Hatóanyagok: Denosumab
XGEVA 120 mg oldatos injekció
Indikációk Miért alkalmazzák az Xgeva -t? Mire való?
Az XGEVA denozumabot, egy fehérjét (monoklonális antitestet) tartalmaz, amely csökkenti a csontpusztulást, amelyet a rák a csontra terjedése (csontmetasztázisok) vagy a csont óriássejtes rákja okoz.
Az XGEVA -t rákos felnőtteknél alkalmazzák a csontáttétek által okozott súlyos szövődmények (pl. Törés, csontvelő -nyomás vagy sugárkezelés vagy műtét) megelőzésére. Az XGEVA -t olyan óriássejtes csontrák kezelésére is alkalmazzák, amelyet nem lehet műtéttel kezelni, vagy ahol a műtét nem a legjobb megoldás, felnőtteknél és serdülőknél, akiknél a csontok növekedése leállt.
Ellenjavallatok Amikor az Xgeva -t nem szabad alkalmazni
Ne alkalmazza az XGEVA -t
- ha allergiás a denoszumabra vagy az XGEVA egyéb összetevőjére.
Egészségügyi szakembere nem fogja Önnek adni az XGEVA -t, ha vérében nagyon alacsony kalciumszint van, amelyet nem kezeltek.
Egészségügyi szakembere nem fogja Önnek adni az XGEVA -t, ha olyan sebei vannak, amelyek nem gyógyultak be fogászati vagy szájsebészeti beavatkozásokból.
Tudnivalók a Xgeva szedése előtt
Kálcium- és D -vitamin -kiegészítő
Az XGEVA -kezelés alatt kalcium- és D -vitamin -kiegészítőket kell szednie, kivéve, ha magas a vér kalciumszintje. Orvosa megbeszéli ezt Önnel. Ha alacsony a vér kalciumszintje, orvosa dönthet úgy, hogy kalcium -kiegészítőket ad Önnek az XGEVA -kezelés megkezdése előtt.
Alacsony kalciumszint a vérben
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha izomgörcsöt, rángatózást vagy görcsöket és / vagy zsibbadást vagy bizsergést tapasztal az ujjaiban és a lábujjaiban vagy a száj körül, és / vagy görcsrohamokat, zavartságot vagy eszméletvesztést tapasztal. Lehet, hogy alacsony a vér kalciumszintje.
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha súlyos veseproblémája, vesekárosodása van vagy valaha szenvedett, vagy ha dialízis alatt áll, mivel ez fokozhatja a vér alacsony kalciumszintjének kockázatát, különösen akkor, ha nem szed kalcium -kiegészítőt.
Problémák a szájával, fogaival vagy állkapcsával
Az állkapocs osteonecrosisának nevezett mellékhatást (az állkapocs súlyos csontdegenerációját) gyakran jelentették (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet) azoknál a betegeknél, akik XGEVA injekciót kapnak rákos megbetegedések miatt.
A kezelés abbahagyása után az állkapocs csontritkulása is előfordulhat.
Fontos, hogy meg kell akadályozni az állkapocs osteonecrosisának kialakulását, mivel ez fájdalmas állapot, amelyet nehéz kezelni. Az állkapocs osteonecrosis kialakulásának kockázatának csökkentése érdekében bizonyos óvintézkedéseket kell tennie.
A kezelés megkezdése előtt tájékoztassa kezelőorvosát / nővérét (egészségügyi szakembert), ha bármilyen problémája van a szájával vagy a fogaival. Kezelőorvosának el kell halasztania a kezelés megkezdését, ha a szájban olyan sebek vannak, amelyek nem gyógyultak be fogászati beavatkozásokból vagy szájsebészeti beavatkozásokból.
A kezelés során fontos a szájhigiénia fenntartása és a rendszeres fogászati ellenőrzés. Ha protézist visel, meg kell győződnie arról, hogy helyesen van behelyezve.
Ha fogászati kezelés alatt áll vagy fogászati műtétet (pl. Foghúzást) tervez, kérjük, tájékoztassa fogorvosát, és tájékoztassa fogorvosát arról, hogy XGEVA -val kezelik.
Azonnal lépjen kapcsolatba orvosával és fogorvosával, ha bármilyen problémát észlel a szájával vagy fogaival, például a fogmozgást, a fájdalmat vagy a duzzanatot, vagy ha a szájfekély vagy a váladék nem gyógyul meg, mivel ezek az állkapocs / állcsont osteonecrosisának jelei lehetnek .
Dohányosok azok a betegek, akik kemoterápiás és / vagy sugárterápiás kezelés alatt állnak, szteroidokat vagy antiangiogén gyógyszereket szednek (rák kezelésére használják), fogászati műtéten esnek át, nem részesülnek rutin fogászati ellátásban vagy fogínygyulladásban szenvednek, és nagyobb a kockázata az állkapocs csontritkulásának kialakulásának. .
A combcsont szokatlan törései
Néhány embernél szokatlan törések alakultak ki a combcsontban az XGEVA -kezelés alatt. Forduljon orvosához, ha új vagy szokatlan fájdalmat tapasztal a csípőjében, az ágyékában vagy a combjában.
Gyermekek és serdülők
Az XGEVA nem ajánlott gyermekeknek és 18 év alatti serdülőknek, kivéve azoknak a serdülőknek, akiknek óriás sejtdaganata van, és akiknek a csontjai már nem növekedtek.
Kölcsönhatások Milyen gyógyszerek vagy ételek módosíthatják az Xgeva hatását
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Különösen fontos, hogy tájékoztassa orvosát, ha szed
- egy másik, denozumabot tartalmazó gyógyszer
- egy biszfoszfonát.
Ne szedje az XGEVA-t más denoszumab- vagy biszfoszfonát-tartalmú gyógyszerekkel együtt
Figyelmeztetések Fontos tudni, hogy:
Terhesség és szoptatás
Az XGEVA -t nem vizsgálták terhes nőknél. Fontos, hogy tájékoztassa kezelőorvosát, ha terhes, gyanítja vagy terhességet tervez. Az XGEVA alkalmazása nem javasolt, ha terhes.A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az XGEVA szedése alatt és legalább 5 hónapig az XGEVA -kezelés abbahagyása után.
Ha teherbe esik az XGEVA -kezelés alatt, vagy kevesebb, mint 5 hónappal az XGEVA -kezelés abbahagyása után, kérjük, tájékoztassa kezelőorvosát. Arra biztatják, hogy jelentkezzen Amgen terhességi felügyeleti programjába. Az Amgen helyi képviselőjének részleteit a betegtájékoztató 6. pontja tartalmazza.
Nem ismert, hogy az XGEVA kiválasztódik -e az anyatejbe. Fontos, hogy tájékoztassa kezelőorvosát, ha szoptat vagy szoptatni tervez. Kezelőorvosa ezután segít eldönteni, hogy abbahagyja-e a szoptatást, vagy hagyja abba az XGEVA szedését, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre és az XGEVA szedését az anya számára.
Ha az XGEVA szedése alatt szoptat, kérjük, tájékoztassa kezelőorvosát. Arra biztatják, hogy iratkozzon be Amgen szoptatási felügyeleti programjába.Az Amgen helyi képviselőjének részleteit a betegtájékoztató 6. pontja tartalmazza.
Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az XGEVA nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az XGEVA szorbitot tartalmaz
Ha kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, mivel szorbitot (E420) tartalmaz.
Az XGEVA nátriumot tartalmaz
Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 120 mg -onként, azaz lényegében "nátriummentes".
Adagolás, alkalmazás és idő Az Xgeva alkalmazása: Adagolás
Az XGEVA ajánlott adagja 120 mg 4 hetente egyszer, egyetlen injekció formájában a bőr alá (szubkután). Az XGEVA -t a combba, a hasba vagy a felkarba fecskendezik be. Ha óriássejtes csontrák miatt kezelik, akkor az első adag után 1 héttel és 2 héttel további adagot kap.
Az XGEVA -t egészségügyi szakember felelősségére kell beadni.
Ne rázza túlzottan.
Az XGEVA -kezelés alatt kalcium- és D -vitamin -kiegészítőket is szednie kell. Orvosa megbeszéli ezt Önnel.
Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a nővért.
Mellékhatások Melyek az Xgeva mellékhatásai?
Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbi tünetek bármelyikét észleli az XGEVA szedése alatt:
- rángatózás, rángatózás, izomgörcsök, zsibbadás vagy bizsergés az ujjakban és a lábujjakban vagy a száj körül, és / vagy görcsök, zavartság vagy eszméletvesztés. Ezek a jelek alacsony vér kalciumszintet jelezhetnek. Az alacsony vér kalciumszint a szívritmus megváltozásához is vezethet, az úgynevezett QT -megnyúlás, ami az elektrokardiográfián (EKG) látható.
Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát és fogorvosát, ha az alábbi tünetek bármelyikét tapasztalja az XGEVA -kezelés alatt vagy az XGEVA -kezelés befejezése után:
- fájdalom a szájban és / vagy az állkapocsban, duzzanat vagy nem gyógyuló sebek a szájban vagy az állkapocsban, váladék, zsibbadás vagy nehézségi érzés az állkapocsban, vagy a fog inogása, mivel ezek a jelek az állkapocs súlyos csontdegenerációjára utalhatnak ( osteonecrosis).
Nagyon gyakori mellékhatások (10 beteg közül több mint 1 beteget érinthet):
- fájdalom a csontokban, ízületekben és / vagy izmokban, néha súlyos,
- sípoló légzés (dyspnoe),
- hasmenés.
Gyakori mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):
- alacsony kalciumszint a vérben (hipokalcémia),
- alacsony foszfátszint a vérben (hipofoszfatémia),
- tartós fájdalom és / vagy nem gyógyuló sebek a szájban vagy az állkapocsban (állkapocs osteonecrosis),
- foghúzás,
- túlzott izzadás.
Ritka mellékhatások (1000 -ből legfeljebb 1 beteget érinthet):
- allergiás reakciók (például zihálás vagy légzési nehézség; az arc, az ajkak, a nyelv, a torok vagy más testrészek duzzanata; kiütés, viszketés vagy csalánkiütés a bőrön). Ritka esetekben az allergiás reakciók súlyosak lehetnek.
- új vagy szokatlan fájdalom a csípőben, az ágyékban vagy a combban (ez a lehetséges combcsont -törés korai jele lehet).
Mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. további információkkal szolgál a gyógyszer biztonságosságáról.
Lejárat és megőrzés
A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!
A címkén és a dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó.
Nem fagyasztható.
Az eredeti csomagolásban tárolandó, hogy a gyógyszert fénytől védje.
Az injekciós üveget az injekció beadása előtt ki lehet hagyni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletű legyen (25 ° C -ig), így kényelmesebb lesz az injekció beadása. Amint az injekciós üveg szobahőmérsékletre (25 ° C -ra) felmelegszik, 30 napon belül fel kell használni.
Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ez elősegíti a környezet védelmét.
Határidő "> Egyéb információ
Mit tartalmaz az XGEVA?
- A készítmény hatóanyaga a denozumab. Minden injekciós üveg 120 mg -ot tartalmaz 1,7 ml oldatban (ami 70 mg / ml -nek felel meg).
- Egyéb összetevők: jégecet, nátrium -hidroxid, szorbit (E420) és injekcióhoz való víz.
Az XGEVA külleme és a csomagolás leírása
Az XGEVA injekciós oldat injekciós üvegben.
Minden csomag egy, három vagy négy injekciós üveget tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az XGEVA tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat. Nyomokban tiszta vagy fehér részecskéket tartalmazhat.
Forrás betegtájékoztató: AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség). A tartalom 2016 januárjában jelent meg. A jelenlévő információk nem feltétlenül naprakészek.
A legfrissebb verzióhoz való hozzáféréshez ajánlatos az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) webhelyét elérni. Jogi nyilatkozat és hasznos információk.
01.0 A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE -
XGEVA 120 MG INJEKCIÓS OLDAT
▼ Gyógyszer, amelyet további ellenőrzésnek kell alávetni. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors azonosítását. Kérjük az egészségügyi szakembereket, hogy jelentsék fel a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 pontot.
02.0 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL -
Minden injekciós üveg 120 mg denozumabot tartalmaz 1,7 ml oldatban (70 mg / ml).
A denoszumab egy humán IgG2 típusú monoklonális antitest, amelyet emlős sejtvonalban (CHO) állítanak elő rekombináns DNS-technológiával.
Ismert hatású segédanyag (ok)
1,7 ml oldat 78 mg szorbitot (E420) tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
03.0 GYÓGYSZERFORMA -
Oldatos injekció (injekció).
Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat, amely nyomokban áttetsző vagy fehér fehérje részecskéket tartalmazhat.
04.0 KLINIKAI INFORMÁCIÓK -
04.1 Terápiás javallatok -
A csontvázhoz kapcsolódó események (kóros törések, csont sugárterápia, gerincvelő -kompresszió vagy csontműtét) megelőzése felnőtteknél, szolid tumorok csontáttéteiben.
Olyan csontvázas felnőttek és serdülők kezelése, akiknél nem eltávolítható óriássejtes csontdaganat, vagy akiknél a műtéti reszekció súlyos morbiditást okozhat.
04.2 Adagolás és alkalmazás
Az XGEVA -t egészségügyi szakember felelősségére kell beadni.
Adagolás
A hypercalcaemia kivételével minden betegnél naponta legalább 500 mg kalcium és 400 NE D -vitamin pótlása szükséges (lásd 4.4 pont).
Az XGEVA -val kezelt betegeknek meg kell adni a betegtájékoztatót és a beteg emlékeztető kártyáját.
Csontvázas események megelőzése szolid tumorokból származó csontáttétekben szenvedő felnőtteknél
Az ajánlott adag 120 mg egyszeri szubkután injekció formájában, 4 hetente egyszer a combba, a hasba vagy a felkarba.
Óriássejtes csontdaganat
Az XGEVA ajánlott adagja 120 mg, egyetlen szubkután injekció formájában, 4 hetente egyszer a combba, a hasba vagy a felkarba adva, további 120 mg -os adagokkal a kezelés 8. és 15. napján, a kezelés első hónapjában.
A II. Fázisú vizsgálatban részt vevő betegek, akik csont óriássejtes daganat teljes eltávolításán estek át, további 6 hónapos kezelést kaptak a műtét után a vizsgálati protokoll szerint.
Az óriássejtes csontrákos betegeket rendszeres időközönként ki kell értékelni annak megállapítása érdekében, hogy továbbra is részesülnek -e a kezelés előnyeiből. Azoknál a betegeknél, akiknek a betegségét az XGEVA kontrollálja, a kezelés abbahagyásának vagy abbahagyásának hatását nem értékelik, bár ezekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre a betegek a kezelés abbahagyásakor nem mutatnak rebound hatást.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd a 4.4 pontban a kalciumszint monitorozására vonatkozó ajánlásokat, 4.8 és 5.2).
Májkárosodásban szenvedő betegek
A denoszumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).
Idős betegek (≥ 65 év)
Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekpopuláció
Az XGEVA biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegeknél (életkor) nem igazolták
Az XGEVA alkalmazása gyermekeknél (életkor) nem javasolt
Csontvázasan érett serdülők kezelése, akiknek nem eltávolítható óriássejtes csontdaganata van, vagy akiknél a műtéti reszekció súlyos morbiditást okozhat: az adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél.
Állatkísérletekben a RANK / RANK ligandum (RANKL) gátlását összefüggésbe hozták a csontnövekedés gátlásával és a kitörés elmulasztásával, és ezek a változások részben visszafordíthatók voltak a RANKL gátlás abbahagyása után (lásd 5.3. Bekezdés).
Az alkalmazás módja
Szubkután alkalmazásra.
A használati, kezelési és ártalmatlanítási utasításokat lásd a 6.6 pontban.
04.3 Ellenjavallatok -
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos, kezeletlen hipokalcémia (lásd 4.4 pont).
Fogászati vagy szájsebészeti beavatkozással nem gyógyuló sérülések.
04.4 Különleges figyelmeztetések és a használattal kapcsolatos óvintézkedések -
Kálcium- és D -vitamin -kiegészítő
Fontos, hogy minden beteg megfelelő kalcium- és D -vitaminbevitelt kapjon, kivéve a hypercalcaemiát (lásd 4.2 pont).
Hipokalcémia
Az XGEVA-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell a meglévő hipokalcémiát.
Hipokalcémia az XGEVA -kezelés alatt bármikor előfordulhat. A kalciumszintet az XGEVA kezdő adagja előtt, a kezdő adag beadását követő két héten belül ellenőrizni kell, ha feltételezik a hipokalcémia tüneteit (a tünetek listáját lásd a 4.8 pontban). . A kalciumszint további ellenőrzését meg kell fontolni a terápia során azoknál a betegeknél, akiknél a hypocalcaemia kockázati tényezői vannak, vagy ha a beteg klinikai állapota alapján másképpen jelezzük.
A betegeket ösztönözni kell a hipokalcémiára utaló tünetek bejelentésére. Ha az XGEVA alkalmazása során hipokalcémia alakul ki, további kalciumpótlásra és további ellenőrzésre van szükség.
A forgalomba hozatalt követően súlyos tünetekkel járó hipokalcémiát jelentettek (beleértve a halálos eseteket is) (lásd 4.8 pont), a legtöbb eset a kezelés megkezdését követő első hetekben jelentkezik, de később is előfordulhat.
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin -clearance dialízis fokozott a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. A hypocalcaemia kialakulásának kockázata és a mellékpajzsmirigy -hormon szintjének emelkedése a vesekárosodás fokozódásával nő. A vesebetegség szintjének rendszeres ellenőrzése. A kalcium különösen fontos ezek a betegek.
Az állkapocs osteonecrosis (ONJ)
Gyakran jelentettek ONJ -t az XGEVA -t kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).
A kezelés megkezdését / új kezelést el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknél a szájban nem gyógyult, nyitott lágyszöveti elváltozás van.
A következő kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ kialakulásának kockázatának értékelésekor:
• a csontfelszívódást gátló gyógyszer hatékonysága (a kockázat nagyobb az erősebb gyógyszereknél), a beadás módja (a kockázat nagyobb a parenterális adagolás esetén) és a csontreszorpciós terápia kumulatív dózisa.
• daganat, társbetegségek (pl. Vérszegénység, koagulopátiák, fertőzés), dohányzás.
• egyidejű terápiák: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenezis inhibitorok, a fej és a nyak régiójának sugárkezelése.
• rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul behelyezett fogpótlás, meglévő fogászati betegség, invazív fogászati eljárások (pl. Foghúzás).
Minden beteget arra kell buzdítani, hogy tartsa be a megfelelő szájhigiéniát, rendszeresen végezzen fogászati ellenőrzést, és haladéktalanul jelentse az esetleges szájüregi tüneteket, például a fogak mozgékonyságát, fájdalmát vagy duzzanatát, vagy a szájfájás nem gyógyulását vagy a váladék jelenlétét az XGEVA-kezelés során. . A kezelés alatt invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos mérlegelés után szabad végezni, és kerülni kell az XGEVA beadásának közvetlen közelében.
Az ONJ -t fejlesztő betegek kezelését a kezelőorvos és az ONJ kezelésében jártas fogorvos vagy arc- és állcsontsebész szoros együttműködésében kell elvégezni. Az XGEVA -kezelés ideiglenes megszakítását meg kell fontolni, amíg az állapot meg nem szűnik, és ahol lehetséges, mérsékelni kell a kialakulásához hozzájáruló kockázati tényezőket.
A combcsont atipikus törései
Atipikus combcsonttörésekről számoltak be az XGEVA -val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Atipikus combcsonttörések minimális vagy semmilyen traumával nem fordulhatnak elő a combcsont szubtrochanterikus és diaphysealis régióiban. Ezeket az eseményeket specifikus röntgenfelvételek jellemzik. Atipikus combcsonttörést jelentettek bizonyos társbetegségben (pl. D -vitamin -hiány, reumatoid artritisz, hipofoszfatázia) szenvedő betegeknél és bizonyos gyógyszerek (pl. Biszfoszfonátok, glükokortikoidok, protonpumpa -gátlók) alkalmazása esetén is. Ezek az események antiszorpciós terápia hiányában is előfordultak. A biszfoszfonát-kezeléssel összefüggésben jelentett hasonló törések gyakran kétoldalúak; ezért az ellenoldali combcsontot ki kell értékelni azoknál a denosumabbal kezelt betegeknél, akiknél femoralis törés történt. Atipikus combcsonttörés gyanúja esetén meg kell fontolni a kezelés befejezését. XGEVA, a páciens egyéni haszon / kockázat elemzés alapján történő értékeléséig Az XGEVA -kezelés során a betegeket tanácsolni kell, hogy jelentenek új vagy szokatlan fájdalmat a combban, a csípőben vagy az ágyékban. Az ilyen tüneteket mutató betegeket meg kell vizsgálni a hiányos combcsonttörés szempontjából.
Növekvő csontrendszerrel rendelkező betegek
Az XGEVA nem javasolt növekvő csontrendszeri betegeknél (lásd 4.2 pont). Klinikailag jelentős hiperkalcémiát jelentettek az XGEVA -val kezelt, növekvő csontvázrendszerű betegeknél a kezelés hetektől hónapokig tartó abbahagyása után.
Mások
Az XGEVA-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más denoszumab-tartalmú gyógyszerekkel (csontritkulás indikációi miatt) kezelni.
Az XGEVA -val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg biszfoszfonátokkal kezelni.
A csont óriássejtes degenerációja rosszindulatú betegséggé vagy a betegség áttétes progressziója ritka esemény, és ismert kockázatot jelent az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél. A betegeket monitorozni kell a rosszindulatú daganat, az új radiolucencia vagy az oszteolízis radiológiai jelei tekintetében. A rendelkezésre álló klinikai adatok nem utalnak a rosszindulatú daganatok fokozott kockázatára az XGEVA -val kezelt óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél.
Figyelmeztetések segédanyagokra
Az XGEVA szorbitot tartalmaz. A ritka örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegek nem szedhetik az XGEVA -t.
Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 120 mg -onként, azaz lényegében "nátriummentes".
04.5 Kölcsönhatások más gyógyszerekkel és egyéb interakciók -
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Klinikai vizsgálatokban az XGEVA-t standard daganatellenes kezeléssel kombinálva és korábban biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél alkalmazták. Nem volt klinikailag jelentős változás a denoszumab (vizelet kreatinin-korrigált N-telopeptid, uNTx / Cr) szérum minimális koncentrációjában és farmakodinamikájában a hormonterápia és / vagy az egyidejű kemoterápia vagy a biszfoszfonátok korábbi intravénás alkalmazása miatt.
04.6 Terhesség és szoptatás -
Terhesség
Az XGEVA terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok Reprodukciós toxicitást igazoltak egy olyan vizsgálatban, amelyben cynomolgus majmokon denozumabot adtak a terhesség alatt, és az AUC 12 -szerese volt az emberi adagnak (lásd 5.3. Pont).
Az XGEVA alkalmazása nem ajánlott terhes nőknél és fogamzóképes nőknél, akik nem használnak nagyon hatékony fogamzásgátlót. A nőket tanácsolni kell, hogy kerüljék a teherbeesést az XGEVA -kezelés alatt és legalább 5 hónapig a kezelés után. Az XGEVA valószínűleg a legnagyobb a terhesség második és harmadik trimeszterében, mivel a monoklonális antitestek a terhesség előrehaladtával lineárisan szállítják át a méhlepényt, és a legnagyobb mennyiség a terhesség harmadik trimeszterében kerül át.
Etetési idő
Nem ismert, hogy a denozumab kiválasztódik -e az emberi anyatejbe. A kiütött egereken végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy a RANKL hiánya terhesség alatt akadályozhatja az emlőmirigy érését, ami a szülés utáni laktáció romlásához vezethet (lásd 5.3 pont). El kell dönteni, hogy tartózkodik-e a szoptatástól vagy az XGEVA-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét az újszülött / csecsemő számára és az XGEVA-kezelés előnyét a nő számára.
Termékenység
Nincs adat a denoszumab emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Állatkísérletek nem mutatnak közvetlen vagy közvetett káros hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont).
04.7 Hatások a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre -
Az XGEVA nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
04.8 Nemkívánatos hatások -
A biztonsági profil összefoglalása
Az általános biztonsági profil minden jóváhagyott indikáció esetében konzisztens.
Az XGEVA beadását követően általában hipokalcémiáról számoltak be, többnyire az első 2 héten belül.A hipokalcémia lehet súlyos és tüneti (lásd 4.8 pont - a kiválasztott mellékhatások leírása). A szérum kalciumkoncentráció csökkenését általában megfelelően kezelik kalcium- és D -vitamin -kiegészítéssel Az XGEVA leggyakoribb mellékhatásai a mozgásszervi fájdalmak.
Az XGEVA biztonságosságát a következőkön értékelték:
• 5931 előrehaladott csontbetegségben szenvedő beteg vett részt aktív, kontrollált klinikai vizsgálatokban, amelyek az XGEVA és a zoledronsav hatékonyságát és biztonságosságát értékelték a csontvázas események megelőzésében.
• 523 páciens óriássejtes csontdaganatban egykaros klinikai vizsgálatban, hogy értékelje az XGEVA hatékonyságát és biztonságosságát.
Az ezekben a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza.
A mellékhatások táblázata
A mellékhatások osztályozásához az incidencia aránya alapján három fázis III és két fázis II klinikai vizsgálatban a következő egyezményt használták (lásd 1. táblázat): nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100,
1. táblázat: Előrehaladott csont- vagy óriássejtes csontrákos betegeknél jelentett mellékhatások
¹ Lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása című részt
² Lásd az Egyéb speciális populációk részt
A kiválasztott mellékhatások leírása
Hipokalcémia
Három, III. Fázisú, aktívan kontrollált klinikai vizsgálatban előrehaladott csontbetegségben szenvedő betegeknél hypocalcaemiát jelentettek az XGEVA-val kezelt betegek 9,6% -ánál és a zoledronsavval kezelt betegek 5,0% -ánál.
A szérum kalciumszint 3. fokú csökkenését észlelték az XGEVA -val kezelt betegek 2,5% -ánál és a zoledronsavval kezelt betegek 1,2% -ánál. A szérum kalciumszint 4. fokú csökkenését figyelték meg az XGEVA -val kezelt betegek 0,6% -ánál és 0,2% -kal zoledronsavval kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont).
Két egykarú, II. Fázisú klinikai vizsgálatban óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél a betegek 5,7% -ánál jelentettek hypocalcaemiát. A mellékhatások egyike sem volt súlyos.
A forgalomba hozatalt követően súlyos tünetekkel járó hipokalcémiáról számoltak be (beleértve a halálos eseteket is), a legtöbb eset a kezelés megkezdését követő első hetekben jelentkezett. A súlyos tünetekkel járó hipokalcémia klinikai megnyilvánulásai közé tartozott a QT -intervallum megnyúlása, tetánia, görcsrohamok és megváltozott mentális állapot (beleértve a kómát is) (lásd 4.4 pont).
Az állkapocs osteonecrosis (ONJ)
A klinikai vizsgálatokban az ONJ incidenciája magasabb volt hosszabb expozíció esetén; ONJ -t az XGEVA -kezelés befejezése után is diagnosztizáltak, az esetek többsége az utolsó adag beadását követő 5 hónapon belül következett be. Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében állcsont- vagy állcsont- vagy állcsont -gyulladás áll fenn, műtétet igénylő aktív fog- vagy állkapocs- / állcsont -gyulladás, megoldatlan fogászati / szájsebészeti beavatkozás eredménye van, vagy olyan betegek, akiknek invazív fogászati beavatkozásokat terveztek.
A III. Fázisú, aktívan kontrollált klinikai vizsgálatok elsődleges kezelési fázisaiban előrehaladott csontbetegségben szenvedő betegeknél az ONJ -t az XGEVA -val kezelt betegek 1,8% -ában (átlagos expozíció 12, 0 hónap; 0,1-40,5 tartomány) és 1,3 A zoledronsavval kezelt betegek% -a. Ezeknek az eseteknek a klinikai jellemzői hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. Megerősített ONJ -ben szenvedő betegek közül a legtöbbnek (81% mindkét kezelési csoportban) volt foghúzás, rossz szájhigiénia és / vagy használat A fogszabályozók többsége kemoterápiát kapott vagy kapott.
Az emlő- vagy prosztatarákban szenvedő betegek klinikai vizsgálatai kiterjesztették az XGEVA -kezelés kiterjesztett szakaszát (a teljes expozíció mediánja 14,9 hónap; 0,1-67,2 tartomány). Az ONJ -t az emlő- és prosztatarákos betegek 6,9% -ában igazolták a kezelés kiterjesztése során.
Az ONJ teljes megerősített incidenciája a betegévhez igazítva 1,1% volt a kezelés első évében, 3,7% a második évben és 4,6% a következő években. Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 20,6 hónap (tartomány: 4 - 53).
Két egykarú fázis II klinikai vizsgálatban, óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél, ONJ az XGEVA-val kezelt betegek 2,3% -ánál (523-ból 12) fordult elő (átlagos expozíció átlagosan 20,3 hónap; tartomány: 0-83,4). Az ONJ incidenciája a betegévhez igazítva 0,2% volt a kezelés első évében és 1,7% a második évben. Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 19,4 hónap volt (tartomány: 11-40). Az expozíció időtartama alapján nincs elegendő adat a GCTB-ben szenvedő betegek esetében ahhoz, hogy felmérjék az ONJ kockázatát 2 éven túl.
A III. Fázisú klinikai vizsgálatban nem áttétes prosztatarákban szenvedő betegeknél (olyan betegeknél, akiknél az XGEVA nem javallott), "hosszabb kezelési expozíció (legfeljebb 7 év)" esetén az ONJ előfordulása megerősítve, betegenkénti korrigálva évben 1,1% volt a kezelés első évében, 3,0% a második évben és 7,1% a következő években.
A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakciók
Túlérzékenységi eseményeket, köztük ritka anafilaxiás reakciókat jelentettek az XGEVA-t kapó betegeknél a forgalomba hozatalt követően.
A combcsont atipikus törései
A klinikai fejlesztési programban a denoszumabbal kezelt betegeknél ritkán jelentettek atipikus combcsonttörést (lásd 4.4 pont).
Mozgásszervi fájdalom
A forgalomba hozatalt követő időszakban az XGEVA-val kezelt betegeknél izom-csontrendszeri fájdalmat jelentettek, beleértve a súlyos eseteket is. Klinikai vizsgálatokban a mozgásszervi fájdalom nagyon gyakori volt mind a denozumab-, mind a zoledronsav-kezelési csoportban.
Gyermekpopuláció
Az XGEVA-t egy nyílt klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelyben 18 csontvázasan érett serdülőt vontak be, óriássejtes csontdaganatban. Ezen korlátozott adatok alapján a mellékhatások profilja hasonlónak tűnik a felnőttekéhez.
Egyéb speciális populációk
Vesekárosodás
Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban (kreatinin-clearance kalciumpótlás. Az XGEVA-kezelés alatt a hipokalcémia kialakulásának kockázata nagyobb a vesekárosodás fokozódásával. Egy nem daganatos betegek klinikai vizsgálatában. Előrehaladott stádiumban, 19 a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek % -a (kreatinin -clearance
Súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy XGEVA -val kezelt dialízisben részesülő betegeknél a mellékpajzsmirigy -hormon szintjének későbbi emelkedését is megfigyelték. A kalciumszint monitorozása, valamint a megfelelő kalcium- és D -vitamin -pótlás különösen fontos a károsodott vesékben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezése után jelentkező feltételezett mellékhatások bejelentése fontos, mivel lehetővé teszi a gyógyszer előny / kockázat arányának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a nemzeti bejelentési rendszeren keresztül (Olasz Gyógyszerügynökség - Weboldal: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / manager).
04.9 Túladagolás -
A klinikai vizsgálatok során nem jelentettek túladagolás eseteit. A klinikai vizsgálatok során az XGEVA -t legfeljebb 180 mg -os adagban adták be 4 hetente, és heti 120 mg -ot 3 héten keresztül.
05.0 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK -
05,1 "Farmakodinamikai tulajdonságok -
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek. - A csontszerkezetet és mineralizációt befolyásoló egyéb gyógyszerek, ATC -kód: M05BX04
A cselekvés mechanizmusa
A RANKL fehérje, transzmembrán vagy oldható formában. A RANKL elengedhetetlen az osteoclastok kialakulásához, működéséhez és túléléséhez, az egyetlen csontfelszívódásért felelős sejttípushoz. A RANKL által stimulált fokozott osteoclastic aktivitás kulcsfontosságú közvetítője a metasztatikus csontbetegségek és a myeloma multiplex csontpusztításának. A denoszumab egy humán monoklonális antitest (IgG2), amely nagy affinitással és specifitással célozza meg és kötődik a RANKL-hez, megakadályozva a RANKL / RANK kölcsönhatás előfordulását, ezáltal csökkenti az osteoclastok számát és funkcióját, ami csökkenti a csontreszorpciót és a rák okozta csontpusztulást .
A csont óriássejtes daganatait a RANK ligandumot expresszáló neoplasztikus stromasejtek és a RANK-t kifejező osteoclast-szerű óriássejtek jellemzik. Óriássejtes csontrákos betegeknél a denoszumab kötődik a RANK ligandumhoz, jelentősen csökkentve vagy megszüntetve az osteoclast-szerűeket óriás sejtek. Következésképpen az oszteolízis csökken, és a daganat proliferatív strómát új csont váltja fel, sűrű, nem proliferáló, differenciált szerkezetű.
Farmakodinámiás hatások
A II. Fázisú klinikai vizsgálatokban, előrehaladott stádiumú csontrákos betegeknél, az XGEVA szubkután (sc) 4 hetente vagy 12 hetente történő beadása a csontreszorpciós markerek (uNTx / Cr, szérum CTx) gyors csökkenését eredményezte, és megközelítőleg 80% az uNTx / Cr esetében egy héten belül, függetlenül a korábbi biszfoszfonát terápiától vagy a kiindulási uNTx / Cr szinttől. A III. Fázisú klinikai vizsgálatokban az uNTx / Cr medián csökkenése körülbelül 80% -kal maradt fenn 3 hónapos kezelés után 2075 előrehaladott rákos betegnél, akiket XGEVA -val kezeltek, és korábban nem kaptak IV -biszfoszfonát -kezelést.
Immunogenitás
A klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg XGEVA -ra irányuló semlegesítő antitesteket. Egy érzékeny immunvizsgálat eredményei alapján a legfeljebb 3 évig denosumabbal kezelt betegek kevesebb, mint 1% -a pozitívnak bizonyult a nem semlegesítő antitestek tekintetében, és nincs bizonyíték a megváltozott farmakokinetikai, toxikológiai vagy klinikai válaszprofilra.
Klinikai hatékonyság szolid tumorokból származó csontáttétekben szenvedő betegeknél
Az XGEVA hatékonysága és biztonsága 120 hetente, 4 hetente, vagy 4 mg zoledronsav iv. (dózismódosítással a csökkent veseműködés érdekében), amelyet 4 hetente adtak be, három randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálatban hasonlították össze IV. 1. vizsgálat), egyéb szilárd daganatok vagy myeloma multiplex (2. vizsgálat) és kasztrációálló rezisztens prosztatarák (3. vizsgálat). aktív fogászati vagy mandibularis / állcsont / szájsebészeti beavatkozást igénylő, a műtétet követően megoldatlan fogászati / szájüregi állapot, vagy invazív fogászati kezelésre tervezett betegek eljárások nem voltak jogosultak ezekre a tanulmányokra. Az elsődleges és másodlagos végpontok egy vagy több csontvázhoz kapcsolódó esemény (SRE) előfordulását értékelték. Az XGEVA zoledronsavval szembeni felsőbbrendűségét bizonyító vizsgálatokban a betegeknek meghosszabbított fázist kínáltak. Előre meghatározott kezelés, nyílt kezelés XGEVA-val 2 évig .
Az XGEVA csökkentette az SRE -k kialakulásának és a többszörös (első és azt követő) SRE -k kialakulásának kockázatát azoknál a betegeknél, akiknél szolid tumorok csontáttétei vannak (lásd 2. táblázat).
2. táblázat: Hatékonysági eredmények előrehaladott csontbetegségben szenvedő betegeknél
NR = nem érte el; NA = nem áll rendelkezésre; HCM = rosszindulatú hiperkalcémia; SMR = csontrendszeri megbetegedési arány; HR = veszélyességi arány; RRR = relatív kockázatcsökkenés † Az 1., 2. és 3. vizsgálat esetében a korrigált p-értékeket mutatjuk be (végpontok: első SRE, valamint az első és az azt követő SRE-k); * Tartalmazza az összes csontváz eseményt az idő múlásával; csak azokat az eseményeket veszik figyelembe, amelyek az előző esemény után ≥ 21 nappal történtek.
** Beleértve az NSCLC -t, a veserákot, a vastag- és végbélrákot, a kissejtes tüdőrákot, a hólyagrákot, a fej- és nyakrákot, a gyomor -bélrendszeri / urogenitális rákot és más rákokat, kivéve az emlő- és prosztatarákot
A betegség előrehaladása és a teljes túlélés
A betegség progressziója hasonló volt az XGEVA és a zoledronsav között mindhárom vizsgálatban, valamint mindhárom vizsgálat kombinált előre meghatározott elemzésében.
Mindhárom vizsgálatban az XGEVA és a zoledronsav közötti teljes túlélés kiegyensúlyozott volt előrehaladott csontbetegségben szenvedő betegeknél: emlőrákos betegek (veszélyességi arány és 95% CI: 0,95 [0,81-1,11]), prosztatarákban szenvedő betegek (veszélyességi arány és 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) és más szolid tumorokban vagy myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (kockázati arány és 95% CI: 0,95 [0,83-1,08]). A 2. vizsgálat post-hoc elemzésében (más szolid tumorokban vagy myeloma multiplexben szenvedő betegek) a teljes túlélést megvizsgáltuk a rétegzéshez használt három daganattípus (nem kissejtes tüdőrák, myeloma multiplex stb.) Tekintetében. A teljes túlélés magasabb volt az XGEVA esetében nem kissejtes tüdőrákban (veszélyességi arány [95% CI] 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), magasabb zoledronsav esetén myeloma multiplexben (kockázati arány [95% CI] 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) és hasonló az XGEVA és a zoledronsav esetében más daganattípusokban (veszélyességi arány [95% CI] 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Ebben a vizsgálatban nem igazolták a prognosztikai tényezőket és a daganatellenes kezeléseket. Az 1., 2. és 3. vizsgálat kombinált, előre meghatározott elemzésében a teljes túlélés hasonló volt az XGEVA és a zoledronsav között (veszélyességi arány és 95% CI: 0,99 [0,91-1,07]).
Hatások a fájdalomra
A fájdalom javulásáig eltelt idő (azaz 2 pontos csökkenés a kiindulási értékhez képest, a BPI-SF legrosszabb fájdalom pontszámában) hasonló volt a denoszumab és a zoledronsav esetében minden vizsgálatban és integrált elemzésben. A "kombinált adatkészlet post-hoc elemzésében" a fájdalom romlásáig eltelt idő mediánja (> 4 pont a legrosszabb intenzitású fájdalom pontszámában) azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási időszakban enyhe vagy egyáltalán nem volt fájdalom, késleltette az XGEVA-t a "zoledronsavval összehasonlítva" (198 vs. 143 nap) (p = 0,0002).
Klinikai hatékonyság csontvázas felnőtteknél és serdülőknél, óriássejtes csontdaganatban
Az XGEVA biztonságosságát és hatékonyságát két nyílt, egykarú, fázis II klinikai vizsgálatban (4. és 5. vizsgálat) tanulmányozták, amelyekbe 529 beteget nem vagy nem eltávolítható óriás sejtdaganat csontba vontak be. Amely műtét súlyosnak bizonyult volna morbiditás.
A 4. vizsgálatba 37 felnőtt beteget vontak be, akiknek szövettanilag igazolt, nem eltávolítható óriás sejtdaganatuk vagy ismétlődő óriássejtes csontdaganatuk volt. A válaszkritériumok közé tartozott az óriássejtek szövettani alapon történő eltávolítása vagy a progresszió hiánya radiográfiai alapon.
A hatásossági elemzésbe bevont 35 beteg közül 85,7% (95% CI: 69,7-95,2) válaszolt az XGEVA-kezelésre. Mind a 20 beteg (100%), akik szövettani vizsgálaton estek át, reagáltak a kezelésre. A fennmaradó 15 beteg esetében 10 (67%) radiológiai jelentés nem mutatott progressziót a cél lézióban.
Az 5. vizsgálatba 507 csontvázasan felnőtt vagy serdülőt vontak be, akiknek óriássejtes csontdaganata van, és kimutatható aktív betegségre utalnak.
Az 1. kohorszban (nem kezelhető betegségben szenvedő betegek) a betegség progressziójáig eltelt medián idő nem érte el, a 258 kezelt beteg közül 21 -nek volt a betegség progressziója. A 2. kohorszban (reszekálható betegségben szenvedő betegek, akiknél a tervezett műtét súlyos morbiditással járt együtt) az XGEVA -val kezelt 228 értékelhető beteg közül 209 -en nem végeztek műtétet a 6. hónapban. műtétet terveztek (csak a tüdőáttéteket nem számítva), 109 -en nem végeztek műtétet, és 84 -en kevesebb invazív beavatkozáson estek át, mint a kiindulási időpontban tervezték.
A radiológiai képalkotó adatok független retrospektív felülvizsgálatát végeztük el a 305 beteg bevonásakor a 4. és az 5. vizsgálatba. Százkilencvenen legalább egyszer értékelhető választ kaptak, és bekerültek az elemzésbe (3. táblázat). Összességében az XGEVA objektív válaszokat ért el a betegek 71,6% -ánál (95% CI: 64,6-77,9) (3. táblázat), különböző módszerek alkalmazásával értékelve, a válaszok többsége a fluorodeoxiglükóz-PET aktivitásának csökkenése vagy a CT-ben mért sűrűségnövekedés volt. / HU, a betegek mindössze 25,1% -a reagált a RECIST szerint. A válaszidő mediánja 3,1 hónap volt (95% CI: 2,89-3, 65) A válaszidő mediánja nem volt értékelhető (négy betegnél volt a betegség előrehaladása az objektív válasz után). ) Az 190 objektív daganatválasz alapján értékelhető alanyban 55 GCTB -s alany műtéten esett át, közülük 40 -en teljes reszekción estek át.
3. táblázat: Objektív válasz a kezelésre óriássejtes rákos betegeknél
¹ CI = Pontos megbízhatósági intervallum
² RECIST 1.1: módosított kritériumok a szolid tumorok válaszának értékelésére, hogy a tumor tömegét számított axiális tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) segítségével értékeljék.
³ EORTC: az Európai Rákkutatási és Kezelési Szervezet módosított kritériumai a metabolikus válasz értékeléséhez a fluorid-oxi-glükóz (FDG-PET) és a Pozitron-emissziós tomográfia használatával.
4 Sűrűség / méret: Choi Inverz módosított kritériumok a tumor méretének és sűrűségének értékeléséhez Hounsfield egységek segítségével CT / MRI alapján.
Hatás a fájdalomra
282 beteg bevonásakor az 5. vizsgálat 1. és 2. kombinált kohorszában a legrosszabb fájdalom klinikailag szignifikáns csökkenését (pl. ≥ 2 pont csökkenés a kiindulási értékhez képest) a veszélyeztetett betegek 31,4% -ánál (pl. (a kiindulási időszakban ≥ 2 pontszám) a kezelés egy hetében és ≥ 50% az 5. héten. Ezek a fájdalomjavulások változatlanok maradtak a későbbi értékelések során. , ahol a betegek 74,8% -a számolt be mérsékelt vagy nem használt fájdalomcsillapítókról (pl. fájdalomcsillapító ≤ 2), és 25,2% -a erős opioidokat (pl. fájdalomcsillapító pontszám 3-7).
Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett attól a kötelezettségtől, hogy benyújtja az XGEVA-val végzett vizsgálatok eredményeit a gyermekpopuláció minden alcsoportjában a csontvázas események megelőzésére csontáttétes betegeknél és a 12 évesnél fiatalabb gyermekpopuláció alcsoportjainál óriási betegségek kezelésére csontsejtdaganat (lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat).
Az 5. vizsgálatban az XGEVA-t 18 serdülőkorú (13-17 éves) alcsoportban értékelték, akiknek csont óriás sejtdaganata volt, és elérték a legalább egy érett hosszú csontként meghatározott csontváz érettséget (pl. a humerus tányér) és testtömege ≥ 45 kg. Az 5. vizsgálat időközi elemzésében hat értékelhető serdülő közül négynél észleltek objektív választ. Egy kutató értékelése arról számolt be, hogy mind a 18 serdülő betegnek volt a legjobb stabil vagy jobb betegségreakció (2 betegnél teljes válasz, 8 betegnél részleges válasz és 8 betegnél a betegség stabilitása). Az Európai Gyógyszerügynökség késleltette e tanulmány végső eredményeinek benyújtási kötelezettségét.
05,2 "Farmakokinetikai tulajdonságok -
Abszorpció
Szubkután adagolást követően a biohasznosulás 62%volt.
Biotranszformáció
A denoszumab kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból, például natív immunglobulinokból áll, és nem valószínű, hogy a máj metabolikus mechanizmusaival kiürül. A gyógyszerek metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulin -clearance útvonalait követi, azaz a kis peptidekké és egyetlen aminosavakká történő lebomlást.
Kiküszöbölés
Az előrehaladott rákos betegeknél, akik 4 hetente több 120 mg-os dózist kaptak, a szérum denozumab-koncentráció körülbelül kétszeres felhalmozódását figyelték meg, és az egyensúlyi állapotot 6 hónapon belül érték el; ez összhangban van az időfüggetlen farmakokinetikával. A csont óriássejtes daganatban szenvedő betegeknél, akik 4 hetente 120 mg-ot kaptak telítő dózissal a 8. és 15. napon, az egyensúlyi állapotot a kezelés első hónapjában érték el. A 9. és 49. hét között a medián szint kevesebb, mint 9%. Azoknál az alanyoknál, akik abbahagyták a 120 mg-os szedést 4 hetente, az átlagos felezési idő 28 nap volt (tartomány: 14-55 nap).
A populáció farmakokinetikai elemzése nem mutatott ki klinikailag szignifikáns változásokat az egyensúlyi állapotú szisztémás denozumab-expozícióban az életkor (18-87 év), a faj / etnikai csoport (fekete, spanyol, ázsiai és fehér alanyokat vizsgálták), a nem vagy a szilárd tumor típusa szerint . A súlygyarapodás a szisztémás expozíció csökkenésével járt, és fordítva. Az elváltozásokat nem tekintették klinikailag relevánsnak, mivel a csonttörés markerein alapuló farmakodinamikai hatások a testtömeg széles tartományában állandóak voltak.
Linearitás / nemlinearitás
A denoszumab különböző dózisszinteknél nem lineáris farmakokinetikát mutatott, de 60 mg (vagy 1 mg / kg) és azt meghaladó dózisok esetén az expozíció megközelítőleg dózissal arányos növekedést mutatott. A nemlinearitás valószínűleg az eliminációs mechanizmusnak köszönhető. Telített közvetített cél, alacsony koncentrációban fontos.
Vesekárosodás
A denoszumabbal (60 mg, n = 55 és 120 mg, n = 32) végzett vizsgálatokban olyan betegeknél, akik előrehaladott rákos megbetegedésben, de különböző mértékű vesefunkcióban szenvedtek, beleértve a dialízisben részesülő betegeket is, a vesekárosodás mértéke nem volt hatással a denoszumab farmakokinetikájára; ezért vesekárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. Az XGEVA -kezelés során nem szükséges a vesemonitorozás.
Májkárosodás
Károsodott májfunkciójú betegeknél nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Általában a monoklonális antitesteket nem eliminálja a máj metabolizmusa. A denoszumab farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja a károsodott májfunkció.
Idős államporgárok
Összességében nem észleltek különbséget a biztonságosság és a hatékonyság között az idős betegek és a fiatalabb betegek között. Az XGEVA kontrollált klinikai vizsgálatai 65 év feletti betegeknél, előrehaladott, rosszindulatú daganatos betegségekben, csontszövetben hasonló hatékonyságot és biztonságot mutattak. Idősebb és fiatalabb személyeknél idős betegeknél szükséges.
Gyermekpopuláció
A gyermekpopuláció farmakokinetikai profilját nem értékelték.
05.3 A preklinikai biztonságossági adatok -
Mivel a denoszumab biológiai aktivitása állatokon a főemlősökre jellemző, a genetikailag módosított (kiütött) egerek értékelését vagy az útvonal egyéb biológiai inhibitorainak alkalmazását használták a denozumab farmakodinamikai tulajdonságainak értékelésére rágcsáló modellekben. , például az OPG-Fc és a RANK-Fc.
Az emberi emlőrák, az ösztrogénreceptor pozitív és negatív, a prosztatarák és a nem kissejtes tüdőrák csontáttéteinek egérmodelleiben az OPG-Fc csökkentette az osteolitikus, osteoblasticus és osteolitikus / osteoblasticus elváltozásokat, késleltette a csontáttétek kialakulását. de novo Ezekben a modellekben, amikor az OPG-Fc-t hormonterápiával (tamoxifen) vagy kemoterápiával (docetaxel) kombinálták, "a csontváz daganatnövekedésének további gátlását találták mellrákban és prosztatában." illetve tüdőrák. Az emlőrák indukciójának egérmodelljében a RANK-Fc csökkentette a hormonok által kiváltott proliferációt az emlőhámban és késleltette a tumor kialakulását.
Nem végeztek szabványos vizsgálatokat a denoszumab lehetséges genotoxicitásának vizsgálatára, mivel ezek a vizsgálatok nem relevánsak ezen molekula esetében. Jellemzői alapján azonban a denoszumab valószínűleg nem rendelkezik genotoxikus potenciállal.
A denoszumab karcinogén potenciálját hosszú távú állatkísérletekben nem értékelték.
A cynomolgus majmokon végzett egyszeri és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a denoszumab olyan dózisa, amely az ajánlott humán dózis 2,7-15 -szörösét tette ki, nem volt hatással a szív- és érrendszeri fiziológiára, a hímek termékenységére, a nőstényekre vagy a specifikus szervi toxicitásra.
Egy, a vemhesség első trimeszterének megfelelő időszakban többszörös dózisú cynomolgus majmokon végzett vizsgálatban a denoszumab a denoszumab olyan dózisa, amely az ajánlott humán dózis 9-szeres szisztémás expozícióját eredményezte, nem okozott anyai toxicitást vagy kárt a magzatban az első trimeszterrel egyenértékű időszak; a magzati nyirokcsomókat azonban nem vizsgálták.
Egy másik tanulmányban, amely a cynomolgus majmokra vonatkozott, akik a terhesség alatt denoszumabot kaptak, az emberi dózis 12 -szeres szisztémás expozíciója esetén megnőtt a halvaszületés és a születés utáni mortalitás, a rendellenes csontnövekedés, amely csökkent csonterősséghez, csökkent vérképzéshez és a foghibákhoz vezetett; a perifériás nyirokcsomók hiánya; és csökkent az újszülött növekedés. Nem állapítottak meg olyan dózisszintet, amely negatív lehet a reproduktív hatások szempontjából. Ezt követően, 6 hónappal a születés után a csontváltozások felépülést mutattak, és nem volt hatással a fogkitörésre. A nyirokcsomókra és a foghibákra gyakorolt hatások azonban továbbra is fennálltak, és egy minimális vagy mérsékelt mineralizáció során több szövetben is megfigyelhető volt (kezelés korreláció bizonytalan.) Nem volt bizonyíték a szülést megelőző anyai károsodásra. Az anyai káros hatások ritkán fordultak elő a szülés során. Az anyai emlőmirigy fejlődése normális volt.
A preklinikai csontminőségi vizsgálatokban, amelyeket hosszú ideig denoszumabbal kezelt majmokon végeztek, a csontritkulás csökkenését javult csontszilárdság és normális szövettan kísérte.
A humán RANKL (knock-in egerek) kifejezésére genetikailag kifejlesztett és transzkortikális törésnek kitett hím egerekben a denoszumab késleltette a porc eltávolítását és a kallusz átalakulását a kontroll csoporthoz képest, de a biomechanikai erőt ez nem befolyásolta hátrányosan.
A laktáció hiányát az emlőmirigy érésének gátlása miatt (az emlőmirigy lobulo-alveoláris struktúrájának kialakulása a terhesség alatt) figyelték meg a kiütött egereknél, amelyek nem expresszálták a RANK-ot vagy a RANKL-ot, valamint a károsodott RANK / RANKL kiütéses újszülött egerek képződését súlycsökkenés, csökkent csontnövekedés, megváltozott növekedési lemezek és fogászati kitörés hiánya. Csökkent csontnövekedést, megváltozott növekedési lemezeket és károsodott fogászati kiütéseket is megfigyeltek újszülött patkányokon végzett vizsgálatokban, amelyek RANKL -gátlókat kaptak; ezek a változások részben visszafordíthatók voltak a RANKL -gátló kezelés abbahagyása után A 2,7- és 15-szörös denozumab-dózissal (10 és 50 mg / kg dózis) kezelt serdülő főemlősöknél a növekedési vonalak. Ezért a denoszumab -kezelés károsíthatja a csontnövekedést a nyitott növekedési lemezekkel rendelkező gyermekeknél, és gátolhatja a fogkitörést.
06.0 GYÓGYSZERÉSZETI INFORMÁCIÓK
06.1 Segédanyagok -
Jégecet *
Nátrium -hidroxid (a pH beállításához) *
Szorbit (E420)
Injekcióhoz való víz
* Az acetátpuffert ecetsav és nátrium -hidroxid keverésével állítják elő
06.2 Inkompatibilitás "-
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezt a gyógyszert nem szabad más gyógyszerekkel keverni.
06.3 Érvényességi idő "-
3 év.
Az XGEVA szobahőmérsékleten (25 ° C -ig) legfeljebb 30 napig tárolható az eredeti csomagolásban. A hűtőszekrényből való kivétel után az XGEVA -t ezen a 30 napos időszakon belül fel kell használni.
06.4 Különleges tárolási előírások -
Hűtőszekrényben (2 ° C - 8 ° C) tárolandó.
Nem fagyasztható.
Tartsa az injekciós üveget a külső dobozban, hogy megvédje a gyógyszert a fénytől.
06.5 A közvetlen csomagolás jellege és a csomagolás tartalma -
1,7 ml oldat egyszer használatos injekciós üvegben (I. típusú üveg), dugóval (elasztomer fluorpolimerrel bevonva) és lezárható kupakkal (alumínium).
Egy, három vagy négy injekciós üveg kiszerelése.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
06.6 Használati és kezelési útmutató -
A beadás előtt az XGEVA oldatot szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. Az oldat áttetsző vagy fehér fehérje részecskéket tartalmazhat.Ne adja be az oldatot, ha zavaros vagy elszíneződött. Ne rázza túlzottan. Az injekció beadásának helyével kapcsolatos problémák elkerülése érdekében hagyja az injekciós üveget szobahőmérsékletűre (25 ° C -ig) felmelegedni, és lassan adja be. Az injekciós üveg teljes tartalmát fecskendezze be. A denoszumab beadásához 27 -es acél tű ajánlott. Ne használja újra az injekciós üveget.
A fel nem használt gyógyszert és a gyógyszerből származó hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
07.0 A „FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY” TULAJDONOSA -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Hollandia
08.0 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 AZ ELSŐ ENGEDÉLYZÉS ÉS A JÓVÁHAGYÁS MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA -
Az első engedélyezés időpontja: 2011. július 13
Az utolsó megújítás dátuma: 2016. április 4
10.0 A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLÁSÁNAK DÁTUMA -
2016. december
.jpg)
