A jelenlegi járványügyi adatok azt mondják, hogy: a SARS-CoV-2 a világ több mint 200 országában van jelen, körülbelül 113 millió ember megbetegedett a COVID-19-ben szerte a világon (2021 február), és ebből 2,5 millió meghalt.
A SARS-CoV-2 olyan vírus, amely főleg a légutakat érinti, és olyan tüneteket okoz, mint a köhögés, a megfázás, a láz és súlyos esetekben a légzési nehézségek; néha azonban szisztémás gyulladást is kiválthat, ami szepszist, szívelégtelenséget és többszervi diszfunkciót okozhat.
A SARS-CoV-2 fertőzés különösen veszélyes a 60 év felettiekre, a krónikus betegségekben (pl .: cukorbetegség, koszorúér-betegség) szenvedőkre és az immunrendszert depresszáns gyógyszerekkel (pl .: kemoterápia, immunszuppresszánsok) kezelt személyekre.
Ennek a cikknek a célja a SARS-CoV-2 szerkezetének, genomjának és fehérjeinek elemzése, és alapvető információkkal szolgál a vírus patogeneziséről.
További információ: SARS-CoV-2: Hogyan lehet felismerni az első tüneteket és mit kell tenni A SARS-CoV-2 pozitív egyszálú RNS-vírus perikapsziddal (ill boríték).
A perikapszid egyfajta boríték, amelyet egyes vírusok kapszideja köré helyeznek; foszfolipidekből és glikoproteinekből áll.
A SARS-CoV-2 genomja 29 881 nitrogénbázis, amely 9860 aminosavat kódol.
Ez a genom szerkezeti fehérjékre és nem strukturális fehérjék génjeire oszlik.
A szerkezeti fehérje gének kódolják a tüskefehérjét (rövidítve: S), a perikapszid fehérjét (rövidítve: E, borítékból), a membránfehérjét (rövidítve: M) és a nukleokapszid fehérjét (rövidítve: N).
Ahogy a neve is sugallja, a szerkezeti fehérjék egyesülve alkotják a SARS-CoV-2 szerkezetét.
A nem strukturális fehérjék génjei viszont olyan fehérjéket kódolnak, mint a 3-kimotripszinhez hasonló proteáz, a papainhoz hasonló proteáz vagy az RNS-függő RNS-polimeráz, amelyek funkciói a replikációs folyamatokat szabályozzák és irányítják. vírus összeállítás.
Az alábbiakban leírjuk az egyes szerkezeti fehérjéket, különös tekintettel az S fehérjére, és a nem strukturális fehérjéket.
Tudtad, hogy ...
A SARS-CoV-2 genomjának körülbelül 82% -át osztja meg a SARS-CoV (felelős a SARS-ért) és a MERS-CoV (felelős a közel-keleti légúti szindrómáért) koronavírusokkal.
További információ: Koronavírus: Mik ezek? a korona megjelenése (innen a "koronavírus" kifejezés).
A tüskefehérje súlya 180-200 kDa (olvassa el kiloDalton), és 1273 aminosavból áll.
A Spike két fő aminosav komponensből áll, amelyeket S1 alegységeknek (14-685) és S2 alegységeknek (686-1,273) neveznek:
- Az S1 alegység egy RBD néven ismert aminosavszekvenciát (angol rövidítés: "Receptor -kötő tartomány", azaz receptorkötő domén), amely elengedhetetlen ahhoz, hogy a vírust a gazdaszervezet (azaz az ember) sejtjeihez kösse.
- Az S2 alegység viszont az aminosavszekvenciák (fúziós peptid, HR1, HR2, transzmembrán domén és citoplazmatikus domén) helyszíne, amelyek végső feladata a fúzió és a vírus gazdasejtekbe való bejutásának elősegítése.
Natív állapotában (azaz amikor a vírus nem fertőz meg senkit), a tüskefehérje inaktív prekurzor formájában van. Amikor azonban a vírus találkozik egy potenciális fertőzött organizmussal, azonnal aktív formára vált: a célsejtek proteázai kiváltják az aktiválási folyamatot (tehát maga a gazda aktiválja!), Amely "megtöri" tüskés és alkotja az S1 és S2 alegységeket.
A SARS-CoV-2 tüskefehérje működése
A SARS-CoV-2 tüskefehérje működése összetett; a szóban forgó cikk célja a lehető leegyszerűsítés, hogy az olvasók is megértsék.
A tüskefehérje elengedhetetlen a befogadó fertőzési folyamat elindításához; más szóval, ez az a fegyver, amelyet az új koronavírus használ a COVID-19 néven ismert fertőzés kiváltására.
A tüske által vezérelt fertőzés két szakaszra osztható:
- A gazdasejthez való kötődés. Ez az a fázis, amelyben a vírus megtámadja és kötődik a szervezet sejtjeihez, amelyeket ezután megfertőz.
- A vírusmembrán (lényegében a vírus) fúziója a gazdasejt membránjával. Ez az a fázis, amely lehetővé teszi, hogy a vírus behatoljon a támadó szervezet sejtjeibe, és ott terjedjen a genomja.
Kötődés a gazdasejtekhez
A tüskefehérje az S1 alegység RBD szekvenciáján keresztül kötődik a gazdasejtekhez.
Tudományos vizsgálatok megfigyelték, hogy az RBD szekvencia a gazdasejtekhez úgy kötődik, hogy kölcsönhatásba lép az ACE2 receptorral, amely a sejtek plazmamembránjának felületén helyezkedik el.
Az ACE2 egy enzim, és homológ az ACE-vel, az angiotenzin 1-9 átalakításáért felelős fehérjével.
Emberben az ACE2 elsősorban a szervek, például a tüdő, a belek, a szív és a vesék sejtjeinek plazmamembránjának felületén található.
Amint az S1 alegység az ACE2 -hez kötődik, az S fehérje elkezdi megváltoztatni a konformációt; ez az esemény a fúziós fázist és a vírus gazdasejtbe való bejutását szolgálja.
Az ACE2-hez való kötődés és az ebből adódó konformációs változás két alapvető szempont a SARS-CoV-2 elleni vakcina megvalósításában, valamint a gazdaszervezet által alkalmazott antigenitás és immunválasz mechanizmusainak megértésében.
Van azonban egy probléma, amelyet figyelembe kell venni: az S1 alegység és különösen az RBD szekvencia mutációi megváltoztathatják a konformációs változás kialakulásának módját; következésképpen ez befolyásolhatja az antigén tulajdonságokat és a hatékonysági vakcinákat (tanulni Ha többet szeretne megtudni a témáról, javasoljuk, hogy olvassa el a SARS-CoV-2 változatainak szentelt cikket).
Gazdasejtfúzió
A tüskefehérje az S2 alegység aminosavszekvenciáin keresztül olvadja össze a vírust a gazdasejttel.
A vírusfúziós folyamat az RBD és a gazda ACE2 receptor közötti kötés által kiváltott fehérje S konformációs változásának hullámán megy végbe: a tüske -konformáció megváltozása valójában közelebb hozza a vírusmembránt a gazdasejt plazmamembránjához , a kölcsönhatásig, a membránok közötti fúzióig és végül a fertőző vírus beépüléséig.
Amint a vírusgenom a gazdasejt belsejében van, a vírus megkezdi a replikációt, és a fertőzési folyamat befejezettnek tekinthető.
További információ: Tüskefehérje-mutációk: SARS-CoV-2 variánsok érett, nukleinsavával (DNS vagy RNS) egy kapszidnak nevezett fehérjekapszulában van.Az ezzel kapcsolatos tanulmányok kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 E fehérje viroporin, amely a gazdasejtbe kerülve a Golgi készülék és az endoplazmatikus retikulum membránján helyezkedik el, megkönnyítve az összeszerelést és a felszabadulást virionokból.
A viroporin egy vírusfehérje, amely membráncsatornaként működik a gazdasejtekben.
A SARS-CoV-2 E fehérje nagyon hasonlít a SARS-CoV fehérjéhez, míg bizonyos eltérések vannak a MERS-CoV-től.
vírusos, proteázoknak nevezett és korai vírus által termelt; ezek a proteázok gondoskodnak a poliproteinek pontos vágásáról, hogy létrejöjjenek az egyetlen nem strukturális fehérjék.
A poliprotein stratégia (amelyből kisebb fehérjék származnak) nagyon gyakori a vírusok körében.
Érdekes megjegyezni, hogy a vágási munka előtt a poliproteinekben még megtalálható fehérjék inaktívak, nem működőképesek; csak a proteázok beavatkozása és a főbb aminosavláncok lehasadása után válnak működőképessé.
A SARS-CoV-2 nem strukturális fehérjék fő funkciója a vírus RNS transzkripciójának és replikációjának kezelése.
Meg kell azonban jegyezni, hogy ezek a fehérjék a vírus patogenezisében is részt vesznek.
SARS-CoV-2 proteáz
A SARS-CoV-2 szempontjából alapvetően két nem strukturális fehérje kétségtelenül azok a proteázok, amelyek a poliproteinek "vágásával" és a vírus RNS transzkripciójában és replikációjában hasznos fehérjék kialakításával foglalkoznak.
Ezeket a proteázokat 3-kimotripszin-szerű proteázoknak (rövidítve 3CLpro) és papain-szerű proteázoknak (rövidítve PLpro) nevezik.
Tekintettel arra, hogy az általuk létrehozott fehérjék a fertőzés terjedését szolgálják a gazdaszervezetben, a szóban forgó proteázok érdekes farmakológiai célpontot képviselnek.
RNS RNS-függő polimeráz
Az RNS-függő RNS-polimeráz a SARS-CoV-2 nem strukturális fehérje, amely elengedhetetlen az új virionok számára szánt vírusgenom replikációjához.
Ez a nem strukturális fehérje vonzó farmakológiai célpontot is jelentene.
a gazdaszervezetből, és kihasználja őket, hogy saját genomját RNS -be fordítsa, és létrehozza az azonos genetikai anyag replikációjához és az új virionok összegyűjtéséhez szükséges fehérjéket.A fentiek alapján a virális RNS transzkripciójában és replikációjában kulcsszerepet játszanak a nem strukturális fehérjék.
A vírusgenom transzkripciójával és replikációjával a SARS-CoV-2 terjedni kezd a gazdaszervezetben, elindítva a tényleges fertőző betegséget.
Ebben a fázisban a vírus citocid aktivitással (azaz a sejtek elpusztításával) és immunközvetített mechanizmusokkal hat a gazdaszervezetre.
Ami a citocid aktivitást illeti, a bizonyítékok azt sugallják, hogy a SARS-CoV-2 apoptózist (sejtpusztulást) és sejtlízist indukál; pontosabban kiderült, hogy a vírus szinkíciát okoz a fertőzött sejtben, és sejtrepedést okoz. "Golgi-készülék , replikáció után.
Ami az immunközvetített mechanizmusokat illeti, a kutatások kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 mind a veleszületett, mind az adaptív immunrendszert (antitesteket és T-limfocitákat) magában foglalja.
Miért fertőzőbb a SARS-CoV-2, mint a SARS-koronavírus?
A SARS-CoV, a SARS-ért felelős koronavírus szintén behatol a gazdasejtekbe azáltal, hogy kihasználja az RBD és a légutak sejtjeiben található ACE2 receptor közötti kölcsönhatást.
Mindazonáltal fontos különbség van az ilyen típusú kötés és a SARS-CoV-2 által bevezetett kötés között: a COVID-19-ért felelős koronavírus RBD-szekvenciája sokkal nagyobb affinitással rendelkezik az ACE2-hez, és sokkal hatékonyabban kötődik hozzá. , ami sokkal hatékonyabb a gazdasejtek inváziós folyamatában.
Az ezzel kapcsolatos tudományos vizsgálatok kimutatták, hogy a fent leírt kölcsönhatásbeli különbség a SARS-CoV RBD és a SARS-CoV-2 RBD közötti eltérő aminosav-összetételnek köszönhető; különösen két aminosav -régió van, amelyek lényeges különbségeket mutatnak.
Ez az affinitásbeli különbség több szempontot is megmagyaráz:
- Az oka annak, hogy a SARS-CoV-2 R0 értéke magasabb, mint a SARS-CoV;
- Az ok, amiért a SARS-CoV RBD szekvenciát célzó és hatékonynak tűnő gyógyszerek és vakcinák nem alkalmasak a SARS-CoV-2 ellen.
Mi az R0?
Az "alapszaporodási szám" néven is ismert R0 az egyes fertőzött egyedek által okozott másodlagos fertőzések átlagos számát jelenti egy teljesen fogékony populációban (azaz soha nem érintkezik az új, feltörekvő kórokozóval).
Ez a paraméter egy fertőző betegség lehetséges átvitelét méri.
A gyulladást elősegítő citokinek az immunrendszer bizonyos sejtjeinek aktivitásából származnak.
Normál körülmények között az immunválasz, a gyulladás és a vérképzés szabályozására szolgálnak.
Ezenkívül a klinikai adatok és más kutatások kimutatták, hogy a súlyos SARS-CoV-2 fertőzés jelenlétében észlelt gyulladást elősegítő citokinek túltermelése más szervekre (például a szívre) is átterjedhet, diszfunkciót okozva, és befolyásolhatja a véralvadást. folyamatok, amelyek trombus kialakulását idézik elő.
Amikor a SARS-CoV-2 gyulladáscsökkentő citokinek kiterjedt túltermelését váltja ki, a szakértők a jelenséget "citokin vihar szindrómának" nevezik.
