Hatóanyagok: Rituximab
MabThera 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
A Mabthera betétlapok a következő csomagolási méretekhez kaphatók:- MabThera 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
- MabThera 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
- MabThera 1400 mg oldat szubkután injekcióhoz
Indikációk Miért alkalmazzák a Mabthera -t? Mire való?
Mi az a MabThera?
A MabThera a „rituximab” hatóanyagot tartalmazza, egy „monoklonális antitestnek” nevezett fehérjét, amely bizonyos fehérvérsejtek (B -limfociták) felületéhez kötődik. Amikor a rituximab ezekhez a sejtek felületéhez kötődik, elpusztítja őket.
Milyen betegségek esetén alkalmazható a MabThera?
A MabThera sokféle állapot kezelésére alkalmazható felnőtteknél. Orvosa felírhatja a MabThera -t a következők kezelésére:
a) Non-Hodgkin-limfóma
A Non-Hodgkin-limfóma a nyirokszövet (az immunrendszer része) betegsége, amely a B-limfocitákat, a fehérvérsejtek egy speciális típusát érinti.
A MabThera monoterápiaként (önmagában) vagy más gyógyszerekkel együtt adható.
Azoknál a betegeknél, akiknek a kezelése hatékonynak bizonyult, a MabThera fenntartó terápiaként alkalmazható a kezdeti kezelés befejezése után 2 évig.
b) Krónikus nyirok leukémia
A krónikus limfocita leukémia (CLL) a felnőttkori leukémia leggyakoribb formája. A CLL magában foglal egy bizonyos limfocitát, a B -sejtet, amely a csontvelőből származik és a nyirokcsomókban érik. A CLL -ben szenvedő betegek túl sok kóros limfocitát tartalmaznak, főként a csontvelőben és a vérben halmozódnak fel. Ezen kóros B -limfociták elszaporodása okozza az esetleges tüneteket.
c) Rheumatoid arthritis
A MabThera -t a reumás ízületi gyulladás kezelésére használják.A reumatoid artritisz az ízületeket érintő betegség. A B -limfociták felelősek a tünetek egy részéért. A MabThera -t a rheumatoid arthritis kezelésére alkalmazzák olyan embereknél, akik más gyógyszereket is kipróbáltak, de abbahagyták a munkát, nem működtek elég jól, vagy mellékhatásokat okoztak. A MabThera -t általában egy másik metotrexát nevű gyógyszerrel együtt alkalmazzák. A MabThera lelassítja a reumatoid arthritis okozta ízületi károsodást és növeli a normális napi tevékenységek elvégzésének képességét.
A legjobb válasz a MabThera-ra azoknál volt, akik pozitív vérvizsgálatot végeztek a reumatoid faktorra (RF) és / vagy az anti-ciklikus citrullinált peptidre (anti-CCP). Mindkét teszt általában pozitív a rheumatoid arthritisben, és segít megerősíteni a diagnózist.
d) Granulomatosis poliangiitissel és mikroszkopikus poliangiitissel
A MabThera -t a granulomatosis remissziójának kiváltására használják poliangiitisz (hivatalos nevén Wegener -kór) vagy mikroszkopikus poliangiitisz mellett, glükokortikoidokkal együtt. de hatással lehet más szervekre is.B limfociták vesznek részt ezen állapotok kialakulásában.
Ellenjavallatok Amikor a Mabthera -t nem szabad alkalmazni
Ne szedje a MabThera -t:
- ha allergiás a rituximabra, a rituximabhoz hasonló egyéb fehérjékre vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére;
- ha jelenleg "súlyos aktív fertőzése van";
- ha az immunrendszere gyenge;
- ha súlyos szívelégtelenségben vagy súlyos, ellenőrizetlen szívbetegségben szenved, és reumás ízületi gyulladása, granulomatózisa poliangiitisz vagy mikroszkopikus poliangiitisz van.
Ne szedje a MabThera -t, ha a fentiek bármelyike érvényes Önre. Ha nem biztos benne, beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerészével vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel a MabThera alkalmazása előtt.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mit kell tudnia a Mabthera szedése előtt
A MabThera alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerészével vagy a nővérrel:
- ha korábban hepatitisz -fertőzése volt, vagy most is, mivel néhány esetben a MabThera a hepatitisz B újbóli aktiválódását okozhatja, ami nagyon ritka esetekben halálos lehet. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében hepatitisz B fertőzés történt, az orvos szorosan figyelemmel kíséri e fertőzés jelei tekintetében;
- ha valaha szívproblémái voltak (például angina, szívdobogásérzés vagy szívelégtelenség) vagy légzési problémái voltak.
Ha a fentiek közül bármelyik vonatkozik Önre (vagy ha nem biztos benne), beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerészével vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel, mielőtt beadnák a MabThera -t.
Ha reumás ízületi gyulladása, granulomatózisa poliangiitisz vagy mikroszkopikus poliangiitisz van, beszéljen orvosával.
- ha úgy gondolja, hogy fertőzése van, akár enyhe, mint a megfázás A MabThera által érintett sejteket a fertőzések leküzdésére használják, és a MabThera szedése előtt meg kell várnia, amíg a fertőzés megszűnik. Ezenkívül tájékoztassa kezelőorvosát, ha korábban számos fertőzése volt, vagy ha súlyos fertőzésekben szenved;
- - ha úgy gondolja, hogy a közeljövőben bármilyen védőoltásra van szüksége, beleértve a más országokba történő utazáshoz szükséges oltásokat is. Kezelőorvosa mérlegeli, hogy kaphat -e oltást a MabThera szedése előtt.
Gyermekek és serdülők
A gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerészével vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel, ha Ön vagy gyermeke 18 évesnél fiatalabb, mivel jelenleg nem sok információ áll rendelkezésre a MabThera gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban.
Kölcsönhatások Mely gyógyszerek vagy élelmiszerek módosíthatják a Mabthera hatását
Tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket és a gyógynövényeket is, mivel a MabThera befolyásolhatja egyes gyógyszerek hatását, és fordítva.
Különösen közölje orvosával:
- ha Ön magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszereket szed. Előfordulhat, hogy a MabThera szedése előtt 12 órára fel kell függeszteni ezeknek a gyógyszereknek a szedését, mivel egyeseknél a MabThera szedése során csökken a vérnyomás;
- ha korábban olyan gyógyszereket szedett, amelyek befolyásolják az immunrendszert - például kemoterápiát vagy immunszuppresszív gyógyszereket.
Ha a fentiek bármelyike vonatkozik Önre (vagy bizonytalan), beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerészével vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel, mielőtt beadná a MabThera -t.
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség, szoptatás és termékenység
Tájékoztassa kezelőorvosát vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert, ha terhes, gyanítja vagy teherbe kíván esni, mivel a MabThera átjuthat a méhlepényen és befolyásolhatja a babát.
Ha fennáll annak a lehetősége, hogy teherbe eshet, Önnek és partnerének hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a MabThera -kezelés alatt és az utolsó MabThera -kezelés bevételét követő 12 hónapon belül.
A MabThera átjuthat az anyatejbe, ezért nem szabad szoptatni ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés alatt, illetve 12 hónapig az utolsó MabThera-kezelés után.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem ismert, hogy a MabThera befolyásolja -e a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Adagolás és alkalmazás A Mabthera alkalmazása: Adagolás
Adminisztráció
A MabThera -t a kezelésben jártas orvos vagy ápolónő fogja beadni Önnek. A gyógyszer alkalmazása során gondosan figyelemmel kísérik Önt a mellékhatások észlelése érdekében.
A MabThera-t mindig csepp-csepp infúzióban adják be vénába (intravénás infúzió).
Az egyes MabThera infúziók előtt adott gyógyszerek
A MabThera infúzió előtt más gyógyszereket (premedikációt) fog kapni a lehetséges mellékhatások elkerülése vagy csökkentése érdekében.
Mennyi és milyen gyakran kap terápiát
a) Ha nem Hodgkin-limfóma miatt kezelik
- Ha csak MabThera -t kap
A MabThera -t hetente egyszer adják Önnek 4 héten keresztül. Ismételt MabThera -kezelések lehetségesek.
- Ha a MabThera -t kemoterápiával kombinálva kapják
A MabThera -t ugyanazon a napon kapja, amikor kemoterápiát kap; beadásuk általában 3 hetente, legfeljebb 8 alkalommal történik
- Ha jól reagál a kezelésre, a MabThera -t fenntartó terápiaként 2 havonta kétévente adhatják. A gyógyszerre adott válasz alapján orvosa megváltoztathatja ezt az adagolási rendet.
b) ha krónikus limfocita leukémiában szenved
Ha kemoterápiával kombinált MabThera -kezelésben részesül, akkor az MabThera infúziót az 1. ciklus 0. napján, majd minden ciklus 1. napján, összesen 6 ciklusban fogja kapni. Minden ciklus 28 napig tart. A MabThera infúziót követően kemoterápiát kell alkalmazni. Orvosa fogja eldönteni, hogy kap -e egyidejűleg támogató terápiát.
c) ha Ön rheumatoid arthritisben részesül
Minden kezelési ciklus két külön infúzióból áll, amelyeket 2 hetes időközönként kell beadni. Ismételt MabThera -kezelések lehetségesek. A betegség jelei és tünetei alapján orvosa eldönti, hogy mikor tart további tanfolyamokat. Ez több hónap múlva is megtörténhet.
d) ha poliangiitisz vagy mikroszkopikus poliangiitisz granulomatosis miatt kezelik
A MabThera -kezelés négy külön infúziót tartalmaz, amelyeket hetente adnak be. A MabThera -kezelés megkezdése előtt injekcióban adják be a kortikoszteroidokat. Orvosa bármikor megkezdheti a szájon át szedhető kortikoszteroidokat az Ön állapotának kezelésére.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát, gyógyszerészét vagy a nővért.
Mellékhatások Melyek a Mabthera mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
A legtöbb mellékhatás enyhe vagy mérsékelt, de bizonyos esetekben súlyosak lehetnek, és kezelést igényelnek. Ritkán ezek közül néhány reakció végzetes volt.
Infúziós reakciók
Az első infúzió alatt vagy az első 2 órán belül láz, hidegrázás és remegés alakulhat ki. Ritkábban egyes betegeknél fájdalom jelentkezhet az infúzió beadásának helyén, hólyagosodás, viszkető bőr, rossz közérzet, fáradtság, fejfájás, légzési nehézség, nyelv- vagy torokduzzanat, irritáció vagy orrfolyás, hányás, melegség vagy melegség. Szívdobogás, szívroham vagy csökkent a vérlemezkék számában. Ha szívbetegsége vagy anginája van, ezek a reakciók rosszabbodhatnak. Ha ezen tünetek bármelyikét tapasztalja, azonnal értesítse az infúziót beadó személyt, mivel előfordulhat, hogy az infúzió sebességét le kell lassítani vagy le kell állítani. További kezelésre lehet szükség, például antihisztamin vagy paracetamol alkalmazásával. Amikor ezek a tünetek megszűnnek vagy javult, az infúzió folytatható. Ezek a reakciók kevésbé valószínűek a második infúzió után. Orvosa dönthet úgy, hogy abbahagyja a MabThera -kezelést, ha ezek a reakciók súlyosak.
Fertőzések
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha fertőzésre utaló jelei vannak, beleértve:
- láz, köhögés, torokfájás, égő érzés vizeléskor, gyengeség vagy általános rossz közérzet;
- memóriavesztés, zavart gondolkodás, járási nehézség vagy látásvesztés - ezek egy nagyon ritka, súlyos halálos kimenetelű fertőzés (progresszív multifokális leukoencephalopathia vagy PML) következményei lehetnek. A MabThera -kezelés alatt könnyebben alakulhatnak ki fertőzések.
- Ezek gyakran megfázás, de előfordultak tüdőgyulladás vagy húgyúti fertőzések. Ezeket a feltételeket az alábbi „Egyéb nemkívánatos hatások” alatt található „lista” tartalmazza.
Ha Ön rheumatoid arthritisben részesül, ezeket az információkat a beteg figyelmeztető kártyáján is megtalálja, amelyet orvosa ad Önnek. Fontos, hogy vigye magával ezt a figyelmeztető kártyát, és mutassa meg családtagjának vagy bárkinek különben vigyázz rá.
Bőrreakciók
Nagyon ritkán súlyos bőrreakciók jelentkezhetnek hólyagosodással, amelyek életveszélyesek lehetnek. A bőrön vagy a nyálkahártyákon, például a száj, a nemi szervek vagy a szemhéj környékén vörösség jelentkezhet, gyakran hólyagokkal jár, és láz is előfordulhat. Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha ezen tünetek bármelyikét észleli.
Egyéb mellékhatások
a) ha nem Hodgkin-limfóma vagy krónikus limfocita leukémia miatt kezelik
Nagyon gyakori mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet):
- bakteriális vagy vírusos fertőzések, hörghurut
- alacsony fehérvérsejtszám, lázas vagy anélkül, vagy vérlemezkék (vérsejtek)
- hányinger
- kopaszodás a fejbőrön, hidegrázás, fejfájás
- az immunrendszer gyengülése - bizonyos, „immunglobulinoknak” (IgG) nevezett antitestek vérben történő csökkenésének köszönhetően, amelyek segítenek a szervezetnek védekezni a fertőzések ellen.
Gyakori mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- vérfertőzések (szepszis), tüdőgyulladás, övsömör, megfázás, hörgőfertőzés, gombás fertőzések, ismeretlen eredetű fertőzések, arcüreggyulladás, hepatitisz B
- alacsony vörösvérsejtszám (vérszegénység), alacsony az összes vérsejt
- allergiás reakciók (túlérzékenység)
- magas vércukorszint, fogyás, az arc és a test duzzanata, magas "LDH" enzimszint a vérben, alacsony kalciumszint a vérben
- rendellenes érzések a bőrön - például zsibbadás, bizsergés, bizsergés, égés, feszített bőrérzet, csökkent tapintásérzet
- nyugtalanság érzése, elalvási nehézség
- az arc és más bőrterületek kifejezett vörössége az erek tágulása következtében
- szédülés vagy szorongás
- fokozott könnyezés, könnycsatorna -problémák, szemgyulladás (kötőhártya -gyulladás)
- folyamatos csengés a fülben, fájdalom a fülben
- szívproblémák - például szívroham, szabálytalan vagy gyors szívverés
- magas vagy alacsony vérnyomás (vérnyomáscsökkenés, különösen állva)
- a légutak izomösszehúzódása, amely zihálást okoz (hörgőgörcs), gyulladás, irritáció a tüdőben, a torokban és a melléküregekben, légszomj, orrfolyás
- hányás, hasmenés, gyomorfájdalom, torok- és szájirritáció vagy fekély, nyelési problémák, székrekedés, emésztési zavar
- étkezési rendellenességek: elégtelen táplálékfelvétel, ami fogyáshoz vezet
- csalánkiütés, fokozott izzadás, éjszakai izzadás
- izomproblémák - például izommerevség, ízületi vagy izomfájdalom, hát- és nyakfájás
- általános rossz közérzet, nyugtalanság vagy fáradtság, remegés, influenza jelei
- többszervi elégtelenség.
Nem gyakori mellékhatások (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- véralvadási problémák, a vörösvértestek termelődésének csökkenése és a vörösvértestek fokozott pusztulása (hemolitikus és aplasztikus anaemia), a nyirokcsomók duzzanata vagy megnagyobbodása
- rossz hangulat és a tevékenységek iránti érdeklődés vagy öröm elvesztése, idegesség
- az ízléssel kapcsolatos problémák - például az ízérzékelés megváltozása
- szívproblémák - például lassú szívverés vagy mellkasi fájdalom (angina)
- asztma, elégtelen mennyiségű oxigén jut el a szervezet szerveihez
- a gyomor puffadása.
Nagyon ritka mellékhatások (10 000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet):
- bizonyos típusú antitestek (immunglobulinok - IgM) rövid távú növekedése a vérben, kémiai változás a vérben a haldokló rákos sejtek lebomlása miatt
- a karok és lábak idegeinek károsodása, az arc bénulása
- szív elégtelenség
- az erek gyulladása, beleértve azokat is, amelyek bőrtüneteket okoznak
- légzési elégtelenség
- a bélfal károsodása (perforáció)
- súlyos bőrproblémák hólyagosodással, potenciálisan halálosak. A bőrön vagy a nyálkahártyákon, például a szájban, a nemi szerveken vagy a szemhéjakon bőrpír jelenhet meg, gyakran hólyagokkal együtt, és láz is előfordulhat.
- veseelégtelenség
- súlyos látásvesztés.
Nem ismert (ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága nem ismert):
- a fehérvérsejtek nem azonnali csökkenése
- a vérlemezkék számának csökkenése röviddel az infúzió után - visszafordítható állapot, de ritka esetekben életveszélyes
- hallásvesztés, egyéb érzékek elvesztése.
b) ha Ön rheumatoid arthritisben részesül
Nagyon gyakori mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet):
- fertőzések, például tüdőgyulladás (bakteriális)
- fájdalom vizeletürítéskor (húgyúti fertőzés)
- allergiás reakciók, amelyek valószínűleg az infúzió alatt jelentkeznek, de akár 24 órával az infúzió után is előfordulhatnak
- vérnyomásváltozások, hányinger, kiütés, láz, viszkető érzés, orrfolyás vagy orrdugulás, tüsszentés, remegés, gyors szívverés és fáradtság
- fejfájás
- az orvos által előírt laboratóriumi vizsgálatok változásai. Ezek közé tartozik a vérben lévő bizonyos specifikus fehérjék (immunglobulinok) mennyiségének csökkentése, amelyek segítenek a fertőzés elleni védelemben.
Gyakori mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- fertőzések, például hörgőgyulladás (hörghurut)
- fájdalom és teltségérzet az orr, az arc és a szem mögött (arcüreggyulladás), hasi fájdalom, hányás és hasmenés, légzési nehézség
- lábgombás fertőzés (lábgomba)
- magas vér koleszterinszint
- rendellenes érzések a bőrön, például zsibbadás, bizsergés, bizsergés vagy égés, isiász, migrén, szédülés
- hajhullás
- szorongás, depresszió
- emésztési zavar, hasmenés, savas reflux, a torok és a száj irritációja és / vagy fekélyesedése
- fájdalom a hasban, a hátban, az izmokban és / vagy az ízületekben.
Nem gyakori mellékhatások (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- túlzott folyadékvisszatartás az arcon és a testben
- gyulladás, irritáció és / vagy feszültség a tüdőben, a torokban, köhögés
- bőrreakciók, beleértve a csalánkiütést, viszketést, kiütést
- allergiás reakciók, köztük zihálás vagy légszomj, az arc és a nyelv duzzanata, összeesés.
Nagyon ritka mellékhatások (10 000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet):
- a MabThera infúziót követő néhány héten belül fellépő tünetek összessége, beleértve az allergiás típusú reakciókat, például kiütést, viszketést, fájdalmas ízületeket, duzzadt nyirokmirigyeket és lázat
- súlyos bőrreakciók hólyagosodással, amelyek életveszélyesek lehetnek. A bőrön vagy a nyálkahártyákon, például a száj, a nemi szervek vagy a szemhéj környékén vörösség jelentkezhet, gyakran hólyagokkal jár, és láz is előfordulhat.
A MabThera kezelés egyéb ritkán jelentett mellékhatásai közé tartozik a fertőzések leküzdésére használt fehérvérsejtek (neutrofilek) számának csökkenése. Néhány fertőzés súlyos lehet (kérjük, tekintse meg a fertőzésekkel kapcsolatos információkat ebben a részben).
c) ha poliangiitisz granulomatosis vagy mikroszkopikus poliangiitisz miatt kezelik
Nagyon gyakori mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet):
- fertőzések, például tüdőfertőzések, húgyúti fertőzések (fájdalmas vizelés), megfázás és herpeszfertőzések
- allergiás reakciók, amelyek valószínűleg az infúzió alatt jelentkeznek, de akár 24 órával az infúzió után is előfordulhatnak
- hasmenés
- köhögés vagy légszomj
- orrvérzés
- fokozott vérnyomás
- fájdalom az ízületekben vagy a hátban
- izomrángás vagy remegés
- szédül
- remegés (remegés, gyakran a kezében)
- alvászavarok (álmatlanság)
- a kezek és a bokák duzzanata.
Gyakori mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- emésztési zavar
- székrekedés
- bőrkiütések, beleértve a pattanásokat vagy foltokat
- bőrpír vagy bőrpír
- eldugult orr
- izommerevség vagy izomfájdalom
- fájdalom az izmokban, a kezekben vagy a lábakban
- alacsony vörösvérsejtszám (vérszegénység)
- alacsony vérlemezkeszám a vérben
- a normálisnál gyorsabb szívritmus- vagy pulzusváltozások.
Nagyon ritka mellékhatások (10 000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet):
- súlyos bőrreakciók hólyagosodással, amelyek életveszélyesek lehetnek. A bőrön vagy a nyálkahártyákon, például a szájban, a nemi szerveken vagy a szemhéjakon bőrpír jelenhet meg, gyakran hólyagokkal együtt, és láz is előfordulhat.
- korábbi hepatitis B fertőzés kiújulása.
A MabThera megváltoztathatja az orvos által előírt laboratóriumi vizsgálatokat is.
Ha a MabThera -t más gyógyszerekkel együtt alkalmazza, az Ön által tapasztalt mellékhatások némelyike a többi gyógyszer hatásának köszönhető.
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben felsorolt mellékhatásokon keresztül. további információkkal szolgál a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő a hónap utolsó napjára vonatkozik.
Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó. Tartsa a tartályt a külső csomagolásban, hogy megvédje a fénytől.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Mit tartalmaz a MabThera?
- A MabThera hatóanyaga a rituximab. Az injekciós üveg 100 mg rituximabot (10 mg / ml) tartalmaz.
- Egyéb összetevők: nátrium -citrát, poliszorbát 80, nátrium -klorid, nátrium -hidroxid, sósav és injekcióhoz való víz.
Milyen a MabThera külleme és mit tartalmaz a csomagolás?
A MabThera tiszta és színtelen oldat, infúzióhoz való koncentrátum formájában. A 10 ml -es injekciós üvegek 2 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kaphatók.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
MABTHERA 100 MG KONCENTRÁT infúziós oldathoz
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden ml 10 mg rituximabot tartalmaz.
Minden injekciós üveg 100 mg rituximabot tartalmaz.
A rituksimab egy genetikailag módosított kiméra egér / humán monoklonális antitest, amely glikozilezett immunglobulinból áll, humán IgG1 konstans régiókkal, valamint egér könnyű lánc és nehéz lánc variábilis régió szekvenciákkal.
Az ellenanyagot emlőssejt -szuszpenziós tenyészet (kínai hörcsög petefészek) segítségével állítják elő, és affin kromatográfiával és ioncserével tisztítják, beleértve a specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz.
Tiszta és színtelen folyadék.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK
04.1 Terápiás javallatok
A MabThera felnőttek számára a következő javallatokra javallott:
Non-Hodgkin-limfóma (NHL)
A MabThera III-IV. Stádiumú follikuláris limfómában szenvedő, korábban nem kezelt betegek kezelésére javallt, kemoterápiával kombinálva.
A MabThera fenntartó terápia indukciós terápiára reagáló follikuláris limfóma betegek kezelésére javallt.
A MabThera monoterápia III-IV. Stádiumú follikuláris limfómában szenvedő betegek kezelésére javallott, akik kemorezisztensek vagy a kemoterápia után a második vagy azt követő relapszusban vannak.
A MabThera javallt CD20 pozitív diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin-limfómában szenvedő betegek kezelésére CHOP kemoterápiával (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kombinálva.
Krónikus limfocita leukémia (CLL)
A MabThera kemoterápiával kombinálva olyan betegek kezelésére javallott, akik korábban kezeletlen és visszaesett / refrakter krónikus limfocita leukémiában szenvednek. A hatékonyságra és biztonságosságra vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre azoknál a betegeknél, akik korábban monoklonális antitestekkel, köztük a MabThera -val, vagy a MabThera plus kemoterápiával korábban kezelt betegekre nem reagáltak.
További információkért lásd az 5.1 szakaszt.
Rheumatoid arthritis
A MabThera metotrexáttal kombinálva súlyos aktív rheumatoid arthritis kezelésére javallt felnőtt betegeknél, akik "nem megfelelő választ vagy intoleranciát mutattak más betegségmódosító reumaellenes szerekkel (DMARD-ok), beleértve a tumor nekrózis faktorának egy vagy több gátlóját" (TNF).
Kimutatták, hogy a MabThera csökkenti az ízületi károsodás progresszióját röntgensugarak alapján, és javítja a fizikai funkciót, ha metotrexáttal együtt alkalmazzák.
Granulomatosis poliangiitissel és mikroszkopikus poliangiitissel
A MabThera glükokortikoidokkal kombinálva remisszió indukálására javallt granulomatosisos (Wegener) poliangiitiszben (GPA) és súlyos aktív mikroszkopikus poliangiitisben (MPA) szenvedő felnőtt betegeknél.
04.2 Adagolás és alkalmazás
A MabThera -t tapasztalt egészségügyi szakember szoros felügyelete mellett és olyan környezetben kell beadni, ahol azonnali újraélesztési eszközök állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
A MabThera minden beadása előtt mindig lázcsillapítóval és antihisztaminnal, például paracetamollal és difenhidraminnal történő premedikációt kell végezni.
Non-Hodgkin-limfómában és krónikus limfocita leukémiában (CLL) szenvedő betegeknél meg kell fontolni a glükokortikoidokkal történő premedikációt, ha a MabThera-t nem adják glükokortikoid-tartalmú kemoterápiával kombinálva.
Reumatoid artritiszben szenvedő betegeknél az infúzióval összefüggő reakciók (IRR) gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében 30 perccel a MabThera infúzió előtt be kell fejezni a 100 mg intravénás metilprednizolonnal történő premedikációt.
Azoknál a betegeknél, akik granulomatózisban szenvednek, és poliangiitiszben (Wegener) vagy mikroszkopikus poliangiitiszben szenvednek, a MabThera első infúziója előtt 1-3 napon keresztül 1000 mg / nap dózisú intravénás metilprednizolon ajánlott (az utolsó metilprednizolon adag ugyanazon a napon adható be) A MabThera első infúziójaként) Ezt orális prednizolonnal kell követni 1 mg / kg / nap dózisban (a napi 80 mg -ot nem szabad túllépni, és a klinikai állapottól függően a lehető leghamarabb elvékonyodni) és a MabThera -val végzett kezelés után.
Adagolás
& EGRAVE; Fontos, hogy ellenőrizze a gyógyszer címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy a megfelelő készítményt (intravénás vagy szubkután) az előírásnak megfelelően adják be a betegnek.
Non-Hodgkin limfóma
Follikuláris non-Hodgkin-limfóma
Társulási terápia
A MabThera ajánlott adagja kemoterápiával kombinálva a korábban kezeletlen vagy relapszusos / refrakter betegek indukciós kezelésére follikuláris limfómában 375 mg / m2 testfelület ciklusonként, legfeljebb 8 cikluson keresztül.
A MabThera -t minden kemoterápiás ciklus 1. napján kell beadni, iv. a kemoterápia glükokortikoid komponense, ha alkalmazható.
Fenntartó terápia
• Korábban kezeletlen follikuláris limfóma
A MabThera ajánlott adagja fenntartó kezelésként a korábban nem kezelt follikuláris limfóma betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre: 375 mg / m2 testfelület kéthavonta egyszer (2 hónappal a kezelés utolsó adagja után). progresszió vagy legfeljebb két év.
• Relapszusos / refrakter follikuláris limfóma
A MabThera ajánlott adagja fenntartó kezelésként relapszusos / rezisztens follikuláris limfómában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, 375 mg / m2 testfelület 3 havonta egyszer (az utolsó terápiás adag után 3 hónappal kezdődően). a betegség előrehaladását vagy legfeljebb két évig.
Monoterápia
• Relapszusos / refrakter follikuláris limfóma
A MabThera monoterápia ajánlott adagja indukciós kezelésként III-IV. Stádiumú follikuláris limfómában szenvedő felnőtt betegeknél, akik kemoterápiával szemben rezisztensek vagy a kemoterápia után a második vagy azt követő relapszusban vannak, 375 mg / testfelület m2, intravénás infúzióban. hetente egyszer négy héten keresztül.
A MabThera monoterápiával történő újbóli kezelésre azoknál a betegeknél, akik reagáltak a korábbi, relapszusos / refrakter follikuláris limfóma MabThera monoterápiás kezelésre, az ajánlott adag 375 mg / m2 testfelület, hetente egyszer, négy héten keresztül intravénás infúzióban beadva (lásd 5.1 pont). ).
Diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin-limfóma
A MabThera -t CHOP kemoterápiával kombinálva kell alkalmazni. Az ajánlott adag 375 mg / m2 testfelület, minden kemoterápiás ciklus 1. napján, 8 ciklusban, a CHOP glükokortikoid komponensének intravénás infúzióját követően. A MabThera biztonságosságát és hatásosságát más kemoterápiákkal kombinálva diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin-limfóma esetén még nem igazolták.
Az adagolás módosítása a kezelés alatt
A MabThera adagjának csökkentése nem javasolt. Ha a MabThera -t kemoterápiával kombinálva adják, a kemoterápiás gyógyszerek standard dóziscsökkentését kell alkalmazni.
Krónikus limfocita leukémia
A kezelés megkezdése előtt 48 órával megfelelő hidratációval és urikosztátok beadásával történő megelőzés javasolt a CLL -es betegeknél a tumor lízis szindróma kockázatának csökkentése érdekében. Azoknál a CLL -betegeknél, akiknek limfocita száma> 25 x 109 / l, ajánlott prednizon / 100 mg prednizolon intravénásán közvetlenül a MabThera infúzió előtt, hogy csökkentse az akut infúziós reakciók és / vagy citokin -felszabadulási szindróma gyakoriságát és súlyosságát.
A MabThera ajánlott adagja kemoterápiával kombinálva korábban nem kezelt és visszaesett / refrakter betegeknél 375 mg / m2 testfelület az első kezelési ciklus 0. napján, majd 500 mg / m2 testfelület minden egyes következő napon ciklus 6 teljes ciklusra. A MabThera infúzió után kemoterápiát kell alkalmazni.
Rheumatoid arthritis
A MabThera -t kapó betegeknek minden infúzióhoz meg kell adni a beteg figyelmeztető kártyáját.
A MabThera kúra két 1000 mg -os intravénás infúzióból áll. A MabThera ajánlott adagja 1000 mg intravénás infúzióban, majd két héttel később egy második 1000 mg -os intravénás infúzió.
A további kezelés szükségességét 24 héttel az előző ciklus után kell felmérni. Az újbóli kezelést akkor kell elvégezni, ha fennmarad a betegség aktivitása, ellenkező esetben az újbóli kezelést el kell halasztani, amíg a maradék betegség aktivitása újra megjelenik.
A rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy a klinikai válasz általában a kezdeti kezelést követő 16-24 héten belül alakul ki. Azoknál a betegeknél, akik ebben az időszakban nem látják a terápiás előnyöket, alaposan mérlegelni kell, hogy folytatják -e a kezelést.
Granulomatosis poliangiitissel és mikroszkopikus poliangiitissel
A MabThera -val kezelt betegeknek minden infúzióhoz meg kell adni a beteg figyelmeztető kártyáját.
A MabThera ajánlott adagja poliangiitisz és mikroszkopikus polyangiitis granulomatosis remissziójának indukciós terápiájához 375 mg / m2 testfelület, hetente egyszer, 4 héten keresztül (4 teljes infúzió) intravénás infúzióban beadva.
Poliangiitiszben és mikroszkopikus poliangiitisben szenvedő granulomatosisos betegeknél a MabThera -kezelés alatt és után ajánlott a tüdőgyulladás megelőzése. Pneumocystis jiroveci, (PCP), adott esetben.
Különleges populációk
Gyermekpopuláció
A MabThera biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél még nem igazolták.
Idős betegek
Idős betegeknél (65 év felett) nincs szükség az adag módosítására.
Az alkalmazás módja
Az elkészített MabThera oldatot intravénás infúzióban kell beadni egy erre a célra szolgáló vonalon keresztül. Nem adható intravénás lökés vagy bólus formájában. A betegeket gondosan ellenőrizni kell a citokin -felszabadulási szindróma megjelenése szempontjából (lásd 4.4 pont). Súlyos reakciók, különösen súlyos nehézlégzés, hörgőgörcs vagy hipoxia esetén azonnal le kell állítani az infúziót. A non-Hodgkin-limfómában szenvedő betegeket ezután megfelelő laboratóriumi vizsgálatok elvégzésével és a mellkasi röntgen által végzett tüdőinfiltráció jelenlétére vonatkozóan meg kell vizsgálni a tumor lízis szindróma jelenlétét illetően. Minden betegnél az infúziót nem szabad folytatni, amíg az tünetek és a laboratóriumi értékek normalizálása és a mellkas röntgen. Csak ezután lehet folytatni az infúziót a korábban alkalmazott felére csökkentett sebességgel Ha ugyanazok a súlyos mellékhatások ismétlődnek, a kezelés abbahagyásának döntését eseti alapon alaposan meg kell fontolni.
Az enyhe vagy mérsékelt infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) (lásd 4.8 pont) általában az infúzió sebességének csökkenésére reagálnak.A tünetek javulásával az infúzió sebessége növekedhet.
Első infúzió
Az ajánlott kezdeti infúziós sebesség 50 mg / óra; az első 30 perc után 30 percenként 50 mg / h -os lépésekben növelhető, maximum 400 mg / h -ig.
Későbbi infúziók
Minden jelzésre
A MabThera további adagjai 100 mg / h kezdeti infúziós sebességgel adhatók be, és 100 mg / h -val növelhetők 30 perces időközönként, legfeljebb 400 mg / h -ig.
Csak reumás ízületi gyulladásra
Alternatív séma a következő infúziók gyorsabb beadására
Ha a MabThera 1000 mg-os dózisában a szokásos infúziós ütemterv szerint adott első vagy további infúzióknál a betegek nem tapasztaltak súlyos infúziós reakciót, akkor a második és az azt követő infúziókat gyorsabban, azonos ütemben lehet beadni. az előző infúziók koncentrációja (4 mg / ml 250 ml -es térfogat esetén).
Az infúziót az első 30 percben 250 mg / h, majd a következő 90 percben 600 mg / h sebességgel kell elkezdeni.
A gyorsabb infúziót nem szabad klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknek adni, beleértve a szívritmuszavarokat, vagy akik korábban súlyos reakciókat tapasztaltak a rituximab infúzióval vagy bármely korábbi biológiai terápiával kapcsolatban.
04.3 Ellenjavallatok
Ellenjavallatok nem-Hodgkin-limfóma és krónikus limfocita leukémia esetén
Túlérzékenység a hatóanyaggal, egérfehérjékkel vagy a 6.1 pontban felsorolt egyéb segédanyagokkal szemben.
Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).
Súlyosan immunhiányos betegek.
Ellenjavallatok reumás ízületi gyulladásban, granulomatózisban, poliangiitiszben és mikroszkopikus poliangiitisben
Túlérzékenység a hatóanyaggal, egérfehérjékkel vagy a 6.1 pontban felsorolt egyéb segédanyagokkal szemben.
Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).
Súlyosan immunhiányos betegek.
Súlyos szívelégtelenség (New York Heart Association IV. Osztály) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegség (egyéb szívbetegségekért lásd a 4.4. Pontot).
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használathoz szükséges óvintézkedések
A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a MabThera terméknevet egyértelműen rögzíteni kell a betegnyilvántartásban.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia
Minden reumás ízületi gyulladással, granulomatózissal poliangiitiszben és mikroszkopikus poliangiitiszben kezelt MabThera -val minden infúziót meg kell adni a beteg figyelmeztető kártyájával. A figyelmeztető kártya fontos biztonsági információkat tartalmaz a betegek számára a potenciálisan súlyos fertőzések kockázatával kapcsolatban, beleértve a progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML).
Nagyon ritka, halálos kimenetelű PML -es eseteket jelentettek a MabThera alkalmazása után. A betegeket rendszeres időközönként ellenőrizni kell az új vagy rosszabbodó neurológiai tünetek vagy a PML -re utaló jelek tekintetében. Ha PML gyanúja merül fel, a további adagolást fel kell függeszteni. A PML diagnózisa kizárt. Az orvosnak értékelnie kell a beteget annak megállapítására, hogy a tünetek neurológiai diszfunkcióra utalnak -e, és ha igen, akkor ezek a tünetek utalhatnak -e PML -re. Ha klinikailag indokolt, neurológiai tanácsadást kell kérni.
Ha kétségei vannak, meg kell fontolni a további értékelést, beleértve a vizsgálatokat, például az MRI -t, lehetőleg kontrasztanyaggal, a cerebrospinális folyadék (CSF) vizsgálatát a JC vírus DNS -ének értékelésére és az ismételt neurológiai értékeléseket.
Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML -re utaló tünetekre, amelyeket a beteg esetleg nem vesz észre (például kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetekre). Azt is tanácsolni kell a betegnek, hogy tájékoztassa partnerét vagy gondozóját a kezelésről, mivel olyan tüneteket észlelhet, amelyekről a beteg nem tud.
Ha a betegnél PML alakul ki, a MabThera alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni.
Az immunrendszer helyreállítását követően immunhiányos PML -es betegeknél stabilizációt vagy javulást észleltek. Nem ismert, hogy a PML korai felismerése és a MabThera -kezelés abbahagyása hasonló stabilizációhoz vagy javuláshoz vezet -e.
Non-Hodgkin-limfóma és krónikus limfocita leukémia
Infúzióval kapcsolatos reakciók
A MabThera infúzióval kapcsolatos reakciókkal jár, amelyek potenciálisan a citokinek és / vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával járhatnak A citokin-felszabadulási szindróma klinikailag nem különböztethető meg az akut túlérzékenységi reakcióktól.
Ezt a reakciókészletet, amely magában foglalja a citokin felszabadulási szindrómát, a tumor lízis szindrómát, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységi reakciókat, az alábbiakban ismertetjük. Ezek a reakciók nem kapcsolódnak kifejezetten a MabThera beadási módjához, és mindkét készítménynél megfigyelhetők.
Súlyos és halálos, infúzióval összefüggő reakciókat jelentettek a MabThera intravénás gyógyszerkészítmény forgalomba hozatalát követően, amelyek az első, IV. az esetek között szerepelt a gyors tumor lízis és a tumor lízis szindróma tünetei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, csalánkiütés, angioödéma és egyéb tünetek (lásd 4.8 pont).
A súlyos citokin -felszabadulási szindrómát súlyos nehézlégzés jellemzi, amelyet gyakran hörgőgörcs és hipoxia kísér, valamint láz, hidegrázás, borzongás, csalánkiütés és angioödéma. Ez a szindróma a tumor lízis szindrómájának egyes jellemzőivel járhat együtt, mint például hyperuricaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát -dehidrogenáz (LDH) koncentráció, és heveny légzési elégtelenséggel és halállal is járhat. Az akut légzési elégtelenséget olyan események kísérhetik, mint például a tüdő intersticiális beszűrődése vagy a tüdőödéma, amely a mellkas röntgenfelvételen látható. Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében tüdőelégtelenség vagy tüdődaganat -beszivárgás áll fenn, fokozott lehet a rossz kimenetel kockázata, és fokozott óvatossággal kell őket kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos citokin -felszabadulási szindróma alakul ki, azonnal le kell állítani az infúziót (lásd 4.2 pont), és agresszív tüneti kezelést kell kapniuk. Mivel a klinikai tünetek kezdeti javulását súlyosbodás követheti, ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell, amíg a tumor lízis szindróma és a tüdő beszűrődése megszűnik vagy kizárt.
A betegek további kezelése a tünetek és jelek teljes megszűnése után ritkán vezetett súlyos citokin -felszabadulási szindróma kiújulásához.
Azokat a betegeket, akiknél nagy a daganatterhelés, vagy nagy a keringő daganatos sejtek száma (≥ 25 x 109 / l), mint például a CLL -es betegek, akiknél fokozottan fennáll a különösen súlyos citokin -felszabadulási szindróma kockázata, rendkívül óvatosan kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió során nagyon szorosan ellenőrizni kell. Ilyen betegeknél megfontolandó a csökkentett infúziós sebesség alkalmazása az első infúzióhoz, vagy az első ciklus két napján történő osztott adag alkalmazása, és minden következő ciklusban, ha a limfociták száma még mindig> 25 x 109 / l.
A MabThera-val kezelt betegek 77% -ánál észleltek mindenféle infúzióhoz kapcsolódó mellékhatást (beleértve a citokin-felszabadulási szindrómát, amelyet a betegek 10% -ánál hipotenzió és bronchospasmus kísért) (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek általában visszafordíthatók. a MabThera infúzióban, valamint lázcsillapító szerek, antihisztaminok és esetenként oxigén, intravénás sóoldat vagy hörgőtágító gyógyszerek, és szükség esetén glükokortikoidok beadásával.
Anafilaxiás és egyéb túlérzékenységi reakciókat jelentettek betegeknél intravénás fehérjék beadását követően. A citokin -felszabadulási szindrómával ellentétben a túlérzékenységi reakciók jellemzően az infúzió megkezdése után perceken belül jelentkeznek. Allergiás reakció esetén a MabThera alkalmazása során a túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló gyógyszerek, pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok legyenek azonnali használatra. A túlérzékenységnek tulajdonított reakciókat ritkábban jelentették, mint a citokin -felszabadulásnak tulajdonítható reakciókat.
További, néhány esetben jelentett reakciók a miokardiális infarktus, pitvarfibrilláció, tüdőödéma és akut reverzibilis thrombocytopenia. A MabThera alkalmazása során hipotenzió léphet fel, ezért meg kell fontolni a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek abbahagyását 12 órával a MabThera infúzió előtt.
Szívbetegségek
A MabThera -val kezelt betegeknél angina pectoris, szívritmuszavar, például pitvari remegés és fibrilláció, szívelégtelenség és / vagy miokardiális infarktus esetei fordultak elő. Ezért azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében szívbetegség és / vagy kardiotoxikus kemoterápia szerepel, gondosan ellenőrizni kell.
Hematológiai toxicitás
Bár a MabThera önmagában nem myeloszuppresszív, különös gondossággal kell eljárni azon betegek kezelésének mérlegelésekor, akiknél autológ csontvelő -vérlemezke -neutrofilek és más kockázati csoportok vannak, amelyek feltételezhetően károsodott csontvelőfunkciót okoznak anélkül, hogy myelotoxicitást okoznának.
A MabThera -kezelés alatt rendszeresen teljes vérvizsgálatot kell végezni, beleértve a neutrofil- és vérlemezkeszámot is.
Fertőzések
A MabThera -kezelés során súlyos fertőzések, beleértve a haláleseteket is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).
A MabThera nem alkalmazható súlyos, aktív fertőzésekben (pl. Tuberkulózis, szepszis és opportunista fertőzések) szenvedő betegeknél, lásd 4.3 pont).
Az orvosoknak óvatosnak kell lenniük a MabThera alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzések szerepelnek, vagy olyan alapbetegségekben szenvednek, amelyek tovább hajlamosíthatják a betegeket súlyos fertőzésekre (lásd 4.8 pont).
Hepatitis B reaktiválódás eseteit jelentették a MabThera -t kapó betegeknél, beleértve a fulmináns hepatitis halálos kimenetelű jelentését. Ezen alanyok többsége citotoxikus kemoterápiát is kapott. A visszaeső / refrakter CLL -ben szenvedő betegek körében végzett vizsgálatból származó korlátozott információk arra utalnak, hogy a MabThera -kezelés ronthatja az elsődleges hepatitis B fertőzések kimenetelét is. A hepatitis B vírus (HBV) szűrését minden betegnél el kell végezni. A MabThera -kezelés megkezdése előtt, és a legkevésbé tartalmazza a HBsAg és a HBcAb adagolását. Ezeket a teszteket ezután a helyi irányelveknek megfelelően más megfelelő markerekkel is ki lehet egészíteni. Az aktív hepatitisz B fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad MabThera -val kezelni. Hepatológus klinikusnak kell lennie a kezelés megkezdése előtt, és a helyi klinikai szabványoknak megfelelően ellenőrizni és követni kell a hepatitis B reaktiválódásának megelőzése érdekében.
Nagyon ritka esetekben progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek a MabThera forgalomba hozatalát követően NHL-ben és CLL-ben (lásd 4.8 pont).
Immunizálás
A MabThera terápiát követő élő vírusvakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát NHL és CLL betegeknél nem vizsgálták, és élő vírusvakcinákkal történő vakcinázás nem ajánlott. A MabThera-val kezelt betegek nem vírusos oltást kaphatnak. A nem élő vírusra adott válaszok aránya Egy nem randomizált vizsgálatban a relapszusban lévő, alacsony fokú NHL-ben szenvedő betegek, akik MabThera monoterápiát kaptak, összehasonlítva a kezeletlen egészséges önkéntes kontrollokkal, alacsonyabb volt a válasz a tetanusz emlékeztető antigénekkel történő vakcinázásra (16%, szemben a 81% -kal), és Keyhole Limpet haemocyanin (KLH) neoantigének (4%, szemben a 76% -kal, ha az antitest-titer> 2-szeres növekedését értékelik). A CLL-nek hasonló eredményei várhatók, tekintettel a két betegség közötti hasonlóságokra, azonban ezt nem értékelték klinikai vizsgálatok . pre-terápiás antitestek egy antigén panel ellen (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumpsz, rubeola, bárányhimlő) a MabThera -kezelés után legalább 6 hónapig fennmaradt.
Bőrreakciók
Súlyos bőrreakciókat, például toxikus epidermális nekrolízist (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Ilyen események esetén, ha a MabThera -val való kapcsolat gyanúja merül fel, a kezelést véglegesen fel kell függeszteni. Rheumatoid arthritis, granulomatosis poliangiitissel és mikroszkopikus poliangiitis.
Reumatoid artritiszben szenvedő populációk, akik korábban nem kaptak metotrexátot (MTX)
A MabThera alkalmazása nem javasolt MTX-et még nem kapott betegeknél, mivel nem állapították meg a kedvező haszon-kockázat arányt.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
A MabThera infúzióval kapcsolatos reakciókkal (IRR) jár, amelyek a citokinek és / vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával járhatnak. Fájdalomcsillapító / lázcsillapító szerekkel és antihisztaminokkal való premedikációt mindig a MabThera minden infúziója előtt kell alkalmazni. reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél a MabThera minden infúziója előtt mindig glükokortikoid premedikációt kell végezni az IRR gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Súlyos halálos kimenetelű IRR -es eseteket jelentettek rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően.
A reumás ízületi gyulladás kezelésében a klinikai vizsgálatokban az infúzióval kapcsolatos legtöbb reakció enyhe vagy közepes intenzitású volt. A leggyakoribb tünetek az allergiás reakciók voltak, például fejfájás, viszketés, torokirritáció, bőrpír, kiütés, csalánkiütés, magas vérnyomás és láz. Általánosságban elmondható, hogy bármely infúziós reakciót tapasztaló betegek aránya magasabb volt az első infúzió után, mint a második után bármelyik kezelési ciklusban. A jelentett reakciók általában visszafordíthatók voltak az infúzió sebességének csökkentésével vagy a MabThera beadásának leállításával, valamint lázcsillapítók, antihisztaminok és esetenként oxigén, intravénás sóoldat vagy hörgőtágító szerek és szükség esetén glükokortikoidok szedésével. Szorosan figyelje a betegeket. Az IRR -ek súlyosságától és a szükséges beavatkozástól függően ideiglenesen vagy véglegesen hagyja abba a MabThera alkalmazását. A legtöbb esetben az infúziót akkor lehet folytatni, ha a sebességet 50% -ra csökkentik (pl. 100 mg / h -ról 50 mg / h -ra), amikor a tünetek teljesen megszűnnek.
Túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló gyógyszerek, pl.epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok legyenek azonnali használatra, a MabThera alkalmazása során fellépő allergiás reakciók esetén.
Nincs adat a MabThera biztonságosságáról mérsékelt szívelégtelenségben (NYHA III. Osztály) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegségben szenvedő betegeknél. A MabThera-val kezelt betegeknél megfigyelték, hogy a meglévő kardiális ischaemia, mint például az angina pectoris tünetei, valamint a pitvarfibrilláció és a flutter. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében szívbetegség áll fenn, és korábbi reakciók kardiopulmonális mellékhatások, az infúziós reakciókból adódó kardiovaszkuláris szövődmények kockázatát a MabThera-kezelés előtt mérlegelni kell, és a betegeket gondosan ellenőrizni kell a beadás során. MabThera infúzió.
A poliangiitiszben és mikroszkopikus polyangiitisben szenvedő granulomatosisban szenvedő betegek IRR -i hasonlóak voltak a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekhez (lásd 4.8 pont).
Szívbetegségek
A MabThera -val kezelt betegeknél angina pectoris, szívritmuszavar, például pitvari remegés és fibrilláció, szívelégtelenség és / vagy miokardiális infarktus esetei fordultak elő. Ezért azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében szívbetegség áll fenn, gondosan ellenőrizni kell (lásd fent "Infúzióval kapcsolatos reakciók").
Fertőzések
A MabThera hatásmechanizmusa és annak ismerete alapján, hogy a B -sejtek fontos szerepet játszanak a normális immunválasz fenntartásában, a betegeknél nagyobb a fertőzésveszély a MabThera -kezelés után (lásd 5.1 pont). Súlyos fertőzések, beleértve a halálos eseményeket is előfordulhatnak MabThera terápia (lásd 4.8 pont) A MabThera nem adható súlyos, aktív fertőzésben (pl. Tuberkulózis, szepszis és opportunista fertőzések, lásd 4.3 pont) szenvedő betegeknek vagy súlyos immunhiányos betegeknek.
(például ahol a CD4 vagy CD8 értékek nagyon alacsonyak). Az orvosoknak körültekintően kell eljárniuk, amikor megfontolják a MabThera alkalmazását olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében ismétlődő vagy krónikus fertőzések szerepelnek, vagy olyan alapbetegségekben szenvednek, amelyek tovább hajlamosíthatják a betegeket súlyos fertőzésekre, például hypogammaglobulinaemiára (lásd 4.8 pont).
Azokat a betegeket, akiknél a fertőzés jelei és tünetei jelentkeznek a MabThera -kezelést követően, haladéktalanul ki kell értékelni és megfelelően kell kezelni. Mielőtt elkezdené a MabThera-kezelést, a betegeket újra meg kell vizsgálni a fertőzések esetleges kockázatát illetően.
Nagyon ritkán halálos kimenetelű, progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek a MabThera reumatoid artritisz és autoimmun betegségek, köztük szisztémás lupusz eritematózis (SLE) és vasculitis kezelésére történő alkalmazása után.
Hepatitis B fertőzés
Hepatitis B reaktiváció eseteit jelentették, beleértve a halálos kimenetelűeket is, reumatoid artritiszben, poliangiitiszben szenvedő granulomatózisban és mikroszkopikus poliangiitisben szenvedő betegeknél, akik MabThera -t kaptak.
A hepatitisz B vírus (HBV) szűrését minden betegnél el kell végezni a MabThera -kezelés megkezdése előtt, és legalább a HBsAg- és HBcAb -vizsgálatot kell tartalmaznia. Ezeket a teszteket ezután más megfelelő markerekkel is ki lehet egészíteni. A helyi irányelveknek megfelelően. A B fertőzés nem kezelhető MabThera -val. A pozitív hepatitis B szerológiájú betegeket (mind a HBsAg, mind a HBcAb) hepatológus klinikusnak kell megvizsgálnia, és a hepatitis B reaktiválódásának megelőzése érdekében a helyi klinikai szabványoknak megfelelően ellenőrizni és követni kell őket.
Késői neutropenia
Mérje meg a neutrofileket minden MabThera -kúra előtt, és rendszeres időközönként, legfeljebb 6 hónappal a kezelés befejezése után, valamint a fertőzés jelei vagy tünetei esetén (lásd 4.8 pont).
Bőrreakciók
Súlyos bőrreakciókat, például toxikus epidermális nekrolízist (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Ilyen események esetén, ha a MabThera -val való kapcsolat gyanúja merül fel, a kezelést véglegesen fel kell függeszteni.
Immunizálás
A MabThera -kezelés előtt az orvosoknak felül kell vizsgálniuk a beteg oltási státuszát, és be kell tartaniuk az aktuális immunizálási irányelveket.
A MabThera -kezelést követő élő vírusvakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, ezért élő vírusvakcinákkal történő vakcinázás nem ajánlott a MabThera -kezelés alatt vagy a perifériás B -sejt -kimerülés időszakában.
A MabThera-val kezelt betegek nem élő vírus elleni védőoltást kaphatnak. A nem élő vírusvakcinákra adott válaszarány azonban csökkenthető. Egy randomizált vizsgálatban a MabThera -val és metotrexáttal kezelt, rheumatoid arthritisben szenvedő betegek válaszaránya hasonló volt azokhoz a betegekhez, akik csak metanol -tetanusz -emlékeztető antigéneket kaptak (39% vs. 42%), csökkent a poliszacharid vakcina aránya. Pneumococcus (43% vs. 82% -tól legalább 2 anti-pneumococcus antitest szerotípusig) és KLH neoantigénektől (47% versus 93%), ha 6 hónappal a MabThera után adják be. Ha nem élő vírus elleni védőoltásokra van szükség a MabThera-kezelés alatt, azokat legalább 4 héttel a következő MabThera-kúra megkezdése előtt be kell fejezni.
A "MabThera egy éven belüli ismételt kezeléseinek globális tapasztalatai szerint" a rheumatoid arthritisben, a pozitív ellenanyag -titerekkel rendelkező betegek százalékos aránya S. pneumoniae, influenza, mumpsz, rubeola, bárányhimlő és tetanusz toxin általában hasonló volt a kiindulási arányhoz.
Más DMARD -ok egyidejű / szekvenciális alkalmazása a rheumatoid arthritis kezelésében
A MabThera és a reumatoid artritisz javallatában és adagolásában leírtaktól eltérő reumaellenes terápiák egyidejű alkalmazása nem ajánlott.
A klinikai vizsgálatokból korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a többi DMARD (beleértve a TNF -gátlókat és más biológiai gyógyszereket) MabThera utáni szekvenciális alkalmazásának biztonságának teljes körű értékelésére (lásd 4.5 pont). korábban MabThera -val kezelt betegeknél alkalmazzák; a betegeket azonban gondosan figyelni kell a fertőzés jeleire, ha biológiai ágenseket és / vagy DMARD -ot alkalmaznak a MabThera -kezelés után.
Neoplazmák
Az immunmoduláló gyógyszerek növelhetik a rák kockázatát. A reumatoid artritiszben szenvedő betegek MabThera -val kapcsolatos korlátozott tapasztalatai alapján (lásd 4.8 pont) a jelenlegi adatok nem utalnak a rosszindulatú daganatok fokozott kockázatára, azonban a szolid tumorok kialakulásának lehetséges kockázata jelenleg nem zárható ki.
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és más interakciók
Jelenleg korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a MabThera -val való lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokról.
CLL-es betegeknél a MabThera-val történő együttes alkalmazás nem befolyásolja a fludarabin vagy ciklofoszfamid farmakokinetikáját. Ezenkívül a fludarabin és a ciklofoszfamid nincs nyilvánvaló hatással a MabThera farmakokinetikájára.
A metotrexáttal való együttes alkalmazás nem befolyásolta a MabThera farmakokinetikáját reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél.
Azoknál a betegeknél, akiknél egér- vagy kiméra-ellenes antitestek (HAMA / HACA) alakultak ki, allergiás vagy túlérzékenységi reakciók léphetnek fel, ha más diagnosztikai vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket.
A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél 283 beteg kapott ezt követően biológiai DMARD terápiát a MabThera után. Ezeknél a betegeknél a klinikailag releváns fertőzések aránya a MabThera-kezelés során 6,01 volt 100 betegévre vonatkoztatva, szemben a biológiai DMARD-kezelést követő 4,97 / 100 betegévvel.
04.6 Terhesség és szoptatás
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Mivel a rituximab hosszú retenciós idejű a B-sejthiányos betegeknél, a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a MabThera-kezelés befejezése után legfeljebb 12 hónapig.
Terhesség
Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentán.
Az anyai MabThera -kezelést követően a B -sejtek szintjét emberi csecsemőkben nem értékelték. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált adatok terhes nőkön végzett vizsgálatokból, azonban átmeneti B-sejthiányról és limfocitopéniáról számoltak be olyan csecsemőknél, akiket terhesség alatt a MabThera-kezelésnek kitett anyák szültek. Hasonló hatásokat figyeltek meg állatkísérletekben (lásd 5.3 pont). Ezért a MabThera nem adható terhes nőknek, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a rituximab kiválasztódik -e az anyatejbe. Mivel azonban az anyai IgG kiválasztódik az anyatejbe, és a rituximabot a laktáló majmok tejében észlelték, a nők nem szoptathatnak a MabThera -kezelés alatt és a MabThera -kezelést követő 12 hónapban.
Termékenység
Állatkísérletek nem tárták fel a rituximab káros hatását a reproduktív szervekre.
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatokat a MabThera gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról, bár az eddig közölt farmakológiai aktivitás és mellékhatások arra utalnak, hogy a MabThera nincs vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépjárművezetéshez szükséges képességeket.
04.8 Nemkívánatos hatások
Nem Hodgkin-limfóma és krónikus limfocita leukémia területén szerzett tapasztalat
A biztonsági profil összefoglalása
A MabThera teljes biztonságossági profilja non-Hodgkin-limfóma és krónikus limfocita leukémia esetén a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő betegekből származó adatokon alapul. Ezeket a betegeket monoterápiaként (indukciós kezelésként vagy indukció utáni fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva MabThera-val kezelték.
A MabThera -t kapó betegeknél a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (ADR) azok az IRR -ek voltak, amelyek a betegek többségénél jelentkeztek az első infúzió során. Az infúzióval kapcsolatos tünetek gyakorisága jelentősen csökken a következő infúziók után, és kevesebb, mint 1% a MabThera nyolc adagja után.
Fertőző események (főleg bakteriális és vírusos) fordultak elő a klinikai vizsgálatokban kezelt NHL-betegek körülbelül 30-55% -ánál és a klinikai vizsgálatokban kezelt CLL-betegek körülbelül 30-50% -ánál. A leggyakrabban jelentett vagy megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak:
• IRR (beleértve a citokin felszabadulási szindrómát és a tumorlízis szindrómát), lásd 4.4 pont.
• Fertőzések, lásd 4.4 pont.
• Szív- és érrendszeri események, lásd 4.4 pont.
Egyéb jelentett súlyos mellékhatások közé tartozik a hepatitis B reaktiváció és a PML (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások listája táblázat formájában
A MabThera önmagában vagy kemoterápiával kombinálva jelentett mellékhatások gyakoriságát az 1. táblázat foglalja össze. Az egyes gyakorisági osztályokon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori ( ≥ 1/100 -
Azokat a mellékhatásokat, amelyeket csak a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosítottak, és amelyek gyakoriságát nem lehet megbecsülni, az "ismeretlen" rovat tartalmazza.
1. táblázat: Klinikai vizsgálatokban vagy forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett mellékhatások NHL- és CLL-betegekben, akiket MabThera-val kezeltek monoterápia / fenntartó vagy kemoterápiával kombinálva
A következő kifejezéseket mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során; ugyanakkor hematológiai toxicitást, neutropeniás fertőzést, húgyúti fertőzést, érzészavarokat, lázas megbetegedéseket jelentettek a MabThera karokban hasonló vagy alacsonyabb előfordulási gyakorisággal, mint a kontroll karokban.
Az infúzióval összefüggő reakció jellegzetes jeleit és tüneteit a betegek több mint 50% -ánál jelentették a klinikai vizsgálatok során, és főként az első infúzió során, általában az első két órában figyelték meg ezeket a tüneteket, főként a lázat, a hidegrázást és a merevséget. Egyéb tünetek közé tartozik a kipirulás, angioödéma, hörgőgörcs, hányás, hányinger, csalánkiütés / kiütés, fáradtság, fejfájás, torokirritáció, nátha, viszketés, fájdalom, tachycardia, magas vérnyomás, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumor lízis szindróma tünetei. -az ezzel kapcsolatos reakciók (mint például hörgőgörcs, hypotensio) az esetek 12% -ában fordultak elő. További, néhány esetben jelentett reakciók a miokardiális infarktus, pitvarfibrilláció, tüdőödéma és akut reverzibilis thrombocytopenia. A már meglévő szívbetegségek súlyosbodása, például angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos szívbetegség (szívelégtelenség, szívinfarktus, pitvarfibrilláció), tüdőödéma, többszervi elégtelenség, tumorlízis szindróma, citokin-felszabadulási szindróma, veseelégtelenség és légzőszervi betegségek a hibát alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal jelentették. Az infúzióval összefüggő tünetek gyakorisága a későbbi infúziók során jelentősen csökkent, és az
A mellékhatások kiválasztásának leírása
Fertőzések
A MabThera a betegek körülbelül 70-80% -ában B-sejt-kimerülést vált ki, de ez az esemény csak a betegek egy részénél volt összefüggésben a szérum immunglobulin csökkenésével.
Lokalizált candida -fertőzéseket, például herpesz zoster -t jelentettek nagyobb gyakorisággal a MabThera karban randomizált vizsgálatokban. Súlyos fertőzéseket jelentettek a MabThera monoterápiával kezelt betegek körülbelül 4% -ánál. A MabThera-val végzett kétéves fenntartó kezelés során az összes fertőzés magasabb arányát figyelték meg, beleértve a 3. vagy 4. fokú fertőzést is. A kétéves kezelési időszakban nem jelentettek kumulatív toxicitást a fertőzések tekintetében. egyéb súlyos, új, újraaktivált vagy súlyosbodott vírusfertőzésekről számoltak be a MabThera -kezelés során, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. herpeszvírusok (Cytomegalovirus, Varicella Zoster vírus és Herpes Simplex), JC vírus (progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)) és hepatitis C okozta fertőzések. Klinikai vizsgálatok során halálos PML eseteket is jelentettek, és előfordultak ti a betegség előrehaladása és az újbóli kezelés után. Hepatitis B reaktiváció eseteiről számoltak be, amelyek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik MabThera -t citotoxikus kemoterápiával kombinálva kaptak. Relapszusos / refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél a 3/4 fokozatú hepatitis B fertőzés (reaktiváció és elsődleges fertőzés) előfordulási gyakorisága 2% volt az R-FC-ben, míg 0% az FC-ben. Kaposi-szarkóma előrehaladását figyelték meg. meglévő Kaposi-szarkóma Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő, és a betegek többsége HIV-pozitív volt.
Hematológiai mellékhatások
A MabThera -t monoterápiaként 4 héten át alkalmazó klinikai vizsgálatokban a betegek kisebb részén hematológiai rendellenességek fordultak elő, amelyek általában enyheek és reverzibilisek voltak. Súlyos (3/4. Fokozatú) neutropeniát jelentettek a betegek 4,2% -ában, anaemiát 1,1% -ban és thrombocytopeniát a betegek 1,7% -ában. A MabThera-val végzett kétéves fenntartó kezelés során leukopenia (5% vs 2%, 3/4 fokozat) és neutropenia (10%) vs 4%, 3/4 fokozat) a megfigyelésekhez képest nagyobb gyakorisággal számoltak be. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (vs. CHOP 79%, R-FC 23%) vsHR 12%), neutropenia (R-CVP 24%) vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% korábban nem kezelt CLL-ben), pancytopenia (R-FC 3% vs CF 1% a korábban kezeletlen CLL -ben) általában magasabb gyakorisággal számoltak be, mint a kemoterápia önmagában. A neutropenia gyakoribb előfordulása azonban a MabThera -val és kemoterápiával kezelt betegeknél nem volt összefüggésben a fertőzések és fertőzések gyakoriságának növekedésével, összehasonlítva a csak kemoterápiával kezelt betegekkel. Korábban kezeletlen és relapszusos / refrakter CLL -vizsgálatok azt mutatták, hogy a kezelt betegek 25% -ában az R-FC-vel a neutropenia elhúzódott (a neutrofil granulocita-szám kevesebb, mint 1x109 / l a 24. és az utolsó adag beadását követő 42. nap között), vagy későn jelentkezett (a neutrofil granulociták száma kevesebb, mint 1x109 / l a 42. napon túl) az utolsó adag után azoknál a betegeknél, akiknek korábban nem volt elhúzódó neutropeniája, vagy akik a 42. nap előtt felépültek) a MabThera és CF kezelés után.
Az anémia előfordulási gyakoriságában nem jelentettek különbséget, néhány késői neutropenia esetet jelentettek, amelyek több mint négy héttel a MabThera utolsó infúziója után jelentkeztek. Az első vonalbeli CLL-vizsgálatban a Binet C stádiumú betegeknél több mellékhatást tapasztaltak az R-FC karban, mint az FC-csoportban (R-FC 83% vs HR 71%). A relapszusos / refrakter CLL vizsgálatban a 3/4 fokozatú thrombocytopeniát jelentették az RFC csoportba tartozó betegek 11% -ánál, míg a CF csoportban szenvedő betegek 9% -ánál.
A MabThera -val Waldestrom makroglobulinémiában szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok során a kezelés megkezdése után a szérum IgM -szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg, ami összefüggésben lehet a hiperviszkozitással és a kapcsolódó tünetekkel. Az IgM átmeneti növekedése általában visszatér legalább a kiindulási szintre 4 hónapok.
Szív- és érrendszeri mellékhatások
A kizárólag MabThera -val végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett eseményként hipotenzióban és magas vérnyomásban szenvedő betegek 18,8% -ánál jelentettek kardiovaszkuláris reakciókat. Az infúzió során 3. vagy 4. fokozatú aritmiákról (beleértve a kamrai és supraventrikuláris tachycardiát) és az angina pectorisról számoltak be. A fenntartó kezelés során a 3/4 fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonló volt a kezelt betegek körében. MabThera és megfigyelés során. súlyos mellékhatásként jelentették (beleértve a pitvarfibrillációt, a szívinfarktust, a bal kamrai elégtelenséget, a miokardiális iszkémiát) a MabThera -val kezelt betegek 3% -ánál, összehasonlítva a 3. és 4. fokozatú szívritmuszavarokkal, különösen a szupraventrikuláris ritmuszavarokkal, mint például a tachycardia és a pitvari remegés / fibrilláció magasabb az RCHOP csoportban (14 beteg, 6,9%) a CHOP csoporthoz képest (3 beteg, 1,5%). Mindezek az aritmiák a MabThera infúzió összefüggésében fordultak elő, vagy olyan hajlamosító állapotokhoz kapcsolódtak, mint a láz, fertőzés, akut miokardiális infarktus vagy a már meglévő légzőszervi és szív- és érrendszeri betegségek. Nem volt különbség az R-CHOP és a CHOP csoport között egyéb 3. és 4. fokozatú szívbetegségek, köztük szívelégtelenség, szívizombetegség és a koszorúér -betegség megnyilvánulásai. A CLL-ben a 3. vagy 4. fokozatú szívbetegségek teljes előfordulási gyakorisága alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (4% R-FC, 3% FC), mind a relapszus / refrakter vizsgálatban (4% R-FC, 4% FC) .
Légzőrendszer
Intersticiális tüdőbetegségről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű.
Neurológiai patológiák
A kezelési időszak alatt (az indukciós terápia fázisa, amely legfeljebb 8 ciklusban R-CHOP-ból áll) négy beteg (2%), akik kardiovaszkuláris rizikófaktort kaptak, az első kezelési ciklus során cerebrovascularis thromboemboliás balesetet szenvedtek. Az egyéb tromboembóliás események előfordulási gyakorisága tekintetében nem volt különbség a kezelési csoportok között. Ezzel szemben három beteg (1,5%) szenvedett cerebrovascularis eseményeket a CHOP csoportban, amelyek mindegyike a követési időszak alatt következett be. CLL, a 3. vagy 4. fokozatú idegrendszeri rendellenességek általános előfordulása alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (4% R-FC, 4% FC), mind a relapszus / refrakter vizsgálatban (3% R-FC, 3% FC) .
A posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) / posterior reverzíbilis leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteit jelentették. A jelek és tünetek közé tartoztak a látászavarok, a fejfájás, a rohamok és a mentális állapot megváltozása, társult magas vérnyomással vagy anélkül. A PRES / RPLS diagnózisa megerősítést igényel képalkotás agyi. A jelentett esetek ismert PRES / RPLS kockázati tényezőket tartalmaznak, beleértve a beteg egyidejű betegségének állapotát, magas vérnyomást, immunszuppresszív terápiát és / vagy kemoterápiát.
Emésztőrendszeri betegségek
Gasztrointesztinális perforációt figyeltek meg, amely egyes esetekben halálhoz vezetett a MabThera-t nem-Hodgkin-limfóma kezelésére kapó betegeknél. A legtöbb esetben a MabThera -t kemoterápiával adták be.
IgG szint
A MabThera -t a relapszusos / refrakter follikuláris limfóma fenntartó kezelésében értékelő klinikai vizsgálatban az átlagos IgG -szint a normál alsó határ (LLN) alatt volt (
A MabThera-val kezelt gyermekeknél kis számú spontán és irodalmi esetet figyeltek meg hypogammaglobulinémiával kapcsolatban, néhány esetben súlyosak és hosszú távú immunglobulinpótló terápiát igényelnek. A B-sejtek hosszú távú kimerülésének következményei gyermekgyógyászati betegeknél nem ismertek.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
Nagyon ritkán számoltak be toxikus epidermális nekrolízis (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindróma eseteiről, amelyek közül néhány halálos kimenetelű.
Beteg alpopulációk - MabThera monoterápia
Idős betegek (≥ 65 évesek):
Az összes fokozatú és 3/4 fokú mellékhatás gyakorisága hasonló volt időseknél és fiatalabb betegeknél (
Tömör betegség
Nagyobb volt a 3/4 fokozatú mellékhatások gyakorisága terjedelmes betegségben szenvedő betegeknél, mint a terjedelmes betegségben nem szenvedő betegeknél (25,6% vs 15,4%). Az összes fokú mellékhatás gyakorisága hasonló volt ebben a két csoportban.
Utókezelés
Azoknál a betegeknél, akik a MabThera további kúráival végzett kezelés során jelentettek mellékhatásokat, hasonló volt a kezdeti expozíció során jelentett mellékhatásokról jelentkező betegek aránya (minden fokozatú és 3/4 fokú mellékhatás).
Betegpopulációk - kombinált terápia MabThera -val
Idős betegek (≥ 65 év)
A 3/4 fokozatú mellékhatások gyakorisága a vérben és a nyirokrendszerben magasabb volt az idős betegeknél, mint a fiatalabb betegeknél (
Reumatoid arthritis kezelésében szerzett tapasztalat
A biztonsági profil összefoglalása
A MabThera általános biztonságossági profilja rheumatoid arthritisben a klinikai vizsgálatokban kezelt betegek és a forgalomba hozatalt követő felmérés adatain alapul.
A MabThera biztonságossági profilja mérsékelt vagy súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél az alábbi szakaszokban foglalható össze. A klinikai vizsgálatok során több mint 3100 beteg részesült legalább egy kezelésben, és 6 hónaptól több mint 5 évig tartották őket; megközelítőleg 2400 beteg kapott két vagy több kezelést, több mint 1000 beteget 5 vagy több tanfolyamon. A forgalomba hozatalt követően gyűjtött biztonsági információk tükrözik a MabThera klinikai vizsgálatai során már megfigyelt várható mellékhatások profilját (lásd 4.4 pont).
A betegek 2 1000 mg MabThera adagot kaptak kéthetes intervallummal, metotrexáttal kombinálva (10-25 mg / hét). A MabThera infúziókat 100 mg metilprednizolon intravénás infúzióját követően adtuk be; a betegek szájon át prednizon kezelést is kaptak 15 napon keresztül.
A mellékhatások listája táblázat formájában
A mellékhatásokat a 2. táblázat tartalmazza. A gyakoriság nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100
A leggyakoribb mellékhatások, amelyeket feltételezhetően a MabThera szedése okozott, az IRR -ek voltak. A klinikai vizsgálatokban az IRR -ek teljes előfordulási gyakorisága 23% volt az első infúziónál, és csökkent a következő infúzióknál. Súlyos IRR -k nem voltak gyakoriak (a betegek 0,5% -a), és túlnyomórészt a kezdeti ciklus során jelentkeztek. A MabThera-val végzett reumatoid artritisz klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokon kívül progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) és szérumbetegség-szerű reakciót jelentettek a forgalomba hozatalt követően.
2. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő felügyelet során jelentett, a MabThera-t kapó, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások összefoglalása.
Ismételt ciklusok
Az ismételt kezelésekhez hasonló mellékhatásprofil társul, mint az első expozíciót követően. A MabThera első expozícióját követő összes mellékhatás gyakorisága az első 6 hónapban volt a legmagasabb, és ezt követően csökkent. Ez főként az IRR -ekre volt jellemző (leggyakrabban az első kezelés során), a reumatoid arthritis és a fertőzések súlyosbodására; mindezek gyakoribbak voltak a kezelés első 6 hónapjában.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
A klinikai vizsgálatokban a MabThera -kezelés utáni leggyakoribb mellékhatások (mellékhatások) az IRR -ek voltak (lásd 2. táblázat). A MabThera -val kezelt 3189 beteg közül 1135 -nél (36%) volt legalább egy IRR, 733/3189 (23%) betegnél tapasztaltak IRR -t az első MabThera -kezelés első infúziója után. Az infúziók előfordulásának gyakorisága csökken az ezt követő infúziók során A klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1% -a (17/3189) tapasztalt súlyos IRR -t. A klinikai vizsgálatokban nem voltak közös toxicitási kritériumok (CTC) 4. fokozatú IRR -ek, és nem volt halálozás az IRR -ek miatt. A CTC 3. fokozatú események és a kezelés abbahagyásához vezető IRR aránya csökkent a kezelések során, és ritka volt a 3. ciklustól kezdve. Az intravénás glükokortikoid premedikáció jelentősen csökkentette az IRR-ek előfordulását és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Egy tanulmányban, amelynek célja a "gyorsabb MabThera -infúzió biztonságosságának értékelése rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, megengedték a közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknek, akik nem tapasztaltak súlyos IRR -t az első vizsgált infúzió alatt vagy azt követő 24 órán belül. 2 órás intravénás MabThera infúziót kell kapnia. Nem vették fel a vizsgálatba azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében súlyos infúziós reakció volt a rheumatoid arthritis biológiai terápiájára. Az IRR -ek gyakorisága, típusai és súlyossága összhangban volt a korábbi adatokkal, komoly IRR -eket nem figyeltek meg.
A mellékhatások kiválasztásának leírása
Fertőzések
A MabThera csoportban a fertőzések teljes előfordulási gyakorisága megközelítőleg 94 volt 100 betegévre. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepesen súlyosak voltak, és főként a felső légúti és húgyúti fertőzéseket tartalmazták. 100 betegévből körülbelül 4 volt. A súlyos fertőzések gyakorisága nem mutatott szignifikáns növekedést a MabThera ismételt kezeléseit követően. Klinikai vizsgálatokban alsó légúti fertőzésekről (beleértve a tüdőgyulladást is) számoltak be, hasonló előfordulási gyakorisággal a MabThera csoportokban, mint a MabThera csoportokban. Progresszív multifokális leukoencephalopathia, halálos kimenetelű jelentették a MabThera autoimmun betegségek kezelésére történő alkalmazását követően. Ezek közé tartozik a reumás ízületi gyulladás és az indikáción kívül eső autoimmun állapotok, mint például a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a vasculitis. Hepatitis B reaktiválódásáról számoltak be nem Hodgkin-limfómában szenvedő betegeknél, akik MabThera-t citotoxikus kemoterápiával kombinálva kaptak. (Lásd a non-Hodgkin-limfómát .) Nagyon ritkán jelentettek hepatitis B fertőzés reaktiválódását olyan RA betegeknél is, akik MabThera -t kaptak (lásd 4.4 pont).
Szív- és érrendszeri mellékhatások
Súlyos szívreakciókat figyeltek meg, amelyek "előfordulási gyakorisága 1,3 a 100 betegévre vonatkozóan a MabThera-val kezelt betegek körében, és 1,3 a 100 betegévre vonatkozóan a placebóval kezelt betegek körében. A (minden vagy súlyos) szívreakcióban szenvedő betegek aránya nem nőtt a különböző ciklusokat.
Neurológiai események
A posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) / posterior reverzíbilis leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteit jelentették. A jelek és tünetek közé tartoztak a látászavarok, fejfájás, görcsrohamok és megváltozott mentális állapot, összefüggésben a magas vérnyomással vagy anélkül. A PRES / RPLS diagnózisa megerősítést igényel az agyi képalkotáson keresztül. A leírt esetek ismert kockázati tényezőkkel rendelkeztek a PRES / RPLS esetében, beleértve a betegek alapbetegségét, magas vérnyomását, immunszuppresszív terápiáját és / vagy kemoterápiáját.
Neutropenia
A MabThera -kezelést követően neutropenia eseteket figyeltek meg, amelyek többsége átmeneti és enyhe vagy közepes intenzitású volt. Neutropenia előfordulhat néhány hónappal a MabThera beadása után (lásd 4.4 pont).
A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a MabThera-val kezelt betegek 0,94% -ánál (13/382) és a placebóval kezelt betegek 0,27% -ánál (2/731) alakult ki súlyos neutropenia.
A forgalomba hozatalt követően ritkán számoltak be neutropeniás eseményekről, beleértve a súlyos és tartós, későn megjelenő neutropeniát, amelyek közül néhányat halálos fertőzésekkel hoztak összefüggésbe.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
Nagyon ritkán számoltak be toxikus epidermális nekrolízis (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindróma eseteiről, amelyek közül néhány halálos kimenetelű.
Laboratóriumi anomáliák
Hypogammaglobulinémiát (IgG vagy IgM a normál alsó határ alatt) figyeltek meg reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél, akiket MabThera -val kezeltek. Az általános vagy súlyos fertőzések aránya nem emelkedett alacsony IgG vagy IgM szint után (lásd 4.4 pont).
A MabThera-val kezelt gyermekeknél kis számú spontán és irodalmi esetet figyeltek meg hypogammaglobulinémiával kapcsolatban, néhány esetben súlyosak és hosszú távú immunglobulinpótló terápiát igényelnek. A B-sejtek hosszú távú kimerülésének következményei gyermekgyógyászati betegeknél nem ismertek.
Poliangiitis és mikroszkopikus poliangiitis granulomatosisban szerzett tapasztalata
Egy poliangiitisz és mikroszkopikus polyangiitis granulomatosisos klinikai vizsgálatában 99 beteget kezeltek MabThera -val (375 mg / m2, hetente egyszer 4 héten keresztül) és glükokortikoidokkal (lásd 5.1 pont).
A mellékhatások listája táblázat formájában
A 3. táblázatban felsorolt mellékhatások az összes előfordulási gyakorisággal előforduló mellékhatást jelentik ≥ 5% a MabThera csoportban.
3. táblázat ≥ A 6 hónapos kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban a betegek 5% -a kapta a MabThera-t és nagyobb gyakorisággal, mint az összehasonlító csoport.
A gyógyszer mellékhatásainak kiválasztása
Infúzióval kapcsolatos reakciók
A poliangiitisz és a mikroszkopikus poliangiitis granulomatosisára utaló klinikai vizsgálatokban az IRR -t minden olyan mellékhatásként határozták meg, amely az infúziót követő 24 órán belül jelentkezik, és a biztonsági populációban a kutató az infúzióval összefüggőnek tekintette. 99 beteget kezeltek MabThera -val, és 12% -uk tapasztalt legalább egy IRR -t. A CTC szerint minden IRR 1. vagy 2. fokozatú volt. A leggyakoribb IRR a citokin -felszabadulási szindróma, a hőhullámok, a torokirritáció és a remegés volt.
Fertőzések
A MabThera-val kezelt 99 betegben a fertőzések teljes aránya körülbelül 6 beteg volt 100 betegévre számítva (95% CI 197-285) a 6 hónapos elsődleges végpontban. A súlyos fertőzések aránya megközelítőleg 25 volt 100 betegévre. A MabThera csoport leggyakrabban jelentett súlyos fertőzése a tüdőgyulladás volt, 4%-os gyakorisággal.
Neoplazmák
A malignitások előfordulási gyakorisága a MabThera-val kezelt betegeknél a poliangiitisz és a mikroszkopikus poliangiitis granulomatosisára utaló klinikai vizsgálatokban 2,00 volt 100 betegévenként a közös vizsgálat befejezésének időpontjában (amikor az utolsó beteg befejezte a követési időszakot). A standardizált incidenciaarány alapján a rosszindulatú daganatok előfordulási gyakorisága hasonlónak tűnik az ANCA -val összefüggő vasculitisben szenvedő betegeknél korábban jelentettekhez.
Szív- és érrendszeri mellékhatások
A 6 hónapos elsődleges végpontban a szívbetegségek 100 betegévenként körülbelül 273 (95 % CI 149-470) gyakorisággal fordultak elő. A súlyos szívbetegségek aránya 2,2 volt 100 betegévre (95 % CI 3-15) A leggyakrabban jelentett mellékhatás a tachycardia (4%) és a pitvarfibrilláció (3%) volt (lásd 4.4 pont).
Neurológiai események
A posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) / posterior reverzíbilis leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteit jelentették. A jelek és tünetek közé tartoztak a látászavarok, a fejfájás, a rohamok és a megváltozott mentális állapot, társult magas vérnyomással vagy anélkül. A PRES / RPLS diagnózisa megerősítést igényel az agyi képalkotáson keresztül. A leírt esetek ismert kockázati tényezőkkel rendelkeztek a PRES / RPLS esetében, beleértve a betegek alapbetegségét, magas vérnyomását, immunszuppresszív terápiáját és / vagy kemoterápiáját.
A hepatitis B reaktiválása
A hepatitis B újbóli aktiválódásának néhány esetét, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, jelentettek olyan betegeknél, akik granulomatosisban szenvedtek poliangiitiszben és mikroszkopikus polyangiitisben, és MabThera-val kezelték őket a forgalomba hozatalt követően.
Hypogammaglobulinemia
Hypogammaglobulinémiát (IgA, IgG vagy IgM a normál alsó határ alatt) figyeltek meg a MabThera -val kezelt poliangiitisz és mikroszkopikus poliangiitisben szenvedő granulomatosisos betegeknél. A 6 hónapos, többközpontú, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollú nem-inferioritási vizsgálatban a MabThera csoportban a normál kiindulási immunglobulin-szinttel rendelkező betegek 27%-ának, 58%-ának és 51%-ának alacsony volt az IgA-szintje, IgG és IgM, szemben a ciklofoszfamid csoport 25% -ával, 50% -ával és 46% -ával. Alacsony IgA, IgG vagy IgM szintnél nem figyeltek meg általános fertőzések vagy súlyos fertőzések arányát.
Neutropenia
A MabThera multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollú, nem-inferioritási vizsgálatában poliangiitisz és mikroszkopikus poliangiitis granulomatosis esetén a MabThera-csoport 24% -a (egyetlen ciklus) és a betegek 23% -a a ciklofoszfamid-csoportban CTC 3. fokozatú vagy magasabb neutropeniát szenvedtek. A neutropeniát nem hozták összefüggésbe a MabThera -val kezelt betegek súlyos fertőzéseinek megfigyelhető növekedésével. A MabThera többszöri kúrájának hatását a neutropenia kialakulásában poliangiitiszben és mikroszkopikus poliangiitisben szenvedő granulomatosisban szenvedő betegeknél nem vizsgálták klinikai vizsgálatok.
A bőr és a bőr alatti szövet rendellenességei:
Nagyon ritkán számoltak be toxikus epidermális nekrolízis (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindróma epizódjairól, amelyek közül néhány halálos kimenetelű.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését.
04.9 Túladagolás
Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre humán klinikai vizsgálatok során a MabThera intravénás készítményhez jóváhagyottnál nagyobb dózisokkal. A MabThera emberben vizsgált legnagyobb intravénás dózisa eddig 5000 mg (2250 mg / m2), tesztelve. krónikus limfocita leukémiában szenvedő betegek. További biztonsági jeleket nem azonosítottak.
A túladagolásban szenvedő betegeknek azonnal le kell állítaniuk az infúziót, és gondosan ellenőrizni kell őket.
A forgalomba hozatalt követően öt MabThera túladagolási esetet jelentettek. Ezek közül három esetben nem jelentettek mellékhatásokat. A jelentett két mellékhatás influenzaszerű tünetek voltak, 1,8 g rituximab adaggal és halálos légzési elégtelenség 2 g rituximab adaggal.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
05.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC -kód: L01X C02.
A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán antigénhez, egy nem glikozilezett foszfoproteinhez, amely megtalálható a pre-B limfocitákon és az érett B limfocitákon.
A CD20 megtalálható a normál és daganatos B-sejtekben, de nem a vérképző őssejtekben, a pro-B-sejtekben, a normál plazmasejtekben vagy más normál szövetekben. Az antigén nem internalizálódik az antitestek megkötése után, és nem terjed szét a sejtfelszínről. A CD20 nem kering a vérben szabad antigénként, és ezért nem versenyez az antitestkötéssel. A rituximab Fab doménje kötődik a B20 limfociták CD20 antigénjéhez és az Fc domén aktiválhatja az immunrendszer effektor funkcióit a B-sejtek lízisének előidézése céljából. Az effektor által közvetített sejtlízis lehetséges mechanizmusai közé tartozik a komplement-függő citotoxicitás (CDC) a C1q-hez való kötődés és az antitest-függő celluláris citotoxicitás (ADCC) révén. ) a granulociták, a makrofágok és az NK -sejtek felszínén egy vagy több Fcγ -receptor közvetíti.
A perifériás B -sejtszám a normál érték alá esett a MabThera első adagjának beadását követően. Hematológiai rákos betegeknél a B -sejtek helyreállítása a kezelés után 6 hónapon belül megkezdődik, és általában a kezelés befejezése után 12 hónapon belül visszatér a normális szintre, bár egyes betegeknél a gyógyulás hosszabb is lehet (a gyógyulás mediánja 23 hónap az indukció után) terápia). Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a perifériás vér B -sejtjeinek azonnali kimerülését figyelték meg két MabThera 1000 mg -os infúzió után, 14 napos intervallummal. A perifériás B -sejtek száma a 24. héttől kezd növekedni, és a gyógyulás jelei a legtöbb betegnél a 40. héttől láthatók, mind a MabThera monoterápiában, mind metotrexáttal kombinálva. A betegek kis százaléka a MabThera utolsó adagja után 2 évig vagy tovább tartós perifériás B -sejthiányt tapasztalt. Poliangiitiszben vagy mikroszkopikus poliangiitisben szenvedő granulomatosisban szenvedő betegeknél a perifériás vér B -sejtjeinek száma 2 -re csökkent, és ezen a szinten maradt a legtöbb beteg addig időpont 6 hónap. A legtöbb beteg (81%) a B -sejtek rekonstrukciójának jeleit mutatta, ha számuk> 10 sejt / μl volt 12 hónapon belül, és a betegek 87% -át elérték 18. hónapra.
Klinikai tapasztalat non-Hodgkin-limfóma és krónikus limfocita leukémia esetén
Follikuláris limfóma
Monoterápia
Kezdeti kezelés hetente 4 adagban
A kulcsfontosságú vizsgálatban 166 relapszusos vagy kemorezisztens, alacsony fokú vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg 375 mg / m2 MabThera-t kapott intravénás infúzióban hetente egyszer négy héten keresztül. Az általános válaszok (ORR) százalékos aránya a populációban a "az elemzés kezelésének szándéka (ITT) 48% (95% CI 41% - 56%) volt, 6% teljes válasz (CR) és 42% részleges válasz (PR) volt. A progresszió (TTP) előrejelzésének mediánja a reagáló betegeknél 13,0 hónap volt. Egy alcsoport elemzésben az ORR magasabb volt a B, C és D IWF szövettani altípusú betegeknél, mint az IWF A szövettani altípusú betegeknél (58% vs 12%), azoknál a betegeknél, akik nagyobb lézióátmérővel rendelkeznek, 7 cm (53% vs 38%) ) és kemoszenzitív relapszusban szenvedő betegeknél, szemben a kemorezisztens relapszusban szenvedő betegekkel (a válasz időtartamaként definiálva)
Az ORR a korábban autológ csontvelő -transzplantációval (ABMT) kezelt betegeknél 78% volt, szemben a korábban ABMT -vel nem kezelt betegek 43% -ával. Kor, nem, limfóma mértéke, kezdeti diagnózis, terjedelmes betegség jelenléte vagy hiánya, normális vagy emelkedett LDH , extranodális betegség jelenléte nem volt statisztikailag szignifikáns hatással (Fisher -féle teszt) a MabThera -ra adott válaszra. Statisztikailag szignifikáns összefüggést állapítottak meg a válaszarány és a csontvelő -érintettség között. A csontvelő -érintettségben szenvedő betegek 40% -a válaszolt a betegek 59% -ára csontvelő-beavatkozás nélkül (p = 0,0186). Ezt a megállapítást nem támasztotta alá az úgynevezett "lépcsőzetes logisztikai regressziós" elemzés, amelyben a következő tényezőket azonosították prognosztikai tényezőkként: szövettani típus, kiindulási bcl-2 pozitivitás, rezisztencia az utolsó kemoterápiával szemben és terjedelmes betegség.
Kezdeti kezelés hetente 8 adagban
Egy multicentrikus, egykaros vizsgálatban 37 relapszusos vagy kemorezisztens, alacsony fokú vagy follikuláris B-sejtes NHL-es beteg kapott 375 mg / m2 MabThera-t heti intravénás infúzióban nyolc adagban. Az ORR 57% volt (95% -os konfidencia intervallum (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%), a válaszadók átlagos TTP -előrejelzése 19,4 hónap (5,3-38,9 hónap).
Kezdeti kezelés, terjedelmes betegség, hetente 4 adagban
A 3 vizsgálatból származó adatgyűjteményben 39 beteg, kiújult vagy kemorezisztens NHL-ben, terjedelmes betegségben (egyetlen elváltozás ≥ 10 cm átmérőjű), alacsony fokú vagy follikuláris B-sejtbetegségben, 375 mg / m2 MabThera-t kapott hetente intravénás infúzióban négy adagokat. Az ORR 36% volt (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%), a válaszidőre reagáló betegek átlagos TTP -értéke 9,6 hónap (4,5-28,8 hónap).
Újrakezelés, hetente 4 adagban
Egy multicentrikus, egykaros vizsgálatban 58 relapszusos vagy kemorezisztens, alacsony fokú vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteget, akik objektív klinikai választ értek el a korábbi MabThera-kezelés során, 375 mg / m2 MabThera-val kezelték. heti intravénás infúzió négy adagban. E betegek közül három kapott két MabThera -kúrát a beiratkozás előtt, és így egy harmadik tanfolyamot is kapott a vizsgálatban. Két beteget kétszer vontak vissza a vizsgálatba. A vizsgálatban szereplő 60 újbóli kezelés során az ORR 38% volt (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR), átlagosan 17,8 hónapos TTP -előrejelzéssel reagáló betegeknél (5, 4-26,6 tartomány) . Ezek az adatok jobbak, mint a MabThera első kúrája (12,4 hónap) után kapott TTP.
Kezdeti kezelés, kemoterápiával kombinálva
Egy randomizált nyílt klinikai vizsgálatban összesen 322 korábban kezeletlen, follikuláris limfómában szenvedő beteget randomizáltak bármelyik CVP kemoterápiára (ciklofoszfamid 750 mg / m2, vinkristin 1,4 mg / m2, legfeljebb 2 mg az 1. napon és prednizolon) 40 mg / m2 / nap az 1-5. Napon) 3 hetente 8 ciklusonként, vagy a MabThera 375 mg / m2-en CVP-vel (R-CVP) kombinálva. A MabThera -t minden kezelési ciklus első napján adták be. Összesen 321 beteg (162 R-CVP, 159 CVP) kapott terápiát, és elemezték a hatékonyságot. A betegek átlagos követési ideje 53 hónap volt. Az R-CVP szignifikáns előnyt eredményezett a CVP-vel szemben az elsődleges végpont, azaz a kezelés sikertelenségéig eltelt idő tekintetében (27 hónap vs. 6,6 hónap, p
A kezelési csoportok közötti különbség a teljes túlélésben szignifikáns klinikai különbséget mutatott (p = 0,029, log-rank teszt centrumonként rétegezve): az 53 hónapos túlélési arány 80,9% volt az R-csoportba tartozó betegeknél. CVP és 71,1% a CVP csoportba tartozó betegek.
Három másik randomizált vizsgálat eredményei, amelyekben a MabThera-t nem CVP kemoterápiás kezeléssel (CHOP, MCP, CHVP / interferon-α) kombinálták, szintén szignifikáns javulást mutattak a válaszarányban, az időfüggő paraméterekben és a teljes túlélésben. Mind a négy vizsgálat legfontosabb eredményeit a 4. táblázat foglalja össze.
4. táblázat A négy randomizált, III. Fázisú vizsgálat legfontosabb megállapításainak összegzése, amelyek a MabThera előnyeit értékelik különböző kemoterápiás sémákkal follikuláris limfóma esetén.
EFS - Eseménymentes túlélés
TTP - A progresszió vagy a halál ideje
PFS - Progressziómentes túlélés
TTF - A kezelés sikertelenségének ideje
OS százalékok - túlélési arányok az elemzés idején
Fenntartó terápia
Korábban kezeletlen follikuláris limfóma
Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, fázis III vizsgálatban 1193, korábban kezeletlen előrehaladott follikuláris limfómában szenvedő beteg kapott indukciós terápiát R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) vagy R-FCM (n = 44), a nyomozó választása alapján. Összesen 1078 beteg reagált az indukciós terápiára, közülük 1018 -at randomizáltak a MabThera fenntartására (n = 505) vagy megfigyelésre (n = 513). A két kezelési csoport jól kiegyensúlyozott volt a kiindulási jellemzők és a betegség állapota tekintetében. A MabThera -val végzett fenntartó kezelés egyetlen MabThera -infúzióból állt, amelyet 375 mg / testfelület m2 dózisban adtak be 2 havonta a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 2 évig.
A randomizálástól számított 25 hónapos megfigyelési időtartam után a MabThera-val végzett fenntartó terápia klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a progressziómentes túlélés (PFS) elsődleges végpontjában, amelyet a kutatók értékeltek, összehasonlítva a korábban nem kezelt follikuláris limfómával rendelkező betegekkel. (5. táblázat).
A MabThera fenntartó kezelés jelentős előnyeit figyelték meg a másodlagos végpontok eseménymentes túlélése (EFS), a következő limfómaellenes kezelés (TNLT) ideje, a következő kemoterápia (TNCT) ideje és az általános válaszarány (ORR) tekintetében is (5. táblázat) . Az elsődleges elemzés eredményeit hosszabb nyomon követéssel megerősítették (medián megfigyelési idő: 48 hónap és 73 hónap), és a frissített eredményeket hozzáadták az 5. táblázathoz, hogy szemléltessék a 25-ös, 48-as és 73-as követési időszak közötti összehasonlítást. hónapok.
5. táblázat Karbantartási fázis: A MabThera vs.megfigyelés 73 hónapos medián megfigyelési idő után (összehasonlítva a 25 hónapos medián megfigyelési időn alapuló elsődleges elemzés eredményeivel és a 48 hónapos medián megfigyelési időn alapuló frissített elemzéssel)
* A karbantartás / megfigyelés végén; # p-érték a chi-square tesztből.
A fő értékek a 73 hónapos átlagos megfigyelési időnek, a zárójelben dőlt értékek a 48 hónapos megfigyelési idő középértékének, a zárójelben lévő értékek pedig a 25 hónapos megfigyelési időnek felelnek meg (elsődleges elemzés).
PFS: progressziómentes túlélés; EFS: eseménymentes túlélés; OS: teljes túlélés; TNLT: a következő limfóma elleni kezelés ideje; TNCT: a következő kemoterápiás kezelés ideje; ORR: általános válaszarány: NR: nem érhető el levág klinikai; VAGY: esélyhányados.
A MabThera-val végzett fenntartó terápia minden vizsgált alcsoportban következetes előnyökkel járt: nem (férfi, nő), életkor (= 60 év), FLIPI-pontszám (= 3), indukciós terápia (R-CHOP, R-CVP vagy R-FCM) és függetlenül attól, hogy az indukciós terápiára (CR, CRu vagy PR) adott válasz minőségét. A fenntartó kezelés előnyeinek feltáró elemzései kevésbé kifejezett hatást mutattak idős betegeknél (> 70 év), azonban a minta kicsi volt.
Relapszusos / refrakter follikuláris limfóma
Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, fázis III vizsgálatban 465 relapszusos / rezisztens follikuláris limfómában szenvedő beteget randomizáltak az első fázisban a CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizolon; n = 231) indukciós terápiára. O MabThera plusz CHOP (R-CHOP, n = 234). A két kezelési csoport jól kiegyensúlyozott volt a kiindulási jellemzők és a betegség állapota tekintetében. Összesen 334 beteget, akik teljes vagy részleges remissziót értek el az indukciós terápia után, randomizáltak a MabThera fenntartó terápia második fázisába (n = 167) vagy megfigyelésbe (n = 167). A MabThera -val végzett fenntartó kezelés egyetlen MabThera -infúzióból állt, 375 mg / m2 testfelületen, 3 havonta, a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két évig.
A végső hatékonysági elemzés a vizsgálat mindkét részében randomizált összes beteget magában foglalta. Az indukciós fázisban randomizált betegek átlagos megfigyelési ideje 31 hónap után az R-CHOP szignifikánsan javította a limfóma betegek prognózisát. CHOP (lásd a 6. táblázatot).
6. táblázat Indukciós fázis: a CHOP hatékonysági eredményeinek listája az R-CHOP-hoz képest (megfigyelési idő medián 31 hónap).
1) A becslést relatív kockázattal számították ki.
2) A legújabb daganatválasz, amelyet a kutató értékel. A „válasz” „elsődleges” statisztikai tesztje a CR és a PR kontra nem-válasz trendtesztje volt
Rövidítések: NA, nem áll rendelkezésre; ORR: a globális válaszok százaléka; CR: teljes válasz; PR: részleges válasz.
A vizsgálat fenntartó szakaszába randomizált betegek esetében a megfigyelési idő mediánja 28 hónap volt a randomizálástól a karbantartásig. A MabThera -val végzett fenntartó kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpontban, a PFS -ben (a randomizációtól a karbantartásig a relapszusig, a betegség progressziójáig vagy haláláig eltelt idő), összehasonlítva önmagában megfigyeléssel (p
7. táblázat Karbantartási fázis: a MabThera hatékonyságának eredményei a megfigyeléssel kapcsolatban (28 hónapos megfigyelési idő).
NR: nem érte el; a: Csak a CR -t elérő betegekre vonatkozik.
A MabThera fenntartó kezelés előnyeit minden elemzett alcsoportban megerősítették, függetlenül az indukciós sémától (CHOP vagy R-CHOP) vagy az indukciós kezelésre adott válasz minőségétől (CR vagy PR) (7. táblázat). A MabThera -val végzett fenntartó kezelés jelentősen meghosszabbította a PFS mediánját azoknál a betegeknél, akik reagáltak a CHOP indukciós terápiára (a PFS mediánja 37,5 hónap kontra 11,6 hónap, p
Diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin-limfóma
Egy randomizált, nyílt vizsgálatban összesen 399 korábban kezeletlen idős (60-80 éves) beteg, diffúz nagy B-sejtes limfómában részesült standard CHOP kemoterápiás kurzuson (ciklofoszfamid 750 mg / m2, doxorubicin 50 mg / m2, vinkrisztin 1,4 mg / m2 és legfeljebb 2 mg az 1. napon, és prednizolon 40 mg / m2 / nap az 1-5. napon) 3 hetente nyolc ciklusban, vagy a MabThera 375 mg / m2 a CHOP (R -SZELET).
A MabThera -t a kezelési ciklus első napján adták be.
A hatékonysági adatok végső elemzése valamennyi randomizált beteget (197 CHOP, 202 R-CHOP) magában foglalta, és a követés átlagos mediánja körülbelül 31 hónap volt. A végső elemzés megerősítette, hogy az R-CHOP-kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulással jár az eseménymentes túlélés időtartamában (az elsődleges hatékonysági paraméter; az események a halál, a relapszus vagy a limfóma progressziója, vagy új anti- limfóma kezelés) (p = 0,0001). Az eseménymentes túlélés medián időtartamának Kaplan-Meier becslése 35 hónap volt az R-CHOP csoportban, míg 13 hónap a CHOP csoportban, ami 41%-os kockázatcsökkenést jelent. 24 hónapos korban a teljes túlélési becslés 68,2% volt az R-CHOP csoportban, míg 57,4% a CHOP csoportban. A teljes túlélési idő későbbi elemzése, amelyet átlagosan 60 hónapos követési időtartam alatt végeztek, megerősítette az R-CHOP kezelés előnyét a CHOP-hoz képest (p = 0,0071), ami 32% -os kockázatcsökkenést jelent.
Az összes másodlagos paraméter (a válaszarány, a progressziómentes túlélés, a betegségmentes túlélés, a válasz időtartama) elemzése igazolta az R-CHOP kezelés hatékonyságát a CHOP-hoz képest. A teljes válaszarány 8 ciklus után 76,2% volt az R-CHOP csoportban és 62,4% a CHOP csoportban (p = 0,0028). A betegség progressziójának kockázata 46% -kal, a visszaesés kockázata 51% -kal csökkent.
Minden beteg alcsoportban (nem, életkor, életkorhoz igazított IPI, Ann Arbor stádium, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albumin, B tünetek, terjedelmes betegség, extranodális helyek, csontvelő érintettsége), a kockázati arányok eseménymentes túlélés és a teljes túlélés (RCHOP a CHOP -hoz képest) kevesebb, mint 0,83 és 0,95 volt. Az R-CHOP összefüggésbe hozható a jobb prognózissal mind a magas, mind az alacsony kockázatú betegeknél, az életkorhoz igazított IPI szerint.
Klinikai laboratóriumi adatok
A humán antitest ellen egér (HAMA) teszten átesett 67 betegnél nem észleltek választ. A HACA teszten átesett 356 beteg közül 1,1% (4 beteg) pozitív.
Krónikus limfocita leukémia
Két randomizált nyílt vizsgálatban összesen 817 korábban kezeletlen CLL-es beteget és 552 relapszusos / refrakter CLL-es beteget randomizáltak CF kemoterápiára (fludarabin 25 mg / m2, ciklofoszfamid 250 mg / m2, 1-3. Nap) 4 hét 6 cikluson keresztül vagy MabThera FC-vel (R-FC) kombinálva. A MabThera -t 375 mg / m2 dózisban adták be az első ciklus során, egy nappal a kemoterápia előtt, és 500 mg / m2 dózisban minden következő kezelési ciklus 1. napján. A betegeket kizárták a relapszusos / refrakter CLL vizsgálatból, ha korábban monoklonális antitestekkel kezelték őket, vagy ha fludarabinra vagy bármely nukleozid -analógra rezisztensek voltak (ezt úgy határozták meg, hogy legalább 6 hónapig nem sikerült elérni a részleges remissziót). Összesen 810 beteg (403 R-FC, 407 FC) az első vonalbeli vizsgálatban (8a. És 8b. Táblázat) és 552 beteg (276 R-FC, 276 FC) a relapszusos / refrakter vizsgálatban (9. táblázat), hatékonyságát elemezték.
Az első vonalbeli vizsgálatban a medián 48,1 hónapos megfigyelési idő után a PFS mediánja 55 hónap volt az R-FC csoportban és 33 hónap az FC csoportban (p
Az általános túlélési elemzés az RFC kezelés jelentős előnyét mutatta a CF kemoterápiához képest (p = 0,0319, log-rank teszt) (8a. Táblázat). ) (8b. táblázat).
8a. Táblázat A krónikus limfocita leukémia első vonalbeli kezelése A MabThera plus CF hatékonysági eredményeinek leírása vs. Csak HR - 48,1 hónap medián megfigyelési idő.
A válaszok százalékos aránya és a CR százalékos aránya a chi-square teszt szerint. NR: nem érte el; n.a.: nem
alkalmazható.
*: Csak olyan betegekre vonatkozik, akik CR, nPR, PR -t kapnak.
**: Csak a CR -t elérő betegekre vonatkozik.
8b. Táblázat A krónikus limfocita leukémia első vonalbeli kezelése A progressziómentes túlélés veszélyaránya a Binet stádium szerint (ITT)-48,1 hónap medián megfigyelési idő
CI: Megbízhatósági intervallum.
A relapszus / refrakter vizsgálatban a progressziómentes túlélés mediánja (elsődleges végpont) 30,6 hónap volt az R-FC csoportban és 20,6 hónap az FC csoportban (p = 0,0002, log-rank teszt).
A PFS előnyét szinte minden beteg alcsoportban megfigyelték a betegség kiindulási kockázata szerint. Az általános túlélés enyhe, de nem szignifikáns javulásáról számoltak be az R-FC csoportban az FC karhoz képest.
9. táblázat A relapszusos / refrakter krónikus limfocita leukémia kezelése - a MabThera plus HR hatékonysági eredményeinek leírása önmagában a HR -rel szemben (megfigyelési idő mediánja 25,3 hónap).
A válaszok százalékos aránya és a CR százalékos aránya a chi-square teszt szerint.
*: csak olyan betegekre vonatkozik, akik CR, nPR, PR; NR = nem érte el; n.a. = nem alkalmazható.
**: Csak a CR -t elérő betegekre vonatkozik.
A MabThera -t más kemoterápiás kezelési módszerekkel (beleértve a CHOP, FCM, PC, PCM, bendamusztint és kladribint) kombinálva más támogató vizsgálatok eredményei is, amelyek korábban nem kezelt és / vagy visszaeső betegeknél CLL / refrakter betegek kezelésére, "magas százalékot mutattak globális válaszok, amelyek előnyei a PFS százalékában kifejezve, bár kissé magasabb toxicitással (különösen a myelotoxicitással). Ezek a vizsgálatok alátámasztják a MabThera alkalmazását bármilyen kemoterápiával.
A MabThera-val előzetesen kezelt körülbelül 180 beteg adatai klinikai előnyöket mutattak (beleértve a CR-t is), és alátámasztják a MabThera-val történő újbóli kezelést.
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett a MabThera -val végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjában follikuláris limfóma és krónikus limfocita leukémia esetén.
Klinikai tapasztalatok a rheumatoid arthritisben
A MabThera hatásosságát és biztonságosságát a rheumatoid arthritis tüneteinek és jeleinek enyhítésében azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a TNF-gátlókra, egy kulcsfontosságú, randomizált, kontrollált, kettős-vak, többközpontú vizsgálatban igazolták (1. vizsgálat).
Az 1. vizsgálatban 517 beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleranciát mutattak egy vagy több TNF -gátló gyógyszerrel szemben. A jogosult betegek "aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek, amelyet az American College of Rheumatology (ACR) kritériumai szerint diagnosztizáltak". A MabThera -t 2 iv. Infúzió formájában adták be. 15 napos intervallum választja el egymástól. A betegek 2 x 1000 mg intravénás MabThera infúziót vagy placebót kaptak MTX -szel kombinálva. Minden beteg egyidejűleg 60 mg prednizolont kapott szájon át a 2-7. Napon, és 30 mg-ot a 8-14. Napon az első infúzió után. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a 24. héten elérték az ACR20 választ. A betegeket 24 héten túl is követték nyomon a hosszú távú célok elérése érdekében, beleértve az 56 hetes és 104 hetes radiográfiás értékelést is. Ebben az időszakban a betegek 81% -a az eredeti placebo csoportból a MabThera-t a 24. és 56. hét között kapta, egy "nyílt" protokoll kiterjesztési vizsgálat részeként.
MabThera -val végzett vizsgálatok stádiumú ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél korai (azok a betegek, akiket korábban nem kezeltek metotrexáttal, és azok, akik nem reagáltak megfelelően a metotrexátra, de még nem kezeltek TNF-alfa inhibitorokkal) teljesítették elsődleges végpontjaikat. A MabThera nem javallt ezen betegek számára, mivel a MabThera hosszú távú kezelésével kapcsolatos biztonsági adatok nem elegendőek, különösen a rák vagy a PML kialakulásának kockázatát illetően.
A betegség tevékenységének eredményei
A MabThera metotrexáttal kombinálva szignifikánsan növelte azoknak a betegeknek az arányát, akik legalább 20% -os javulást értek el az ACR válaszban, összehasonlítva a csak metotrexáttal kezelt betegekkel (10. táblázat). Valamennyi kulcsfontosságú vizsgálatban a kezelés előnye hasonló volt a betegeknél, kortól, nemtől, testfelülettől, fajtól, a korábbi kezelések számától vagy a betegség státuszától függetlenül.
Klinikailag és statisztikailag is szignifikáns javulást figyeltek meg az ACR -válasz minden egyes összetevőjében (fájdalmas és duzzadt ízületi számok, általános beteg- és orvosértékelés, fogyatékossági index (HAQ), fájdalomértékelés és C -reaktív fehérje (mg / dl)).
10. táblázat Klinikai válasz eredmények az 1. vizsgálat elsődleges végpontjában (ITT populáció).
† Eredmény a 24. héten.
Szignifikáns különbség a placebo + MTX al időpont elsődleges: *** p ≤ 0,0001.
A MabThera -val metotrexáttal kombinált betegeknél a DAS28 szignifikánsan csökkent (Betegség aktivitási pontszáma), csak a metotrexáttal kezelt betegekhez képest (9. táblázat). Hasonlóképpen, minden tanulmányban az EULAR válasz (Európai Liga a reuma ellen) jó vagy közepes értéket ért el szignifikánsan több MabThera -val és metotrexáttal kezelt beteg, mint csak metotrexáttal kezelt betegek (10. táblázat).
Radiológiai válasz
A szerkezeti ízületi károsodást radiológiailag megállapították, és a módosított teljes éles pontszám (mTSS) és összetevőinek, az eróziós pontszámnak és az ízületi rés szűkülési pontszámának változásaként fejezték ki.
Az 1. vizsgálatban olyan betegeknél végezték el, akik nem reagáltak megfelelően vagy nem tolerálták az egy vagy több TNF -antagonistával végzett terápiát, akik MabThera -t metotrexáttal kombinálva kaptak, a betegek szignifikánsan kevesebb radiográfiás progressziót mutattak az 56. héten, mint azok, akik eredetileg csak metotrexátot kaptak. Azok a betegek, akiket eredetileg csak metotrexáttal kezeltek, 81% -uk kapott MabThera -t mentő terápiaként a 16. és a 24. hét között, vagy a vizsgálat kiterjesztéseként, az 56. hét előtt. Ezenkívül a betegek nagyobb hányada kapta meg az "eredeti MabThera -kezelést" / MTX nem mutatott eróziós elváltozások előrehaladását 56 hét alatt (11. táblázat).
11. táblázat Radiológiai eredmények 1 év után (mITT populáció)
150 beteg, akiket eredetileg randomizáltak az 1. vizsgálatban placebo + MTX -re, legalább egy RTX + MTX -kezelést kaptak
egy évben.
* p
Hosszú távon az ízületi károsodás progressziójának gátlását is megfigyelték. Az 1. vizsgálatban végzett kétéves radiográfiai elemzés azt mutatta, hogy a MabThera-t metotrexáttal kombinációban kapó betegeknél jelentősen csökkent a strukturális ízületi károsodás progressziója, mint az önmagában metotrexátot kapó betegeknél. és azoknak a betegeknek a szignifikánsan nagyobb százaléka, akiknél az ízületi károsodás nem progresszív 2 éven túl.
A fizikai funkciók és az életminőség eredménye
A rokkantsági index (HAQ-DI) és az aszténia (FACIT-Fatigue) szignifikáns csökkenését figyelték meg a MabThera-val kezelt betegeknél, összehasonlítva a csak metotrexáttal kezelt betegekkel. A MabThera-val kezelt betegek aránya, akik klinikailag fontos minimális különbséget (MCID) mutattak a HAQ-DI-ben (az egyéni összpontszám csökkenése> 0,22), szintén nagyobb volt, mint azoknál, akik csak metotrexátot kaptak. (12. táblázat) .
Jelentősen javult az egészség az életminőség szempontjából, és mind az SF-36 fizikai egészségi mutatója (PHS), mind a mentális egészség pontszáma (MHS) jelentősen javult. Emellett a betegek lényegesen magasabb százaléka MCID értéket ért el ezeknél a pontszámoknál (12. táblázat).
12. táblázat Fizikai funkció és életminőség -eredmények a 24. héten a 1. tanulmányokban.
† Eredmények a 24. héten.
Jelentős különbség a placebóhoz képest időpont elsődleges: * p
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Hatékonyság autoantitestekkel (RF és / vagy anti-CCP) rendelkező szeropozitív betegeknél
A Rheumatoid Factor (RF) és / vagy Cyclic Peptide Citrullinate (anti-CCP) szeropozitív betegek, akiket MabThera-val és metotrexáttal kombinálva kezeltek, jobb választ mutattak, mint mindkettőre negatív betegek.
A MabThera-val kezelt betegek hatékonysági eredményeit a kezelés megkezdése előtti autoantitest-állapot alapján elemezték. A 24. héten azoknak a betegeknek, akik a kiindulási időszakban szeropozitívak voltak az RF-re és / vagy anti-CCP-re, szignifikánsan nagyobb volt az ACR20 és 50 válasz elérése, mint a szeronegatív betegeknél (p = 0,0312 és p = 0,0096) (13. táblázat). Ezeket az eredményeket megismételték a 48. héten, ahol az autoantitestek szeropozitivitása jelentősen megnövelte az ACR70 elérésének valószínűségét. A 48. héten a szeropozitív betegek 2-3-szor nagyobb valószínűséggel érnek el ACR választ, mint a szeronegatív betegek. A szeropozitív betegeknél is jelentősen nagyobb volt a DAS28 -ESR, mint a szeronegatív betegek.
13. táblázat A hatékonyság összefoglalása az autoantitest kiindulási állapot alapján.
Jelentős szinteket úgy határoztak meg * p
Hosszú távú hatékonyság ismételt terápiás kurzusokkal
A MabThera-kezelés metotrexáttal kombinálva több cikluson keresztül a reumatoid artritisz klinikai tüneteinek és tüneteinek drámai javulását eredményezte, amint azt az ACR, a DAS28-VES és az EULAR válaszok jelzik, amelyek minden vizsgált populációban nyilvánvalóak voltak. Megfigyelték őket. fizikai funkciója, amint azt a HAQ-DI pontszám és a HAQ-DI esetében MCID-t elérő betegek százalékos aránya jelzi.
A klinikai laboratórium eredményei
A klinikai vizsgálatok során 3095 (12,7%) rheumatoid arthritisben szenvedő beteg közül 392 -en pozitívnak bizonyult a HACA -teszt a MabThera -kezelést követően. A legtöbb betegnél a HACA kialakulása nem volt összefüggésben a klinikai állapot romlásával vagy a későbbi infúziókra adott reakciók fokozott kockázatával.A HACA jelenléte az infúziós vagy allergiás reakciók súlyosbodásával járhat a következő kúrák második infúziója után.
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség felmentette a MabThera -val végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettség alól a gyermekpopuláció minden alcsoportjában autoimmun ízületi gyulladásban (lásd 4.2 pont).
Klinikai tapasztalatok poliangiitisz (Wegener) granulomatosisban és mikroszkopikus poliangiitisben Összesen 197, 15 éves és idősebb, aktív és súlyos poliangiitisben (75%) és mikroszkopikus poliangiitiszben (24%) szenvedő beteget vontak be és kezeltek a multicentrumban, randomizált, kettős vak, aktív összehasonlító nem-inferioritás vizsgálat.
A betegeket 1: 1 arányban randomizálták, hogy vagy napi 3 mg-ig orális ciklofoszfamidot (2 mg / kg / nap), vagy hetente egyszer 4 héten keresztül MabThera-t (375 mg / m2) kapjanak. A ciklofoszfamid karban lévő összes beteg azatioprin fenntartó terápiát kapott a követés során. A betegek mindkét karban napi 1000 mg intravénás bolus -metil -prednizolont (vagy más ekvivalens dózisú glükokortikoidot) kaptak naponta 1-3 napig, majd orális prednizont (1 mg / kg / nap, legfeljebb 80 mg / nap). A prednizon csökkentése a vizsgálati kezelés megkezdésétől számított 6 hónapon belül befejeződött. Az elsődleges végpont mértéke a teljes remisszió elérése 6 hónapon belül, Birmingham vasculitis tevékenység a Wegener granulomatosis (BVAS / WG) értéke 0, és a glükokortikoid terápia hiánya. A kezelések közötti különbség alapértelmezett nem inferioritási különbözete 20%volt. A vizsgálat azt mutatta ki, hogy a MabThera nem rosszabb a ciklofoszfamiddal szemben a teljes remisszió (CR) esetében 6 hónapon belül (14. táblázat). A hatékonyságot mind az újonnan diagnosztizált, mind a relapszusos betegségben szenvedő betegeknél megfigyelték (15. táblázat).
14. táblázat A 6 hónap alatt teljes remissziót elérő betegek százalékos aránya (kezelni szándékozott populáció *).
15. táblázat Teljes remisszió 6 hónapos korban a betegség állapotától függően.
A legrosszabb esetek hozzárendelését a hiányzó adatokkal rendelkező betegekre alkalmazzák.
Teljes remisszió 12 és 18 hónapos korban
A MabThera csoportban a betegek 48% -a ért el CR -t 12 hónapos korban, és 39% -a CR -t 18 hónapos korban. A ciklofoszfamiddal (majd az azatioprinnel a teljes remisszió fenntartása érdekében) kezelt betegeknél a betegek 39% -a ért el CR -t 12 hónapos, és 33% -a CR -t 18 hónapos korban. A 12. és a 18. hónap között 8 visszaesést figyeltek meg a MabThera csoportban, míg a ciklofoszfamid csoportban 4 -et.
Újbóli kezelés MabThera -val
A kutató megítélése alapján 15 beteg kapott egy második MabThera terápiát a betegség aktivitásának visszaesésének kezelésére, amely a MabThera első kúrája után 6 és 18 hónap között következett be. A jelenlegi vizsgálat korlátozott adatai kizárják a gyógyszer hatékonyságára vonatkozó következtetéseket a későbbi MabThera -kúrák granulomatosisos betegeknél, poliangiitiszben és mikroszkopikus poliangiitisben.
A folyamatos immunszuppresszív terápia különösen megfelelő lehet azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a relapszus kockázata (pl. Korábbi kórtörténetében relapszusok és poliangiitisz granulomatosis, vagy azoknál a betegeknél, akiknél a PR3-ANCA mellett a B-sejt rekonstrukciója is megfigyelhető). A remisszió elérésekor a MabThera alkalmazásával megfontolandó lehet az immunszuppresszív kezelés folytatása a relapszus megelőzése érdekében. A MabThera hatékonyságát és biztonságosságát fenntartó terápiában nem állapították meg.
Laboratóriumi tesztek
A vizsgálatban a MabThera -val kezelt betegek összesen 23/99 -e (23%) pozitívnak találta a HACA -t 18 hónapon belül. A 99 MabThera -val kezelt beteg egyike sem volt HACA pozitív a szűrésen. A HACA kialakulásának klinikai jelentősége a MabThera -val kezelt betegeknél nem világos.
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok
Non-Hodgkin limfóma
A "populációs farmakokinetikai elemzés alapján 298 NHL -beteg, akik egyszeri vagy többszörös MabThera -infúziót kaptak önmagukban vagy CHOP -terápiával kombinálva (a MabThera dózisa 100 és 500 mg / m2 között változott), tipikus populációs becslések a nemspecifikus clearance (CL1), a fajlagos clearance (CL2), amely valószínűleg hozzájárul a B -sejtekhez vagy a tumor tömegéhez, és a központi rekesz eloszlási térfogata (V1) 0,14 l / nap, 0,59 l / nap és 2,7 l volt. A MabThera becsült végső eliminációs felezési ideje 22 nap volt (tartomány: 6,1–52 nap). A kiindulási CD19-pozitív sejtszám és a mérhető daganatos elváltozások átmérője részben hozzájárult a MabThera CL2 változékonyságához, amint azt a azoknál a betegeknél, akik 375 mg / m2 intravénás infúziót szedtek 4 heti adagban. A magasabb CD19-pozitív sejtszámmal vagy nagyobb daganatos elváltozásokkal rendelkező betegeknél magasabb volt a CL2. Azonban a CD19 korrekciója után a CL2 esetében az egyének közötti variabilitás nagy része megmaradt. -pozitív sejtszám és a daganat lézió átmérője. V1 a testfelület alapján változott (Testfelület, BSA) és a CHOP terápia. Ez a V1 (27,1% és 19,0%) változékonyság, amelyet a BSA tartomány (1,53–2,32 m2) és az egyidejű CHOP -kezelés határozott meg, viszonylag kicsi volt. Az életkor, a nem és a teljesítmény A WHO állapota nem volt hatással a MabThera farmakokinetikájára. Az elemzés azt sugallja, hogy a MabThera dózisának bármelyik értékkel való módosítása nem valószínű, hogy a farmakokinetikai variabilitás jelentős csökkenését eredményezi.
A MabThera, amelyet intravénás infúzióban, 375 mg / m2 dózisban adtak be heti időközönként 4 adagban 203 Nabl -betegnek, akik korábban nem kaptak MabThera -t, a negyedik infúzió után átlagos Cmax -ot eredményezett 486 mcg / ml (tartomány: 77,5–996, 6 mcg / ml). A rituximab 3-6 hónappal az utolsó kezelés befejezése után kimutatható volt a beteg szérumában.
375 mg / m2 dózisú MabThera iv. heti időközönként 8 adagban 37 NHL -betegnél az átlagos C minden egyes infúzióval nőtt, az első infúzió utáni 243 mcg / ml (tartomány: 16 - 582 mcg / ml) átlagtól 550 mcg / ml -ig (tartomány : 171 - 1177 mcg / ml) a nyolcadik infúzió után.
A MabThera farmakokinetikai profilja 6 db 375 mg / m2 -es infúzióban, 6 CHOP -kemoterápiás ciklussal kombinálva alkalmazva hasonló volt a MabThera -val önmagában tapasztalthoz.
Krónikus limfocita leukémia
A MabThera -t intravénás infúzióban adták be, az első ciklus 375 mg / m2 dózisát 500 mg / m2 -re növelve minden következő ciklusban, 5 adagban, fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinálva CLL -ben szenvedő betegeknél. Az átlagos Cmax (N = 15) az ötödik 500 mg / m2-es infúzió után 408 mcg / ml (97-764 mcg / ml tartomány), az átlagos terminális felezési idő pedig 32 nap (14-62 nap).
Rheumatoid arthritis
Két MabThera 1000 mg-os dózisú intravénás infúziót követően két hét különbséggel az átlagos terminális felezési idő 20,8 nap volt (tartomány 8,58-35,9 nap), az átlagos szisztémás clearance 0,23 l / nap (tartomány 0,091-0,67 l / nap), és az átlagos egyensúlyi állapotú eloszlási térfogat 4,6 l (tartomány 1,7 és 7,51 l között volt). Ugyanezek az adatok a populációban a szisztémás clearance és a felezési idő hasonló átlagos értékeit adták, 0,26 l / nap és 20,4 nap, illetőleg. A populáció farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a BSA és a nem a legjelentősebb kovariantok a farmakokinetikai paraméterek személyenkénti változékonyságának magyarázatára. A BSA korrekciója után a férfiaknál nagyobb volt az eloszlási térfogat és gyorsabb a clearance, mint a nőknél. A nemtől függő farmakokinetikai különbségeket nem tekintették klinikailag relevánsnak, és nem volt szükség az adag módosítására. Vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
A rituximab farmakokinetikáját két, 500 mg -os és 1000 mg -os intravénás (iv.) Dózist követően értékelték az 1. és a 15. napon, négy vizsgálatban. Mindezekben a vizsgálatokban a rituximab farmakokinetikája a dózissal arányos volt a vizsgált korlátozott adagolási tartományban.A rituximab átlagos szérum Cmax értéke az első infúzió után 157 és 171 mcg / ml között volt a 2 x 500 mg -os dózisban és 298 és 341 mcg / ml a 2 x 1000 mg -os adaghoz. A második infúzió után az átlagos Cmax -érték 183 és 198 mcg / ml között volt a 2 µ 500 mg -os dózisban, és 355 és 404 mcg / ml között a 2 -es adag esetén mg. A terminális elimináció átlagos felezési ideje 15 és 16 nap között volt a 2 x 500 mg-os adag esetén, és 17 és 21 nap között a 2-es adag esetén 1000 mg. A Cmax 16 és 19%között volt, magasabb a második infúzió után mindkét adag esetében az első infúzióhoz képest.
A rituximab farmakokinetikáját két iv. 500 mg és 1000 mg a második ciklusban végzett újrafeldolgozás után. A rituximab átlagos szérum Cmax értéke az első infúzió után 170-175 mcg / ml volt 2 x 500 mg -os adag esetén, és 317-370 mcg / ml 2 x 1000 mg -os adag esetén. A második infúzió után az átlagos Cmax érték 207 mcg / ml volt a 2 x 500 mg -os dózisnál, és 377 és 386 mcg / ml között a 2 x 1000 mg -os dózisnál. Az átlagos terminális eliminációs felezési idő a második infúzió után, a második ciklus után, 19 nap volt 2 x 500 mg-os dózis esetén, és 21 és 22 nap között 2 x 1000 mg-os adag esetén. A rituximab farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak a két kezelési ciklus során.
A farmakokinetikai paraméterek azon személyek populációjában, akik nem reagáltak megfelelően a TNF antitestekre, ugyanazon adagolási rendnek megfelelően (2 x 1000 mg iv., 2 hét különbséggel) hasonlóak voltak, átlagos maximális szérumkoncentráció 369 mcg / ml, és élet "átlagos terminál 19,2 nap.
Granulomatosis poliangiitissel és mikroszkopikus poliangiitissel 97 poliangiitiszben és mikroszkopikus poliangiitisben szenvedő, 375 mg / m2 MabThera-t kapó, 97 poliangiitiszben és mikroszkopikus poliangiitisben szenvedő beteg adatainak populáció farmakokinetikai elemzése alapján az átlagos végső eliminációs felezési idő 23 nap (tartomány) 9-49 nap).A rituximab átlagos clearance -e és eloszlási térfogata 0,313 l / nap (0,116–0,726 l / nap) és 4,50 l (2,25–7,39 l) volt. A rituximab farmakokinetikai paraméterei ezeknél a betegeknél hasonlóak a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekhez.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A rituximab nagyon specifikus volt a B -sejtek CD20 -antigénjére cynomolgus nem mutattak ki más hatást, mint a B -sejtek várható farmakológiai kimerülése a perifériás vérben és a nyirokcsomó -szövetekben.
Evolúciós toxicitási vizsgálatokat végeztek majmokon cynomolgus 100 mg / kg dózisig (kezelés a 20-50. terhességi napon), és kimutatták, hogy nincs bizonyíték a rituximab miatti magzati toxicitásra. A magzat dózisfüggő B-sejtjének nyirokszerveiben azonban kimerülést figyeltek meg A farmakológia, amelyet a születés után is fenntartottak, és az érintett újszülött állatok IgG -szintjének csökkenésével jártak A B -sejtszám ezekben az állatokban a születéstől számított 6 hónapon belül normalizálódott, és nem befolyásolta az immunizációs reakciókat.
A mutagén hatást vizsgáló standard vizsgálatokat nem végezték el, mivel ezek a vizsgálatok nem relevánsak ezen molekula esetében. Hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek a rituximab rákkeltő hatásának meghatározására.
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a rituximab termékenységre gyakorolt hatásának meghatározására. Általában majom toxicitási vizsgálatokbancynomolgus nem figyeltek meg káros hatást a férfi vagy női reproduktív szervekre.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok
Nátrium -citrát
Poliszorbát 80
Nátrium-klorid
Nátrium-hidroxid
Sósav
Injekcióhoz való víz
06.2 Inkompatibilitás
Nem észleltek inkompatibilitást a MabThera és a polivinil -klorid vagy polietilén tasakok, vagy az infúziós berendezések között.
06.3 Érvényességi idő
30 hónap
Az infúzióhoz előkészített MabThera oldat fizikailag és kémiailag stabil 24 órán keresztül 2 ° C és 8 ° C közötti hőmérsékleten, majd 12 órán át szobahőmérsékleten.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási idő és körülmények a felhasználó felelőssége, és általában nem lépik túl. 24 óra hőmérsékleten 2 ° C és 8 ° C között, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között hajtották végre.
06.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó. Tartsa a tartályt a külső csomagolásban, hogy megvédje a fénytől.
A gyógyszer hígítása utáni tárolási feltételeket lásd a 6.3 pontban.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomag tartalma
Tiszta, I. típusú üvegből készült injekciós üveg butilgumi dugóval, amely 100 mg rituximabot tartalmaz 10 ml -ben. 2 injekciós üveget tartalmazó csomagolás.
06.6 Használati utasítás
A MabThera steril, tartósítószer-mentes, nem pirogén, egyszer használatos injekciós üvegekben kerül forgalomba.
Szívja le steril körülmények között a szükséges mennyiségű MabThera-t, és hígítsa 1-4 mg / ml rituximab számított koncentrációig steril, nem pirogén nátrium-klorid 9 mg / ml (0,9%) oldatos injekciót tartalmazó infúziós tasakba. ), vagy 5% D-glükóz vízben. Az oldat összekeveréséhez lassan fordítsa meg a zacskót, hogy elkerülje a habzást. Ügyelni kell az elkészített oldatok sterilitásának biztosítására. Mivel a gyógyszer nem tartalmaz antimikrobiális tartósítószereket vagy bakteriosztatikus szereket, be kell tartani az aszeptikus technikákat. A parenterális gyógyszereket beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nincsenek -e benne részecskék vagy elszíneződtek -e.
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY
Roche Registration Limited
6 Sólyom út
Shire Park
Welwyn kertváros
AL7 1TW
Egyesült Királyság
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/98/067/001
033315019
09.0 Az első forgalomba hozatali engedély engedélyezésének vagy megújításának dátuma
Az első engedély kiadásának dátuma: 1998. június 2
Az utolsó megújítás dátuma: 2008. június 2
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA
11.0 RÁDIÓGYÓGYÁK, TELJES ADATOK A BELSŐ RADIÁCIÓS DOSIMETRIARÓL
12.0 RÁDIÓGYÓGYÁSZATOKHOZ, KIEGÉSZÍTŐ RÉSZLETES UTASÍTÁSOK A KIVÉTELES ELŐKÉSZÍTÉSRE ÉS A MINŐSÉG -ELLENŐRZÉSRE
