kaptak, és 60 nap (21-295 tartomány) azoknál, akik placebót kaptak.

Az Afinitor felülmúlta a placebót a progressziómentes túlélés elsődleges végpontjánál, statisztikailag szignifikáns 67% -kal csökkentette a progresszió vagy halál kockázatát (lásd 7. táblázat).

7. táblázat RECORD-1-Progressziómentes túlélési eredmények

Népesség n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Veszélyarány (95% CI) P. Progressziómentes túlélés mediánja (hónap) (95% CI) Elsődleges elemzés Mind (vak, független, központosított felülvizsgálat) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) Támogató / érzékenységi elemzés Mind (helyi vizsgálói vélemény) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) MSKCC előrejelzési kockázati kritériumok (Blinded Independent Central Review) Kedvező kockázat 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) Közepes kockázat 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) Kedvezőtlen kockázat 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 rétegzett log-rank teszt

A 6 hónapos PFS arány 36% volt az Afinitor és 9% a placebo esetében.

Megerősített objektív daganatválaszokat figyeltek meg 5 betegnél (2%), akik Afinitor -kezelésben részesültek, míg a placebóval kezelt betegeknél nem észleltek választ. Ezért a progressziómentes túlélési előny elsősorban a betegség stabilizálódott populációját tükrözi (az Afinitor kezelési csoport 67% -ának felel meg).

A teljes túléléssel kapcsolatban nem észleltek statisztikailag szignifikáns, a kezeléssel kapcsolatos különbségeket (veszélyességi arány 0,87; konfidencia intervallum: 0,65-1,17; p = 0,177). A placebóhoz rendelt betegek nyílt Afinitorra váltása a betegség előrehaladását követően befolyásolta a kezeléssel összefüggő különbségek meghatározását a teljes túlélésben.

Gyermekpopuláció

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett attól a kötelezettségtől, hogy a gyermekpopuláció minden alcsoportjában benyújtja az Afinitor -nal végzett vizsgálatok eredményeit a hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin daganatok, a neuroendokrin mellkasi daganatok és a vesesejtes karcinóma tekintetében (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).

05.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Abszorpció

Előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegeknél az everolimusz csúcskoncentrációja (Cmax) átlagosan 1 órával érhető el az 5 és 10 mg / nap everolimusz éhgyomorra történő beadása után, vagy könnyű zsírmentes snack mellett. A Cmax az adaggal arányos, 5 és 10 mg között. Az everolimusz a PgP szubsztrátja és mérsékelt inhibitora.

Az élelmiszer hatása

Egészséges alanyoknál a magas zsírtartalmú ételek 22%-kal csökkentették a 10 mg-os everolimusz szisztémás expozíciót (AUC-ként mérve) és a C plazma csúcskoncentrációját 54%-kal. Az alacsony zsírtartalmú ételek az AUC-t 32%-kal, a Cmax-ot 42%-kal csökkentették. Az élelmiszer azonban nem volt nyilvánvaló hatással az abszorpció utáni fázis koncentráció-idő profiljára.

terjesztés

Az everolimusz vér-plazma aránya, amely koncentrációfüggő, 5-5000 ng / ml tartományban, 17% és 73% között mozog. A 10 mg / nap everolimusszal kezelt rákos betegeknél a teljes vérben lévő everolimusz -koncentráció körülbelül 20% -a plazmára korlátozódik. A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 74% egészséges egyéneknél és mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél. Előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegeknél a Vd 191 l volt a látszólagos központi rekeszben és 517 l a látszólagos perifériás rekeszben.

Biotranszformáció

Az everolimusz a CYP3A4 és a PgP szubsztrátja. Orális adagolást követően az everolimusz a fő keringő komponens az emberi vérben. Az everolimusz hat fő metabolitját azonosították az emberi vérben, köztük három monohidroxilezett metabolitot, két terméket, amelyek a ciklikus gyűrű hidrolitikus megnyitásával keletkeztek, és egy konjugált everolimusz -foszfatidil -kolint. Ezeket a metabolitokat a toxicitási vizsgálatok során használt állatfajokban is azonosították. körülbelül 100 -szor kevesebb aktivitás, mint az everolimusz. Ezért úgy vélik, hogy az everolimusz járul hozzá a teljes farmakológiai aktivitás nagy részéhez.

Kiküszöbölés

Az everolimusz átlagos orális clearance -e (CL / F) 10 mg / nap dózist követően előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegeknél 24,5 l / óra volt. Az everolimusz átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra.

Rákos betegeknél nem végeztek specifikus kiválasztási vizsgálatokat; a transzplantált betegeken végzett vizsgálatok adatai azonban rendelkezésre állnak. A radioaktív everolimusz ciklosporinnal kombinált egyszeri adagjának beadását követően a radioaktivitás 80% -a a székletben, míg 5% -a a vizelettel ürült ki.

Egyensúlyi állapotú farmakokinetika

Az everolimusz beadását követően előrehaladott, szolid tumorokban szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotú AUC0-? Arányos volt a dózissal a napi 5-10 mg-os dózistartományban. Az egyensúlyi állapot két héten belül érhető el. A Cmax az adaggal arányos, 5 és 10 mg között. A Tmax 1-2 órával az adagolás után érhető el, egyensúlyi állapotban az AUC0-? szignifikáns korrelációt mutat a minimális vérszinttel.

A betegek speciális kategóriái

Májkárosodás

Az everolimusz biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját két egyszeri orális dózisú vizsgálatban értékelték Afinitor tablettákkal, 8 és 34, májkárosodásban szenvedő alanyban, normál májfunkciójú alanyokkal összehasonlítva.

Az első vizsgálatban az everolimusz átlagos AUC-értéke 8 mérsékelt májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő alanyban kétszer olyan volt, mint 8 normál májfunkciójú betegnél.

A második vizsgálatban, amelyben 34, különböző fokú májkárosodásban szenvedő személy vett részt, a normális májfunkciójú alanyokhoz képest 1,6-szoros, 3,3-szoros és 3,6-szoros expozíció (AUC0-inf) emelkedett enyhe (Child -Pugh A), közepes (Child-Pugh B) és súlyos (Child-Pugh C) májkárosodás.

A többszörös dózisú farmakokinetikai szimulációk alátámasztják az adagolási ajánlásokat májkárosodásban szenvedő betegeknél, Child-Pugh állapotuk alapján.

A két vizsgálat eredményei alapján májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

A populáció farmakokinetikai elemzésében 170 előrehaladott szolid tumoros betegnél nem észlelték a kreatinin-clearance (25-178 ml / perc) szignifikáns hatását az everolimusz CL / F-re. (Kreatinin-clearance tartomány: 11-107 ml / perc) nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikáját transzplantált betegeknél.

Idős betegek

A rákos betegek populáció farmakokinetikájának értékelése alapján az életkor (27-85 év) nem befolyásolta jelentősen az everolimusz orális clearance-ét.

Etnikum

Hasonló májfunkciójú japán és kaukázusi rákos betegeknél az orális clearance (CL / F) hasonló. A populáció farmakokinetikai elemzése alapján a CL / F átlagosan 20% -kal magasabb a fekete transzplantációjú betegeknél.

05.3 A preklinikai biztonságossági adatok

Az everolimusz preklinikai biztonságossági profilját egerekben, patkányokban, sertésekben, majmokban és nyulakban értékelték. A különböző állatfajokban azonosított fő célszervek a hím és nőstény reproduktív szervek voltak (herék tubuláris degenerációja, csökkent spermiumtartalom az epididymisben és a méh sorvadása); tüdő (fokozott alveoláris makrofágok) patkányokban és egerekben; a hasnyálmirigy (majmon és sertésen az exokrin sejtek degranulációja és vákuumozása, valamint a majmoknál a szigetsejtek degenerációja), és a szem (az elülső lencsevarróvonal átlátszatlansága) csak patkányban. Kisebb veseműködési elváltozásokat figyeltek meg patkányokban (az életkorral összefüggő lipofuscin súlyosbodása a tubuláris hámban, a hydronephrosis fokozódása) és egérben (a mögöttes elváltozások súlyosbodása). Majmon vagy sertésen nem volt utalás a vesék toxicitására.

A spontán előforduló háttérbetegségek (krónikus szívizomgyulladás patkányokban, plazma- és szív -Coxsackie -vírusfertőzés majmoknál, malacok gasztrointesztinális traktusának coccidialis fertőzése, egerek és majmok bőrelváltozása) úgy tűnik, súlyosbodnak az everolimusz -kezelés hatására. Az ilyen megállapításokat rendszerint a terápiás tartományban vagy azt meghaladó szisztémás expozíciós szintek jelenlétében figyelték meg, kivéve a patkányokat, ahol a nagy szöveti eloszlás miatt az ilyen eredmények a terápiás expozíció alatt jelentkeznek.

Egy patkány hím termékenységi vizsgálatban a herék morfológiáját befolyásolták 0,5 mg / kg vagy annál nagyobb dózisok esetén, és a spermiumok motilitását, a spermiumok számát és a plazma tesztoszteron szintjét 5 mg / kg -ra csökkentették, ami a hímek termékenységének csökkenéséhez vezet . Nem volt bizonyíték a reverzibilitásról.

Az állatok reproduktivitási vizsgálatai során a nők termékenysége nem változott. Azonban az everolimusz ≥0,1 mg / kg orális adagja nőstény patkányokban (az AUC0-24h körülbelül 4% -a a napi 10 mg-os dózist kapó betegeknél) az előre beültetett embriók elvesztésének növekedését eredményezte.

Az everolimusz átjut a placentán, és mérgezőnek bizonyult a magzatra. Patkányokban az everolimusz embriotoxicitást és magzati toxicitást okozott, ami a terápiás tartomány alatti szisztémás expozíció esetén mortalitásban és magzati súlycsökkenésben nyilvánul meg. A csontváz elváltozásainak és rendellenességeinek gyakorisága 0,3 és 0,9 mg / kg (szegycsont hasadék) esetén megnövekedett. Nyulaknál az embriotoxicitás a késleltetett felszívódás növekedésében nyilvánult meg.

A genotoxicitási vizsgálatok, amelyek a genotoxicitás összes fő aspektusát értékelték, nem mutattak bizonyítékot a klastogén vagy mutagén aktivitásra. Az everolimusz legfeljebb 2 évig történő alkalmazása nem mutatott onkogén potenciált egerekben és patkányokban a legmagasabb dózisokig, ami a várt klinikai szisztémás expozíció 3,9 -szerese, illetve 0,2 -szerese.